腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理課件

第二十三章

腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理renin-angiotensinsystem第二十三章

腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理renin-angio

第一節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)：第一節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)：肝細(xì)胞血管緊張素原（14肽）AngⅠ（10肽）AngⅡ（8肽）

ACE

糜蛋白酶(心、肺)緩激肽失活肽腎素腎小球旁器顆粒細(xì)胞AT1AT2收縮血管+醛固酮分泌促細(xì)胞增殖釋放NO，對抗AT1肝細(xì)胞血管緊張素原（14肽）AngⅠ（10肽）AngⅡ（8第二節(jié)——血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI第二節(jié)——血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥angiotensinco一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類1、分類（1）含有巰基（-SH）：如卡托普利（2）含有羧基（-COOH）：如依那普利（3）含有磷酸基（POO-）：如福辛普利2、活性藥與前藥依那普利→依那普利酸，可與Zn2+結(jié)合福辛普利→福辛普利酸，可與Zn2+結(jié)合一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類二、藥理作用與應(yīng)用

1、基本藥理作用血管（1）擴(kuò)張血管作用不引起反射性的交感神經(jīng)興奮；無耐受性（2）抑制動脈壁肥厚的作用預(yù)防和逆轉(zhuǎn)重構(gòu)二、藥理作用與應(yīng)用1、基本藥理作用心臟（1）改善心臟的收縮和舒張功能（2）改善心臟冠狀循環(huán)（3）抑制和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚腎臟（1）減輕蛋白尿（2）防止腎小球硬化,阻止腎衰心臟（1）改善心臟的收縮和舒張功能作用機(jī)制1、抑制ACE，減少AngⅡ生成2、抑制緩激肽的降解3、抑制交感神經(jīng)作用作用機(jī)制血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ

ACE

糜蛋白酶(心肺)緩激肽失活肽血管緊張素Ⅱ受體（AT1）ACEI（—）腎素抑制藥（—）腎素腎素血管緊張素系統(tǒng)及其抑制藥的作用環(huán)節(jié)血管收縮、促交感神經(jīng)釋放NA、促醛固酮分泌、抑制排鈉利尿、細(xì)胞增殖NO、PG血管舒張血壓下降血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素ⅡACE糜蛋白酶緩激肽臨床應(yīng)用（1）高血壓可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)，保護(hù)心血管長期應(yīng)用不引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙降壓不伴反射性心率增快可降低糖尿病、腎病者腎小球損害保護(hù)心臟的能量代謝（2）充血性心力衰竭與心肌梗死（3）心肌缺血臨床應(yīng)用三、不良反應(yīng)1、首劑低血壓：首次應(yīng)用ACEIs后，可發(fā)生血壓急劇下降。最初治療應(yīng)用小劑量ACEIs，或在應(yīng)用ACEIs之前增加鈉鹽的攝入和停用利尿藥可避免低血壓發(fā)生。2、咳嗽：5%~20%患者可發(fā)生無痰干咳，女性＞男性，常發(fā)生在用藥后的1周和6個月之間，有時(shí)被迫停藥?？人栽蚩赡苁撬幨咕徏る暮停ɑ颍┣傲邢偎?、P物質(zhì)蓄積的結(jié)果。通常停藥4天內(nèi)咳嗽消失。吸入色甘酸二鈉可緩解。3、高血鉀：ACEIs減少AngⅡ生成，導(dǎo)致醛固酮分泌減少，因此血鉀可能升高,腎功能不全和同時(shí)服用保鉀利尿藥、接受補(bǔ)鉀、服用β-腎上腺素受體阻斷藥或服用NSAIDs的患者中可發(fā)生。三、不良反應(yīng)1、首劑低血壓：首次應(yīng)用ACEIs后，可發(fā)生血壓三、不良反應(yīng)4、低血糖：由于ACE抑制劑特別是卡托普利能增強(qiáng)對胰島素的敏感性，常伴有降低血糖作用。5、腎功能損傷：通過收縮出球小動脈，AngⅡ維持腎灌注壓時(shí)的腎小球?yàn)V過率。ACEIs舒張出球小動脈，降低腎灌注壓，導(dǎo)致腎濾過率與腎功能降低。ACEIs引起的腎功能損害在停藥后?？苫謴?fù)。6、妊娠與哺乳（胎兒毒理學(xué)作用）：孕婦在妊娠的第二期和第三期期間連續(xù)服用ACEIs，可引起羊水過少、胎兒畸形，胎兒發(fā)育不良、胎兒死亡、新生兒無尿癥和新生兒死亡。ACEIs引起的對胎兒的毒性作用可能部分由于胎兒低血壓所致。三、不良反應(yīng)4、低血糖：由于ACE抑制劑特別是卡托普利能增強(qiáng)三、不良反應(yīng)7、血管神經(jīng)性水腫：常發(fā)生在唇、舌、口腔、鼻部、聲帶和咽部等部位，表現(xiàn)為這些部位迅速腫脹，偶見內(nèi)臟等其他部位。通常發(fā)生在首次用藥后的前數(shù)小時(shí)內(nèi)，與劑量無關(guān)。氣道阻塞和呼吸窘迫可導(dǎo)致死亡。發(fā)生機(jī)制:與緩激肽堆積、誘導(dǎo)組織特異性自身抗體產(chǎn)生等有關(guān)。停藥后，在數(shù)小時(shí)內(nèi)血管神經(jīng)性水腫消失。必要時(shí)應(yīng)用腎上腺素、H1受體阻斷藥，和/或糖皮質(zhì)激素類藥物。8、含－sh化學(xué)結(jié)構(gòu)的ACE抑制藥的不良反應(yīng)（

青霉胺樣反應(yīng)：）：含巰基的ACEIs可引起青霉胺樣反應(yīng)，包括斑狀皮疹、味覺障礙、中性粒細(xì)胞減少癥、蛋白尿等。三、不良反應(yīng)7、血管神經(jīng)性水腫：常發(fā)生在唇、舌、口腔、鼻部、四、常用ACE抑制藥的特點(diǎn)卡托普利（captopril）

【藥理作用】

卡托普利含有-SH，有直接抑制ACE的作用。降壓起效快，減壓效果與患者的RAS活動狀態(tài)有關(guān)。因含有-SH，有自由基清除作用，對心肌缺血再灌注損傷有防治作用?！倔w內(nèi)過程】

口服吸收快，用藥后30min起效，1h血藥濃度達(dá)峰值，作用持續(xù)8~12h。血漿蛋白結(jié)合率為30%，分布較廣，t1/2為2h，其-SH在體內(nèi)被氧化為二硫化合物。約40%~50%的藥物以原形經(jīng)腎排泄，其余部分以代謝物形式經(jīng)腎排出。【臨床應(yīng)用】

1、高血壓2、充血性心力衰竭3、心肌梗死4、糖尿病腎病的治療?！静涣挤磻?yīng)】

毒性小，耐受性良好，禁用于雙側(cè)動脈狹窄者。四、常用ACE抑制藥的特點(diǎn)卡托普利（captopril）【依那普利（enalapril）①在體內(nèi)經(jīng)肝臟酯酶催化水解為活性代謝物依那普利酸，對ACE的抑制作用強(qiáng)于依那普利約10倍。②可降低外周血管阻力，對心率和心輸出量無明顯影響。③腎血管阻力也降低，腎臟血流量增加，對腎小球?yàn)V過率無明顯影響。④起效緩慢，口服后4~6h作用達(dá)高峰；作用持續(xù)達(dá)24h以上。生物利用度約60%。雖依那普利t1/2僅為1.3h，但其代謝物依那普利酸長達(dá)約為11h。⑤可用于治療高血壓和充血性心力衰竭。⑥因不含-SH，蛋白尿、味覺障礙、中性粒細(xì)胞減少癥等不良反應(yīng)少見。禁忌證與卡托普利相同。依那普利（enalapril）①在體內(nèi)經(jīng)肝臟酯酶催化水解為賴諾普利（lysinopril）是依那普利酸的賴氨酸同系物，本身具有活性?？诜站徛⒉环€(wěn)定、不完全，生物利用度約為25%；血漿蛋白結(jié)合率低于10%；血漿消除t1/2為11.6h；主要經(jīng)腎排泄，生物消除t1/2為30h，因此腎功能減退、心衰患者和老年人應(yīng)減量。與ACE結(jié)合牢固，故作用持久，日服一次即可。賴諾普利（lysinopril）是依那普利酸的賴氨酸同系物貝那普利（benazepril）在肝臟酯酶的作用下水解為貝那普利酸后起效，體內(nèi)作用強(qiáng)于卡托普利、依那普利酸和賴諾普利?？诜昭杆俚煌耆?，生物利用度為37%；血漿t1/2為10~11h。可用于高血壓和充血性心力衰竭治療；因能增加腎血流、改善腎功能，可用于多種腎病的治療，降低輕、中度腎衰發(fā)展到重度腎衰的危險(xiǎn)性。貝那普利（benazepril）在肝臟酯酶的作用下水解為貝福辛普利（fosinopril）含有磷酸基的ACEIs，為前藥。在肝臟酯酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)楦Ｐ疗绽岫l(fā)揮作用。體外試驗(yàn)證實(shí)作用強(qiáng)度強(qiáng)于卡托普利，而弱于依那普利。口服吸收緩慢且不完全，生物利用度為36%；從尿和膽汁中排泄。服藥3h后血漿福辛普利酸濃度達(dá)峰值，血漿t1/2為12h。對于低鈉和低血容量或腎功衰竭患者，常規(guī)用量應(yīng)減少到每天5mg。福辛普利（fosinopril）含有磷酸基的ACEIs，為第三節(jié)——血管緊張素II受體（AT1受體）拮抗藥一、基本藥理作用與應(yīng)用作用特點(diǎn)阻斷AngⅡ經(jīng)AT1受體介導(dǎo)的各種效應(yīng)安全性高二、AT1受體拮抗藥與ACE抑制藥比較及合用問題第三節(jié)——血管緊張素II受體（AT1受體）拮抗藥一、基本藥理氯沙坦（losartan）纈沙坦（valsartan）伊白沙坦（irbesartan）坎替沙坦（candesartan）他索沙坦（tasosartan）依普沙坦（eprosartan）替米沙坦（telmisasrtan）氯沙坦（losartan）纈沙坦【藥理作用】對AT1受體的親和力高于對AT2受體約2萬~3萬倍。對腎臟血流動力學(xué)的影響與ACEIs相似，對高血壓、糖尿病合并腎功能不全患者有保護(hù)作用。

促進(jìn)尿酸排泄，對減輕高血壓患者應(yīng)用利尿藥后可能引起的高尿酸血癥有利。長期應(yīng)用能預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心血管病理性肥大和重構(gòu)。三、AT1受體拮抗藥

---氯沙坦【藥理作用】三、AT1受體拮抗藥

【體內(nèi)過程】口服易吸收，生物利用度為33%。不易通過血腦屏障，大部分肝臟代謝，少量隨尿排泄?！静涣挤磻?yīng)】的不良反應(yīng)較少，少數(shù)患者用藥后出現(xiàn)眩暈。應(yīng)用注意與ACEIs相似。三、AT1受體拮抗藥

---氯沙坦【體內(nèi)過程】口服易吸收，生物利用度為33%。不易通過血腦屏障纈沙坦：拮抗AT1受體，長期用藥能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，血管壁增厚，用于高血壓，不良反應(yīng)少。伊白沙坦：強(qiáng)效，長效AT1受體拮抗藥，可降低血壓，改善腎功能，用于高血壓及高血壓合并糖尿病性腎病患者可減輕腎損害坎替沙坦：強(qiáng)效、長效、選擇性高纈沙坦：拮抗AT1受體，長期用藥能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，血管壁增厚，第二十三章

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第一節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)：第一節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)：肝細(xì)胞血管緊張素原（14肽）AngⅠ（10肽）AngⅡ（8肽）

ACE

糜蛋白酶(心、肺)緩激肽失活肽腎素腎小球旁器顆粒細(xì)胞AT1AT2收縮血管+醛固酮分泌促細(xì)胞增殖釋放NO，對抗AT1肝細(xì)胞血管緊張素原（14肽）AngⅠ（10肽）AngⅡ（8第二節(jié)——血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI第二節(jié)——血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥angiotensinco一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類1、分類（1）含有巰基（-SH）：如卡托普利（2）含有羧基（-COOH）：如依那普利（3）含有磷酸基（POO-）：如福辛普利2、活性藥與前藥依那普利→依那普利酸，可與Zn2+結(jié)合福辛普利→福辛普利酸，可與Zn2+結(jié)合一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類二、藥理作用與應(yīng)用

1、基本藥理作用血管（1）擴(kuò)張血管作用不引起反射性的交感神經(jīng)興奮；無耐受性（2）抑制動脈壁肥厚的作用預(yù)防和逆轉(zhuǎn)重構(gòu)二、藥理作用與應(yīng)用1、基本藥理作用心臟（1）改善心臟的收縮和舒張功能（2）改善心臟冠狀循環(huán)（3）抑制和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚腎臟（1）減輕蛋白尿（2）防止腎小球硬化,阻止腎衰心臟（1）改善心臟的收縮和舒張功能作用機(jī)制1、抑制ACE，減少AngⅡ生成2、抑制緩激肽的降解3、抑制交感神經(jīng)作用作用機(jī)制血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ

ACE

糜蛋白酶(心肺)緩激肽失活肽血管緊張素Ⅱ受體（AT1）ACEI（—）腎素抑制藥（—）腎素腎素血管緊張素系統(tǒng)及其抑制藥的作用環(huán)節(jié)血管收縮、促交感神經(jīng)釋放NA、促醛固酮分泌、抑制排鈉利尿、細(xì)胞增殖NO、PG血管舒張血壓下降血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素ⅡACE糜蛋白酶緩激肽臨床應(yīng)用（1）高血壓可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)，保護(hù)心血管長期應(yīng)用不引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙降壓不伴反射性心率增快可降低糖尿病、腎病者腎小球損害保護(hù)心臟的能量代謝（2）充血性心力衰竭與心肌梗死（3）心肌缺血臨床應(yīng)用三、不良反應(yīng)1、首劑低血壓：首次應(yīng)用ACEIs后，可發(fā)生血壓急劇下降。最初治療應(yīng)用小劑量ACEIs，或在應(yīng)用ACEIs之前增加鈉鹽的攝入和停用利尿藥可避免低血壓發(fā)生。2、咳嗽：5%~20%患者可發(fā)生無痰干咳，女性＞男性，常發(fā)生在用藥后的1周和6個月之間，有時(shí)被迫停藥?？人栽蚩赡苁撬幨咕徏る暮停ɑ颍┣傲邢偎?、P物質(zhì)蓄積的結(jié)果。通常停藥4天內(nèi)咳嗽消失。吸入色甘酸二鈉可緩解。3、高血鉀：ACEIs減少AngⅡ生成，導(dǎo)致醛固酮分泌減少，因此血鉀可能升高,腎功能不全和同時(shí)服用保鉀利尿藥、接受補(bǔ)鉀、服用β-腎上腺素受體阻斷藥或服用NSAIDs的患者中可發(fā)生。三、不良反應(yīng)1、首劑低血壓：首次應(yīng)用ACEIs后，可發(fā)生血壓三、不良反應(yīng)4、低血糖：由于ACE抑制劑特別是卡托普利能增強(qiáng)對胰島素的敏感性，常伴有降低血糖作用。5、腎功能損傷：通過收縮出球小動脈，AngⅡ維持腎灌注壓時(shí)的腎小球?yàn)V過率。ACEIs舒張出球小動脈，降低腎灌注壓，導(dǎo)致腎濾過率與腎功能降低。ACEIs引起的腎功能損害在停藥后常可恢復(fù)。6、妊娠與哺乳（胎兒毒理學(xué)作用）：孕婦在妊娠的第二期和第三期期間連續(xù)服用ACEIs，可引起羊水過少、胎兒畸形，胎兒發(fā)育不良、胎兒死亡、新生兒無尿癥和新生兒死亡。ACEIs引起的對胎兒的毒性作用可能部分由于胎兒低血壓所致。三、不良反應(yīng)4、低血糖：由于ACE抑制劑特別是卡托普利能增強(qiáng)三、不良反應(yīng)7、血管神經(jīng)性水腫：常發(fā)生在唇、舌、口腔、鼻部、聲帶和咽部等部位，表現(xiàn)為這些部位迅速腫脹，偶見內(nèi)臟等其他部位。通常發(fā)生在首次用藥后的前數(shù)小時(shí)內(nèi)，與劑量無關(guān)。氣道阻塞和呼吸窘迫可導(dǎo)致死亡。發(fā)生機(jī)制:與緩激肽堆積、誘導(dǎo)組織特異性自身抗體產(chǎn)生等有關(guān)。停藥后，在數(shù)小時(shí)內(nèi)血管神經(jīng)性水腫消失。必要時(shí)應(yīng)用腎上腺素、H1受體阻斷藥，和/或糖皮質(zhì)激素類藥物。8、含－sh化學(xué)結(jié)構(gòu)的ACE抑制藥的不良反應(yīng)（

青霉胺樣反應(yīng)：）：含巰基的ACEIs可引起青霉胺樣反應(yīng)，包括斑狀皮疹、味覺障礙、中性粒細(xì)胞減少癥、蛋白尿等。三、不良反應(yīng)7、血管神經(jīng)性水腫：常發(fā)生在唇、舌、口腔、鼻部、四、常用ACE抑制藥的特點(diǎn)卡托普利（captopril）

【藥理作用】

卡托普利含有-SH，有直接抑制ACE的作用。降壓起效快，減壓效果與患者的RAS活動狀態(tài)有關(guān)。因含有-SH，有自由基清除作用，對心肌缺血再灌注損傷有防治作用?！倔w內(nèi)過程】

口服吸收快，用藥后30min起效，1h血藥濃度達(dá)峰值，作用持續(xù)8~12h。血漿蛋白結(jié)合率為30%，分布較廣，t1/2為2h，其-SH在體內(nèi)被氧化為二硫化合物。約40%~50%的藥物以原形經(jīng)腎排泄，其余部分以代謝物形式經(jīng)腎排出。【臨床應(yīng)用】

1、高血壓2、充血性心力衰竭3、心肌梗死4、糖尿病腎病的治療?！静涣挤磻?yīng)】

毒性小，耐受性良好，禁用于雙側(cè)動脈狹窄者。四、常用ACE抑制藥的特點(diǎn)卡托普利（captopril）【依那普利（enalapril）①在體內(nèi)經(jīng)肝臟酯酶催化水解為活性代謝物依那普利酸，對ACE的抑制作用強(qiáng)于依那普利約10倍。②可降低外周血管阻力，對心率和心輸出量無明顯影響。③腎血管阻力也降低，腎臟血流量增加，對腎小球?yàn)V過率無明顯影響。④起效緩慢，口服后4~6h作用達(dá)高峰；作用持續(xù)達(dá)24h以上。生物利用度約60%。雖依那普利t1/2僅為1.3h，但其代謝物依那普利酸長達(dá)約為11h。⑤可用于治療高血壓和充血性心力衰竭。⑥因不含-SH，蛋白尿、味覺障礙、中性粒細(xì)胞減少癥等不良反應(yīng)少見。禁忌證與卡托普利相同。依那普利（enalapril）①在體內(nèi)經(jīng)肝臟酯酶催化水解為賴諾普利（lysinopril）是依那普利酸的賴氨酸同系物，本身具有活性?？诜站徛?、不穩(wěn)定、不完全，生物利用度約為25%；血漿蛋白結(jié)合率低于10%；血漿消除t1/2為11.6h；主要經(jīng)腎排泄，生物消除t1/2為30h，因此腎功能減退、心衰患者和老年人應(yīng)減量。與ACE結(jié)合牢固，故作用持久，日服一次即可。賴諾普利（lysinopril）是依那普利酸的賴氨酸同系物貝那普利（benazepril）在肝臟酯酶的作用下水解為貝那普利酸后起效，體內(nèi)作用強(qiáng)于卡托普利、依那普利酸和賴諾普利。口服吸收迅速但不完全，生物利用度為37%；血漿t1/2為10~11h。可用于高血壓和充血性心力衰竭治療；因能增加腎血流、改善腎功能，可用于多種腎病的治療，降低輕、中度腎衰發(fā)展到重度腎衰的危險(xiǎn)性。貝那普利（benazepril）在肝臟酯酶的作用下水解為貝福辛普利（fosinopril）含有磷酸基的ACEIs，為前藥。在肝臟酯酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)楦Ｐ疗绽岫l(fā)揮作用。體外試驗(yàn)證實(shí)作用強(qiáng)度強(qiáng)于卡托普利，而弱于依那普利?？诜站徛也煌耆锢枚葹?6%；從尿和膽汁中排泄。服藥3h后血漿福辛普利酸濃度達(dá)峰值，血漿t1/2為12h。對于低鈉和低血容量或腎功衰竭患者，常規(guī)用量應(yīng)減少到每天5mg。福辛普利（fosinopril）含有磷酸基的ACEIs，為第三節(jié)——血管緊張素II受體（AT1受體）拮抗藥一、基本藥