醫(yī)療器械生物學評價與質量管理

7/7醫(yī)療器械生物學評價與質量管理

作者

單位：蘇州大學衛(wèi)生與環(huán)境技術研究所內容提要：目的：論述規(guī)范醫(yī)療器械生物學評價質量管理系統(tǒng)，執(zhí)行良好實驗室規(guī)范的（GLP）重要意義。方法：介紹醫(yī)療器械生物學評價內容；介紹國內外醫(yī)療器械生物學評價質量管理現(xiàn)狀；闡述良好實驗室規(guī)范（GLP）基本情況及執(zhí)行醫(yī)療器械良好實驗室規(guī)范（GLP）的特殊性及關注點。結果：我國醫(yī)療器械生物學評價尚未執(zhí)行良好實驗室規(guī)范（GLP），試驗數(shù)據(jù)質量不高，無法與國際接軌，產品使用安全性存在較大風險。結論：規(guī)范醫(yī)療器械生物學評價過程，執(zhí)行醫(yī)療器械良好實驗室規(guī)范（GLP）十分迫切。關鍵詞：醫(yī)療器械生物學評價質量管理GLP

任何醫(yī)療器械，只要預期是直接或間接與人體接觸的，在進入臨床前都必須經過生物學評價。目前，國內外醫(yī)療器械的生物學評價一般依照GB/T16886/ISO10993系列標準實施。通常，按照醫(yī)療器械在預期使用中與人體組織接觸的性質和時間等風險大小將醫(yī)療器械分為三類，等級越高，風險越大。生物相容性試驗是生物學評價的核心環(huán)節(jié)，生物學評價相關數(shù)據(jù)主要來源于此，對醫(yī)療器械生物學評價的質量管理，主要是對于醫(yī)療器械生物相容性試驗過程的規(guī)范與管理。國外早己將醫(yī)療器械生物學評價過程納入良好實驗室規(guī)范（GLP）的適用范圍內并且強制執(zhí)行。國內醫(yī)療器械生物相容性試驗尚未實施良好實驗室規(guī)范（GLP），醫(yī)療器械注冊法規(guī)無法與國際接軌，已然成為國內醫(yī)療器械發(fā)展的壁壘。隨著國家對醫(yī)療行業(yè)的高端重視和國民需求日益增強，我國建立醫(yī)療器械生物學評價質量管理系統(tǒng)，對醫(yī)療器械生物學試驗過程實施GLP管理十分迫切。

1.醫(yī)療器械生物學評價

醫(yī)療器械的生物學評價簡要來說是指直接或間接與人體接觸的醫(yī)療器械在進入臨床之前，首先需要對該種器械所采用的材料進行化學表征分析確定材料本身的安全性影響，之后參照GB/T16886.1/ISO10993-1中生物學評價系統(tǒng)方法框圖進行選擇合適的生物相容性試驗。生物相容性試驗主要包括八大項基本試驗和六項補充試驗，基本評價試驗包括：細胞毒性試驗、致敏試驗、皮膚刺激或皮內反應試驗、全身急性毒性試驗（含熱原試驗）、亞慢性（亞急性）毒性試驗、植入試驗、血液相容性試驗、遺傳毒性試驗；補充評價試驗包括：慢性毒性試驗、致癌性試驗、生殖與發(fā)育毒性試驗、生物降解試驗、毒代動力學試驗、免疫毒性試驗[2]。簡單來說就是分為體外試驗和體內試驗。從動物福利角度考慮，越來越多國家主張以體外試驗代替體內試驗的方法。然而體外試驗在有些情況下無法完全代表體內環(huán)境，例如免疫系統(tǒng)、酸堿平衡、血液循環(huán)等，因而，通過選擇合適的動物模型來模擬人體解剖結構和生化條件從而進行科學的生物學評價十分重要。最后通過對上述相應的生物相容性試驗數(shù)據(jù)進行分析以評價受檢的產品對人體的潛在風險。與藥物的臨床前安全性評價研究相似，醫(yī)療器械生物相容性試驗內容和評價系統(tǒng)也是建立在毒理學研究的理論基礎上。高質量的生物相容性試驗是醫(yī)療器械生物學評價結果有效性的基礎。由此看來，對于醫(yī)療器械生物相容性試驗過程控制以及結果質量保證應予以特別重視，是識別和控制醫(yī)療器械應用于人體風險的重要環(huán)節(jié)。

2.國內、外醫(yī)療器械法規(guī)及質量管理現(xiàn)況

2.1國外現(xiàn)況

美國是國際上第一個對醫(yī)療器械進行立法管理的國家，與醫(yī)療器械臨床前研究有關的是《美國聯(lián)邦法規(guī)》（Code

ofFederalRegulations），21CFRpart58，GoodLaboratory

PracticeforNonclinicalLaboratoryStudies即關于臨床前評價質量管理規(guī)范的相關條款，這部分內容主要規(guī)定了醫(yī)療器械在進行臨床前評價時應遵守的良好實驗室管理規(guī)范[7]。FDA根據(jù)風險的大小對器械進行不同程度的管理，主要有豁免、510（k）（上市前通知）、PMA（PremarketApproval上市前批準管理）[1,2]。510（k）指的是企業(yè)向FDA遞交的請求準予產品進入美國市場的申請文件，旨在說明申請上市的醫(yī)療器械與已經合法上市的產品實質性等同。PMA是一種審批程序，在產品進入美國市場的三種審批方式中要求最嚴，主要針對III類風險較高的產品，明確要求提交針對預期醫(yī)療作用效果的證明文件，包括生物學試驗研究報告，以此證明產品的安全性和有效性。對于510（k）和PMA中涉及的臨床前生物學評價，F(xiàn)DA要求必須實施質量管理規(guī)范即良好實驗室規(guī)范（GLP），并將GLP納入美國聯(lián)邦法規(guī)，具有強制法律效力[2]。

日本的GLP規(guī)范與美國在形式上體現(xiàn)有所不同。日本的厚生勞動省主要負責醫(yī)療器械的總體監(jiān)管，并且對醫(yī)療器械產品批準申請進行評估，除此之外，審批過程中還負責對申請機構的醫(yī)療器械良好實驗室規(guī)范（GLP）執(zhí)行情況進行現(xiàn)場檢查[5]。目前為止，日本一共頒布并執(zhí)行了7套適用于特定領域的GLP規(guī)范，針對醫(yī)療器械生物學評價領域，頒布了專門的醫(yī)療器械GLP，其中藥物GLP、獸藥GLP以及醫(yī)療器械GLP都具有強制法律效力，其他均以通知形式發(fā)布。同美國的GLP規(guī)范相比，日本的7套GLP規(guī)范在內容和說明上有一定的區(qū)別，但精神和概念基本一致。GLP作為日本醫(yī)療器械生物學評價的質量管理規(guī)范，不僅保證了日本醫(yī)療器械生物學評價結果的真實性和有效性，更保證了醫(yī)療器械應用于人體的安全性[3,4]。

由此可見，各國GLP體系在原則和內容上基本一致，GLP作為一套相對完善的質量管理規(guī)范，為國際間行業(yè)的交流和使用創(chuàng)造了便利條件。

2.2國內現(xiàn)況

我國對醫(yī)療器械監(jiān)管模式效仿于美國，按照醫(yī)療器械的風險等級進行管理。國內醫(yī)療器械檢驗機構主要為各醫(yī)療器械檢驗所，如今醫(yī)療器械檢驗市場逐步對第三方檢驗檢測機構開放，2015年《醫(yī)療器械檢驗機構資質認定條件》作為《檢驗檢測機構資質認定醫(yī)療器械檢驗機構評審補充要求》（2018年6月1日被RB/T214-2017《檢驗檢測機構資質認定能力評價檢驗檢測機構通用要求》替代），用以規(guī)范醫(yī)療器械檢驗機構資質認定工作。同時GB/T16886.1《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》規(guī)定：所有體內或體外試驗都應根據(jù)最終使用情況，在公認現(xiàn)行有效的良好實驗室質量管理規(guī)范（GLP或ISO/IEC17025）進行。由此可見，我國現(xiàn)階段醫(yī)療器械生物學評價相關文件中提及三個質量管理體系。其中《醫(yī)療器械檢驗機構資質認定條件》作為《檢驗檢測機構資質認定醫(yī)療器械檢驗機構評審補充要求》依據(jù)《中華人民共和國計量法》，是強制性的，具有法律效力，然而，其準則本身對醫(yī)療器械生物學評價實驗室工作的細節(jié)方面并未提出具體的有針對性的要求，準則的適用性不強；ISO/IEC17025體系主要針對的是化學分析實驗室，對生物相容性試驗尤其是動物體內試驗同樣針對性不強；CFDA發(fā)布的注冊法規(guī)、相關指南通知中，僅對國外醫(yī)療器械生產企業(yè)的申報材料要求提供“在GLP實驗室進行研究”的證明性文件，國內醫(yī)療器械產品的申報及注冊都沒有強制性的GLP要求[6]。

由此看來，我國的醫(yī)療器械生物相容性試驗數(shù)據(jù)質量還有提高的空間，醫(yī)療器械應用于人體的安全性還存在一定隱患。國際上，醫(yī)療器械GLP是生物相容性試驗的質量規(guī)范，是產品注冊的基本要求，然而在我國尚未強制性執(zhí)行，這從一定程度上限制了我國醫(yī)療器械產業(yè)與國際化接軌的道路。

3.GLP與醫(yī)療器械

3.1GLP簡介

GLP是規(guī)范實驗室管理的一整套制度規(guī)章，包括實驗室建設、設備、環(huán)境、人員條件、各種操作規(guī)程管理以及結果報告質量控制等，目的是為了確保臨床前安全性評價試驗的質量，從而保證實驗結果具有可靠性、可重復性、可審核性和可被認可性。GLP體系中質量保證部門（QualityAssurance

Unit，QAU）作為獨立的質量保證部門，負責保證臨床前安全性試驗嚴格按照GLP規(guī)范進行。專題負責人（Study

Director，SD）作為GLP研究項目主要承擔者，在研究工作中起著核心的作用，是統(tǒng)籌安排和管理整個試驗項目的技術專家。機構負責人（TestFacilityManager，TFM）是臨床前安全性評價研究機構的負責人，對機構的管理決策直接影響著實驗過程的質量保證效果。除此之外，GLP還要求在人員教育培訓、儀器設備和設施的控制和必要維護、標準操作規(guī)程（SOP）制定、實驗方案、操作過程、標本和原始記錄的保管、最終報告的書寫等方面建立相應制度，并確保其得到充分執(zhí)行。目前，國內藥品領域GLP即《藥物非臨床研究質量管理規(guī)范》是作為部門規(guī)章頒布的，具有強制的法律效力，同時《中華人民共和國藥品管理法》（法律）和《藥品注冊管理辦法》（部門規(guī)章）中都有“藥品注冊中必須執(zhí)行藥品GLP”的表述，因此，執(zhí)行藥品GLP同時也是法律要求，必須不折不扣的執(zhí)行。農藥、化學品領域也已加入OECDGLP和資料相互認可（MAD）體系，此領域的數(shù)據(jù)基本滿足歐盟REACH（化學品注冊、評估、授權、限制）法規(guī)等關于化學品安全性的要求，數(shù)據(jù)得到了國際間互認。然而，醫(yī)療器械領域目前并沒有相關GLP的規(guī)范性文件，此領域相關法規(guī)化管理及質量體系建立已經迫在眉睫。

3.2醫(yī)療器械生物學評價GLP

醫(yī)療器械生物學評價依照GLP規(guī)范進行管理在我國還沒有施行，但在國際大環(huán)境及國內市場需求下，已經是必然趨勢。在建立相應質量管理規(guī)范時，應重點關注醫(yī)療器械GLP的特殊性及覆蓋范圍。值得關注的是：與藥品、農藥、化學品相比較，醫(yī)療器械所包涵的種類更加繁多，材料成分更加復雜，涉及的領域也更加廣泛，既包括天然高分子材料、無機材料、金屬材料和動物源性組織工程材料等又包括人工合成的高分子材料如納米材料等。鑒于醫(yī)療器械的特殊性，可以借鑒日本GLP管理模式，將醫(yī)療器械生物學評價GLP作為GLP大家族中一個分支，有針對性的對其進行管理，其內涵和實質是GLP質量體系的通用準則，其規(guī)范和監(jiān)管對象是醫(yī)療器械的生物學評價過程。另外，雖然IS010993-1規(guī)定以驗證試驗條件為目的的預試驗和不使用動物、植物、微生物及其組成部分的試驗不包括在GLP范圍內，但是由于醫(yī)療器械種類與材料的多樣性，大多數(shù)醫(yī)療器械無法直接用于試驗，在進行具體的生物相容性試驗前，一般需對醫(yī)療器械樣品按照實際臨床用途按照面積或重量比例進行模擬浸提，并用浸提物進行相關的理化試驗、溶出試驗、穩(wěn)定性分析等，此類試驗也應是醫(yī)療器械生物學評價GLP的覆蓋范圍。醫(yī)療器械的生物學評價過程實質上是一個建立在生物相容性試驗數(shù)據(jù)基礎上的綜合分析的風險評估過程，生物學評價的重要的信息來源于生物相容性試驗數(shù)據(jù)結果，這些數(shù)據(jù)是否充分直接影響著產品生物學評價結果以及應用于人體的風險大小，因此對于這些數(shù)據(jù)的質量保證需更嚴格。

醫(yī)療器械作為醫(yī)藥行業(yè)的一個重要組成部分，主要用于人體疾病預防、診斷、治療和康復，與人的生命健康息息相關。與藥品相比，醫(yī)療器械產品種類更為繁雜，從一類到三類風險等級也越來越高，部分三類植入類的產品甚至需要終生使用，因此對醫(yī)療器械的生物學評價技術要求