最新簡(jiǎn)單的臨床藥物試驗(yàn)設(shè)計(jì)

研究ACEI類(lèi)新藥洛丁新治療高血壓的效果一、立題依據(jù)高血壓(hypertensivedisease)是一種以動(dòng)脈血壓持續(xù)升高為主要表現(xiàn)的慢性疾病，常引起心、腦、腎等重要器官的病變并出現(xiàn)相應(yīng)的后果。高血壓又分為，原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓。隨著人們生活水平的提高，高血壓患者及高血壓高危人群越來(lái)越多，嚴(yán)重影響著人們的生活質(zhì)量。2004年的中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康現(xiàn)狀調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)18歲及以上居民高血壓患病率為18.8%，估計(jì)全國(guó)患病人數(shù)超過(guò)1.6億。與1991年相比，患病率上升31%，患病人數(shù)增加約7000多萬(wàn)人。不僅在我國(guó)，高血壓也是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。2012年5月16日,世界衛(wèi)生組織在日內(nèi)瓦發(fā)布的《2012年世界衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)》報(bào)告，著重突出了日益嚴(yán)重的非傳染性疾病負(fù)擔(dān)問(wèn)題，根據(jù)這份報(bào)告，全球三分之一成年人患有高血壓，這種病癥的死亡人數(shù)約達(dá)中風(fēng)和心臟病所導(dǎo)致的總死亡人數(shù)的一半。世衛(wèi)組織總干事陳馮富珍博士說(shuō)，"在某些非洲國(guó)家，多達(dá)半數(shù)成年人患有高血壓?！ㄟ@份世界衛(wèi)生組織的年度統(tǒng)計(jì)報(bào)告首次納入了關(guān)于194個(gè)國(guó)家中患有高血壓和高血糖的男性和女性百分比信息。在高收入國(guó)家，廣泛進(jìn)行診斷和低成本藥物治療促使全民平均血壓顯著降低，并有助于減少心臟病導(dǎo)致的死亡。然而，在我國(guó)高血壓仍普遍存在著患病率高、死亡率高、殘疾率高的“三高”和知曉率低、治療率低、控制率低的“三低”特點(diǎn)。由于高血壓能給社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，怎樣治療高血壓、怎樣更好的治療高血壓等與高血壓治療相關(guān)的問(wèn)題成為醫(yī)學(xué)工作者研究的熱點(diǎn)，經(jīng)過(guò)幾十年醫(yī)學(xué)工作者的努力，高血壓的治療方案已趨于穩(wěn)定，但不同藥物的療效不盡相同且不良反應(yīng)也不相同。其中，ACEI類(lèi)藥物治療在治療高血壓中占有非常重要的作用。為了進(jìn)一步完善ACEI類(lèi)藥治療高血壓的效果，減少治療中的不良反應(yīng)，減輕患者的痛苦，本試驗(yàn)將探討ACEI類(lèi)新藥洛丁新在治療原發(fā)性高血壓與卡托普利有無(wú)差異及其不良反應(yīng)。二、研究目的研究ACEI類(lèi)新藥洛丁新在臨床中治療高血壓的效果。觀察ACEI類(lèi)新藥洛丁新在治療過(guò)程中的不良反應(yīng)。三、研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡在18周歲以上的患者；（2）診斷高血壓病例入選病例，即高血壓患病史有無(wú)均可，診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)［1；（3）原發(fā)性高血壓患者；（4）近期未服用降壓藥物及影響ACEI類(lèi)藥物在體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的藥物；（5）符合倫理道德要求，患者和或家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1））妊娠、哺乳期婦女；（2）已知藥物或酒精依賴；（3）試驗(yàn)期間需服用除研究藥物以外的影響血壓的藥物;（4）已知或懷疑對(duì)研究藥物的活性或非活性成分過(guò)敏；（5）試驗(yàn)前3個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他藥物臨床試驗(yàn)等；（6）心功能不全的患者；（7）肝功和腎功不全的患者；（8）無(wú)高血壓嚴(yán)重并發(fā)癥患者；（9）研究中可能危及生命安全的患者。注：排除病例也應(yīng)詳細(xì)記錄其健康狀況。（以待對(duì)這部分人群進(jìn)行特別的研究，同時(shí)為該藥提供適用人群）剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性高血壓患者；（2）用藥過(guò)程中出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件者；（3）用藥過(guò)程中病情出現(xiàn)惡化；（4）研究期間不愿繼續(xù)進(jìn)行臨試驗(yàn)者；（5）研究期間未按規(guī)定方案用藥；（6）未完成療程或資料不全者；（7）研究期間同時(shí)應(yīng)用研究方案規(guī)定以外的影響療效觀察藥物者。注：研究期間剔除的患者的各項(xiàng)指標(biāo)也應(yīng)清楚記錄，以便后面數(shù)據(jù)處理，同時(shí)提高研究的可信性。四、研究藥品試驗(yàn)藥品為北京諾華制藥公司生產(chǎn)的洛丁新（鹽酸貝那普利片），對(duì)照組用藥為國(guó)產(chǎn)的卡托普利片。外觀氣味重量上，無(wú)法鑒別的洛丁新模擬片劑和卡托普利模擬片劑。五、處理因素試驗(yàn)組給予洛丁新及卡托普利的模擬片；對(duì)照組給予卡托普利及洛丁新模擬片給藥方法：每天一次，口服10mg藥品和10mg模擬劑。六、觀察指標(biāo)及研究周期的確定：結(jié)局主要指標(biāo)：治療前后患者的血壓（mmHg）。除此之外，療前觀察指標(biāo)包括既往病史、癥狀、生命體征，并對(duì)抗高血壓藥物除了設(shè)置常規(guī)的癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查等安全性觀察項(xiàng)目外，還應(yīng)特別關(guān)注血壓過(guò)分下降引起的低血壓反應(yīng)。如體位性低血壓、血壓停藥反彈對(duì)心率和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的影響，藥物引起的心肌缺血、靶器官損害，對(duì)合并疾病、心血管事件發(fā)生率及死亡率的影響等?；颊咧委熐昂蟮难獕好看斡涗洉r(shí)，為減少測(cè)量誤差，均重復(fù)測(cè)量三次，取平均值。在記錄其他觀察指標(biāo)時(shí)，若以具體數(shù)值表示的，也測(cè)三次取均值，不能以具體數(shù)值表示的，按照CRF中的事項(xiàng)進(jìn)行填寫(xiě)（如，家族史：有2.無(wú)。選填1或2即可）。研究周期的確定（1）根據(jù)臨床需要確定本實(shí)驗(yàn)研究周期為一個(gè)月（即每個(gè)患者都要一個(gè)月的試驗(yàn)時(shí)間）；（2）治療一個(gè)月后測(cè)血壓（mmHg）。七、設(shè)計(jì)類(lèi)型隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽(yáng)性藥物平行設(shè)計(jì)。（1）雙盲法的實(shí)施：研究對(duì)象盲法隨機(jī)編碼，并隨機(jī)分配（具體參見(jiàn)隨機(jī)分組）；洛丁新和卡托普利模擬片劑，卡托普利和洛丁新模擬片劑編碼分配包裝；患者一旦確定為受試對(duì)象應(yīng)對(duì)其準(zhǔn)備應(yīng)急信件和保存盲底文件；試驗(yàn)終止和數(shù)據(jù)錄入后第一次揭盲分出A組和B組；數(shù)據(jù)分析和總結(jié)完畢后第二次揭盲，了解A組和B組，分出實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組；注：若實(shí)驗(yàn)結(jié)束前盲底泄露或應(yīng)急信件拆閱超過(guò)20%，雙盲實(shí)驗(yàn)即宣告失敗。因此，在實(shí)驗(yàn)前應(yīng)嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究對(duì)象的選取，以及對(duì)研究人員進(jìn)行培訓(xùn)。八、樣本量的計(jì)算根據(jù)以往的研究及經(jīng)驗(yàn)，取a=0.05，0=0.20，從臨床專(zhuān)業(yè)知識(shí)上考慮b=5mmHg，a=7mmHg，按照兩組樣本例數(shù)相等估算樣本量：njn2=2[（Za/2；Z6）a]2n=n=2x[（1.96+0.842）x7]2得：n1=n2就31例，但考慮失訪和不依從，在估算的樣本量上增加20%。因此，最少所需樣本量N=（n1+n2）x1.25就78例九、隨機(jī)分組1.由隨機(jī)數(shù)生成軟件，產(chǎn)生多于78個(gè)隨機(jī)數(shù)；按照病人就診的順序，依次給予一個(gè)隨機(jī)數(shù)；隨機(jī)數(shù)為偶數(shù)的為試驗(yàn)組，奇數(shù)為對(duì)照組；當(dāng)受試對(duì)象總數(shù)多于78例時(shí)，即停止試驗(yàn)。注：此分組方法臨床大夫和患者不被告知。十、確定基線數(shù)據(jù)1.人口學(xué)資料：（1）姓名，性別，出生日期，民族，職業(yè)，身高，體重，體重指數(shù)等；（2）現(xiàn)病史，既往史，藥物過(guò)敏史，家族史，吸煙史，飲酒史，兩周內(nèi)的用藥史；（3）知情同意書(shū)的簽署；（4）生命體征：體溫，脈搏，呼吸，心率等；（5）實(shí)驗(yàn)室檢查：血生化，血常規(guī)，尿常規(guī)，肝功，腎功等；（6）治療前患者的血壓（mmHg）。十一、研究對(duì)象的隨訪和資料收集在研究還沒(méi)有結(jié)束期間，均對(duì)每個(gè)受試對(duì)象進(jìn)行隨訪，隨訪所需了解的主要內(nèi)容有：①是否按照醫(yī)囑服用藥物；②有無(wú)感覺(jué)身體不適等不良反應(yīng)；③有無(wú)不良事件的發(fā)生；④期間有無(wú)與高血壓無(wú)關(guān)其他疾病發(fā)生。十二、數(shù)據(jù)的整理與錄入1.數(shù)據(jù)的整理：（1）不合格的研究對(duì)象：包括不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。不合格的研究對(duì)象要說(shuō)明其具體理由。（2）不依從的研究對(duì)象：指研究對(duì)象在隨機(jī)分組后，實(shí)驗(yàn)所規(guī)定的要求。因此，在整理資料時(shí)，根據(jù)研究對(duì)象的依從性進(jìn)行分組分析（表1）表一ACEI類(lèi)洛丁新治療高血壓試驗(yàn)實(shí)際依從分組洛丁新卡托普利實(shí)際依從情況完全服用未完全服用完全服用未完全服用資料整理后分組①②③④（3）失訪的研究對(duì)象：失訪將導(dǎo)致研究對(duì)象資料信息的不完全；不依從和失訪造成樣本量的減少，影響試驗(yàn)的均衡性等都會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果，因此應(yīng)盡量避免患者的不依從和失訪。（4）在研究期間，應(yīng)盡量避免沾染和干擾的發(fā)生。數(shù)據(jù)使用EpiData軟件，采用雙錄入的方式錄入。十三、數(shù)據(jù)的處理與分析按照表一整理的數(shù)據(jù)進(jìn)行以下二種結(jié)局的分析：（1）意向性分析（ITT）:按照設(shè)計(jì)時(shí)的分組進(jìn)行分析，即①+②與③+④；（2）遵循研究方案的分析：對(duì)完全按照醫(yī)囑服用藥物的進(jìn)行分析，即①與③進(jìn)行分析。本研究主要對(duì)治療前后的血壓的療效和不良反應(yīng)進(jìn)行分析：I.定性資料具體步驟：不良反應(yīng)人數(shù)無(wú)不良反應(yīng)人數(shù)合計(jì)洛丁新abn1卡托普利cdn2合計(jì)a+cb+dN檢驗(yàn)水準(zhǔn):a=0.05X2=2(ad-bc)N表2ACEI類(lèi)洛丁新治療高血壓試驗(yàn)不良反應(yīng)人數(shù)(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)十四、分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果得出結(jié)論本試驗(yàn)只能得出兩種藥物治療高高血壓有無(wú)差異，并不能得出兩種藥物療效的優(yōu)劣，若要得出療效的優(yōu)劣，需進(jìn)一步根據(jù)本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行優(yōu)效性、非劣效性或等效性試驗(yàn)。十五、安全性評(píng)價(jià)除了常用的安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)外（如實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、生命體征、心電圖等檢查），還應(yīng)特別關(guān)注血壓的過(guò)度下降（低血壓）及反彈現(xiàn)象。還應(yīng)研究心血管疾病的危險(xiǎn)因子（如血糖、血脂、尿酸）及靶器官損傷的作用。應(yīng)特別著重研究洛