腦梗死的病理生理

關于腦梗死的病理生理第1頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六

腦梗死—由于血管狹窄、閉塞或供血不足而使相應部位的腦組織缺血壞死。白色梗死即缺血性梗死紅色梗死即出血性梗死第2頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六

腦梗死按不同病因和發(fā)病機制臨床上分為腦血栓形成，腦栓塞和腦腔隙性梗死，統(tǒng)稱為缺血性卒中。第3頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六第4頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六第5頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六第6頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六第7頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六腦組織對缺血耐受性最差——

腦耗氧量最大：腦重量占體重2%，腦耗氧量占總耗氧量23%，腦血流占全身血流量15%。腦組織能量儲存匱乏：如腦供血完全停止—腦組織中的氧在8~12秒耗盡，ATP、磷酸肌酸在2分鐘內耗盡。缺血腦組織極易受損：完全中斷腦供血—6秒鐘出現意識喪失，10秒鐘自發(fā)腦電活動消失，5分鐘開始產生永久腦細胞損害。第8頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六1.腦梗死的病理生理

腦梗死發(fā)病后數小時（3~6小時），梗死區(qū)中心部分腦細胞缺血性壞死，難以逆轉。但周圍的邊緣地帶為缺血性半暗帶或水腫帶，如治療合理，則可能恢復或緩解，使腦梗死區(qū)不再擴大，有利于神經功能的代償與康復。

Astrup等（1981）提出缺血閾和缺血半暗帶概念。正常人腦血流量55ml/（100g·min）第9頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六

當腦血流量降至20ml左右，腦誘發(fā)電位就有異常，降至15ml左右，腦電活動即消失。因此，腦血流量﹤20ml（100g·min）時腦電活動衰竭，出現神經癥狀。當腦流量降至10~12ml/（100g·min）時腦細胞即發(fā)生離子失衡，即產生能量衰竭。第10頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六

腦缺血中心區(qū)局部腦血流量常低于10ml/（100g·min）。腦細胞電活動喪失且發(fā)生離子失衡而發(fā)生不可逆性損害。第11頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六

圍繞缺血中心的腦組織，其腦血流處于電衰竭[15~18ml/（100g·min）]與能量衰竭[10~12ml/（100g·min）]閾值間，稱為缺血半暗帶，其腦功能失活，但仍保持正常的離子平衡和結構完整，恢復再灌注后有可能恢復。防止“缺血半暗帶”的組織進一步梗死的措施能挽救殘存的神經功能?！叭毖氚祹А钡陌l(fā)現為腦缺血的溶栓和細胞保護治療提供了理論依據。第12頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六

10-18ml

10ml第13頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六

腦缺血時會觸發(fā)神經元水平的生化和代謝改變—缺血性病理生化級聯(lián)反應，最終導致神經元死亡。第14頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六1.1缺血早期，產生無氧糖酵解，產生大量乳酸、導致細胞內外酸中毒。

1.2由于酸中毒，抑制細胞線粒體電子呼吸鏈，使ATP合成受阻，能量衰竭，Na+K+－ATPase活性受抑制，細胞離子失衡，大量K+到細胞膜外，Na+、Cl－及Ca++大量進入胞內。第15頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六1.3ATP合成障礙加劇，誘導形成更多的自由基及脂質過氧化物，自由基可損傷線粒體膜，導致能量合成障礙，損害細胞膜，破壞細胞的完整性，損害溶酶膜，引起溶酶體的釋放，水解的胞內物質。

1.4由于細胞離子失衡，大量Na+、Cl－內流，帶動水分內流增加，細胞毒性水腫形成，酸中毒加劇，細胞水腫。第16頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六1.5Ca++內流促發(fā)興奮性氨基酸遞質（谷氨酸、天門冬氨酸），單胺遞質（多巴胺、去甲腎上腺、5－HT）等大量釋放，導致突觸傳遞失常。大量Ca++內流可激活Ca依賴的蛋白酶、磷脂酶、核酸內切酶，加速細胞的蛋白質、脂質的降解，導致線粒體和細胞膜的破壞。大量Ca++內流激活一氧化氮合成酶（nNOS及iNOS）產生大量的NO，產生神經毒性作用。第17頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六1.6由于磷酯酶被激活，使細胞膜磷酯降解，細胞內大量積聚游離脂肪酸（FFA）其代謝物包括在生四烯酸（AA），AA的代謝產物前列腺素（PGs）及白三烯（LTs）同時大量形成自由基損傷，是重要的細胞毒理之一。

1.7由于腦血流量降低，蛋白質合成障礙，部位選擇性的缺血后神經元損傷與蛋白質合成障礙未能及時恢復有關，蛋白質合成對腦血流量降低特別敏感。第18頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六1.8炎癥反應：缺血/再灌注時，最早的反應是缺血區(qū)的白細胞積聚和炎癥細胞因子的釋放如IL－1、TNF－α和血小板活化因子（PAF）。細胞因子、粘附因子刺激引起局部炎癥反應，并加劇微循環(huán)障礙。腦缺血時白細胞表面的CD18受體受到刺激后與微血管壁上的細胞粘附分子結合，加之PAF的激活，使細胞更易聚集、凝集，造成微循環(huán)障礙，甚至造成再灌注后的“無復流”現象。隨后白細胞通過內皮細胞進入腦組織內，釋放出多種分解酶，導致組織破壞。第19頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六1.9最后由于激活細胞凋亡基因，導致神經細胞程序性死亡（凋亡），使半暗帶區(qū)與壞死區(qū)融合。第20頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六

再灌注損傷—實驗研究發(fā)現，只有在腦缺血早期恢復其腦血流，才能防止腦損傷，延遲再灌注反而會加重腦損傷，這種再灌注損傷在腦缺血損傷中起重要作用。因再灌注時血氧供應恢復，產生了大量的自由基，破壞細胞膜，加重腦細胞損傷，或由于炎癥因子促使白細胞、血小板粘附在血管內皮細胞壁，繼之侵入血管周圍，引起組織腫脹，壓迫血管，導致再灌注后的“無復流”現象或繼發(fā)性毛細血管循環(huán)關閉所致。經廣泛的研究，目前認為再灌注時間窗為缺血后3－6小時。第21頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六

缺血性神經元損傷的級聯(lián)反應第22頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六2.腦梗死的治療

缺血性腦血管病急性期的治療根據病理生理、組織病理所見存在時間窗（可為3~6小時），因此合理治療分為三個不同時間采取相應的不同治療措施。第23頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六2.1第一階段（1~48小時）2.1.13~6小時內（超早期）溶血栓治療：要嚴格掌握適應癥、禁忌癥。溶栓治療目的在6小時的時間窗內使血管再通，重建血供，使半暗帶的腦細胞從壞死邊緣挽救過來。可用尿激酶（UK）150萬IU~200萬IU，我國“九五”攻關的經驗，靜脈溶栓有效溶劑量為≥100萬IU，150萬IU比較安全，200萬IU對較多患者安全，250萬IU繼發(fā)腦出血可能性大。動脈溶栓為50萬~75萬IU。我國UK靜脈溶栓血管再通率為48%，動脈溶栓血管再通率為84%。第24頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六

組織型纖溶酶激活物（t-PA）0.85mg/kg（總量﹤90mg）重組組織型纖溶酶激活物（rt-PA）0.9mg/kg（總量≤90mg）靜脈給藥，其10%劑量一次性注入，其余劑量持續(xù)60分鐘滴入。第25頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六

超選擇性動脈溶栓比靜脈溶栓具有更高的再通率（動脈為40%~100%，而靜脈為34%~59%）和更低的腦出血率，但動脈溶栓價格貴及不能盡早給予，可能耽誤病情。近來有主張聯(lián)合應用靜脈和動脈溶栓方案即先給予一定劑量的溶栓劑靜脈注射，同時積極進行超選擇性動脈溶栓。溶栓治療最嚴重的并發(fā)癥為腦出血。急性腦梗死不經溶栓治療時癥狀性腦出血發(fā)生率5%~10%，溶栓治療時癥狀性腦出血為20%~28%。第26頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六

不適合溶栓治療，根據病情和病因，可酌情應用降纖治療——各種蛇毒酶制劑，目前常用的蛇毒制劑有：Ancrod（含類凝血酶）：2~5Au/kg溶于250~500ml生理鹽水中，6~8小時滴完。維持量1~2Au/kg溶于生理鹽水100~200ml靜滴，以后根據纖維蛋白原濃度決定用藥或停藥。根據美國Stroke雜志發(fā)表Ancrod多中心試驗認為發(fā)病6小時內應用，治療缺血性腦血管有效，其療效與其用量正相關。是一種安全有效的治療方法，國內尚未見應用Ancrod治療的報道。第27頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六東菱迪芙（巴曲酶、為類凝酶，是單鏈的糖蛋白）：首日10u以后隔日5u，5u，靜滴。降纖酶（含高純度的類凝血酶）與東菱迪芙、Ancrod是的一類產品。首日10u，以后隔日10u，5u，靜滴。第28頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六發(fā)病后12~24小時內或48小時內禁用葡萄糖液，可用林格氏液或生理鹽水，加ATP、輔酶A、維生素C等。避免葡萄糖不利因素加重半暗帶的損害。第29頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六抗血小板聚集治療

確診為急性腦梗死后可立即用抗血小板聚集治療。阿斯匹林100~300mg/d，抵克利得250mg/d氯比格雷75mg/d，阿斯匹林100~300mg/d加潘生丁200mg，3/日。銀杏葉制劑（金納多、舒血寧、杏?。咄ㄊ婺z囊。第30頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六神經保護劑治療，為當今腦卒中研究熱題。

其作用機制在于通過阻斷由缺血所致各種有害病理過程的發(fā)生，從而防止或局限缺血所引起的腦損害，減少腦細胞死亡和促進功能恢復：一種理想的神經保護劑應具備或盡可能具備以下特點：第31頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六（1）降低各類缺血性卒中病人的死亡率，改善病人的功能和神經病學預后。（2）具有良好的利/弊比，尤其避免心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和中樞神經系統(tǒng)方面的副作用。（3）應避免對腦血管擴張、促進腦代謝和對腦功能有害的作用。（4）不應有抗凝作用。（5）使用方便、口服生物利用度高，符合衛(wèi)生經濟學的要求。第32頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六

目前處于臨床研究的神經保護劑包括鈣通道阻滯劑、谷氨酸釋放抑制劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑、GABA受體激動劑、自由基清除劑、抗細胞間粘附分子抗體、神經營養(yǎng)因子等。大量的動物實驗研究結果證明神經保護有效，但已進行近50種神經保護劑的臨床試驗，其結果大多無效或因藥物不良反應而被提前終止。僅少數藥物如胞二磷膽堿（膜穩(wěn)定劑）、氯甲噻唑（GABA受體激動劑）等對某些腦卒中亞型可能有一定療效并受時間窗限制。第33頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六

雖然目前的神經保護劑臨床試驗結果令人失望，但這并不排除神經保護劑的可能作用。目前國內用的比較多保護劑是胞二磷膽堿是細胞膜組成部分之一磷脂酰膽堿合成的原料，也能促進大腦乙酰膽堿合成，具有能清除自由基，又能穩(wěn)定細胞膜，且具有雙重保護作用?？苫謴腿毖獣r膜磷脂的合成，抑制磷脂酶A1、A2活性，減少花生四烯酸聚集，增加血流，減少乳酸合成，恢復Na+、K+－ATP酶活性。日本和歐洲已使用，美國已通過Ⅲ期臨床試驗。第34頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六

納絡酮通過競爭性拮抗內源性阿片肽受體、抑制花生四烯酸代謝，促進過氧化物歧化酶生成，阻止脂過氧化，提高Na+、K+ATP酶活性，抑制Ca2+內流，阻斷病理損害的通路。新型自由基清除劑依達拉奉（Edaravone，MCI-186）由日本三菱東京制藥株式會社近年開發(fā)并于2001年4月在日本上市，我國正在Ⅳ期臨床試驗。第35頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六

中藥復方丹參、醒腦靜、葛根素、川芎等注射液使用還需進一步經循證醫(yī)學認可。第36頁，共42頁，2022年，5月20日，2點6分，星期六調整血壓，改善微循環(huán)，減少乳酸堆積，減輕或消除顱內盜血綜合征

慎用降血壓藥，禁用或慎用血管擴張劑。急性腦梗死，為了保證腦的灌注壓，原則上不用降血壓治療，在發(fā)病后第一個24小時，維持血壓相對較高水平尤為重要。既往有高血壓患者維持在160~180/100~105mmHg水平；無高血壓者，血壓維持在100~180/100mmHg水平。血壓高于200/100mmHg，可給降壓藥，以ACEI和β受體阻滯劑為主，血壓高于220/120mmHg時，可選用卡托普利6.25~12.5mg或拉貝洛爾5~20mgiV，舒張壓高于140mm