晚期非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療現(xiàn)狀及進(jìn)展課件

晚期非小細(xì)胞肺癌

一線靶向治療現(xiàn)狀及進(jìn)展軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院307醫(yī)院全軍腫瘤中心肺癌科劉曉晴晚期非小細(xì)胞肺癌

一線靶向治療現(xiàn)狀及進(jìn)展軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院307

RandomisedtrialsinNSCLC:

newagents+platinum1.00.20

0 5 10 15 20 25 30MonthsCisplatin/paclitaxelCisplatin/gemcitabineCisplatin/docetaxelCarboplatin/paclitaxelSurvivaldistributionfunction中位生存

8-9月SchillerJH,etal.NEnglJMed2019;346:92–8一線化療療效進(jìn)入平臺(tái)期

RandomisedtrialsinNSCLC:

迫切需要一種效/副比理想的新型藥物靶向治療(TargetedTherapy;NovelAgent)主要針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)一些特有的生物學(xué)標(biāo)志或信號(hào)傳導(dǎo)通道中重要的蛋白質(zhì)或酶(表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶)為了與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物(cytotoxicdrugs)區(qū)別，這類藥物被稱為細(xì)胞增殖抑制藥(cytostaticdrugs)迫切需要一種效/副比理想的新型藥物靶向治療(Targeted已進(jìn)入臨床的分子靶向藥物EGFR---TKI(Gefitinib;Erlotinib)

易瑞沙特羅凱EGFR的單抗---西妥昔單抗（Cetuximab）VEGF的單抗---貝伐單抗（Avastin）CD20的單抗---美羅華HER-2的單抗---赫賽汀其他---格列衛(wèi),索拉非尼,舒尼替尼,Valcade,Dasatinib,Zactima,ect已進(jìn)入臨床的分子靶向藥物EGFR---TKI(Gefiti分子靶向藥物在NSCLC一線治療中應(yīng)用靶向藥物聯(lián)合化療作為一線治療

多個(gè)靶向藥物聯(lián)合作為一線治療靶向藥物聯(lián)合放療作為一線治療靶向藥物單用作為一線治療分子靶向藥物在NSCLC一線治療中應(yīng)用靶向藥物聯(lián)合化療作為一分子靶向藥物在NSCLC一線治療中應(yīng)用靶向藥物聯(lián)合化療作為一線治療

多個(gè)靶向藥物聯(lián)合作為一線治療靶向藥物聯(lián)合放療作為一線治療靶向藥物單用作為一線治療分子靶向藥物在NSCLC一線治療中應(yīng)用靶向藥物聯(lián)合化療作為一分子靶向藥物在NSCLC一線治療中應(yīng)用靶向藥物聯(lián)合化療作為一線治療

★聯(lián)合方式:

●同步聯(lián)合化療

●序貫或間歇聯(lián)合化療

●維持治療

★聯(lián)合藥物:

●化療與EGFR-TKI

●化療聯(lián)合VEGF單抗

●化療聯(lián)合EGFR單抗

●化療聯(lián)合多靶點(diǎn)藥物

●化療聯(lián)合其他靶向藥物

●維持治療分子靶向藥物在NSCLC一線治療中應(yīng)用靶向藥物聯(lián)合化療作為一進(jìn)展進(jìn)展隨機(jī)TKI+化療安慰劑

+化療單用安慰劑單用TKI(INTACT1,INTACT2;TALENT,TRIBUTE)(一)化療聯(lián)合EGFR-TKI一線治療NSCLC進(jìn)展進(jìn)展隨TKI+化療安慰劑+化療單用安慰劑單用TK結(jié)論:EGFR-TKI和化療聯(lián)合并不增加化療的療效.結(jié)論:EGFR-TKI和化療聯(lián)合并不增加化療的療效.化療與EGFR-TKI聯(lián)合不能增效的可能原因EGFR-TKI將癌細(xì)胞同步化于G0-G1期,此階段癌細(xì)胞對(duì)化療不敏感EGFR-TKI與化療藥物聯(lián)合存在某些共同獲益人群EGFR-TKI與化療藥物存在拮抗的作用兩者序貫可能發(fā)揮療效疊加作用先化療，誘導(dǎo)細(xì)胞在M期停滯和凋亡再使用EGFR-TKIs，進(jìn)一步增強(qiáng)該效應(yīng)化療與EGFR-TKI聯(lián)合不能增效的可能原因EGFR-TKI按中心、分期、病理類型、吸煙否分層治療療后篩選吉西他濱

1250mg/m2(d1,8);順鉑

75mg/m2OR卡鉑

5×AUC(d1);

Tarceva150mg/day(d15–27)主要終點(diǎn):無進(jìn)展率(CR+PR+SD>8周)MO18633次要終點(diǎn):

RR+duration;TTP;PFS;OS;安全性

FAST-ACT：化療序貫厄洛替尼一線治療ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的隨機(jī)、雙盲Ⅱ期研究安慰劑Tarceva150mg/day隨機(jī)11PD吉西他濱

+順鉑或卡鉑(6周期)+

安慰劑吉西他濱

+順鉑或卡鉑(6周期)+Tarceva(d15–27)PD研究結(jié)束亞洲初治IIIb/IV期NSCLC(n=150)按中心、分期、病理類型、吸煙否分層治療療后篩選吉西他濱12GC-厄洛替尼(n=76)GC-安慰劑(n=78)皮疹相關(guān)事件66%35%腹瀉20%15%中性粒細(xì)胞減少20%15%貧血8%6%血小板減少5%5%惡心3%8%NPRat8wks80.3%76.9%CR+PR36.8%24.4%＊中位無進(jìn)展生存時(shí)間7.2個(gè)月5.5個(gè)月中位生存時(shí)間NRNR＊HR0.57(95%CI0.38;0.84),P=0.005結(jié)論：化療和間歇厄洛替尼序貫一線治療晚期NSCLC應(yīng)進(jìn)一步研究FAST-ACT：化療序貫厄洛替尼一線治療ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的隨機(jī)、雙盲Ⅱ期研究GC-厄洛替尼GC-安慰劑皮疹相關(guān)事件66%35%腹瀉20CALGB30406：厄洛替尼±化療

一線治療,從不/曾輕度吸煙,肺腺癌患者厄洛替尼厄洛替尼+紫杉醇/卡鉑

隨機(jī)厄洛替尼

初治從不/曾輕度吸煙*IIIb/IV期肺腺癌

PS0–1*從不吸煙：總數(shù)≤100支*曾輕度吸煙

：≤10包/年，且停止吸煙1年以上厄洛替尼150mg/day；紫杉醇200mg/m2；卡鉑

AUCx6PI:ProfPJanne正進(jìn)行，Ⅱ期隨機(jī)研究主要終點(diǎn)：TTP

次要終點(diǎn)：

RR及TTP與EGFR和K-ras突變的關(guān)系CALGB30406：厄洛替尼±化療

一線治療,從不/曾輕(二)化療聯(lián)合VEGF單抗一線治療NSCLC抗血管生成治療是目前最引人矚目的熱點(diǎn)促進(jìn)腫瘤血管正?；?，改善腫瘤局部微環(huán)境，尤其是缺氧的改善，使更利于藥物的傳送,從而減少化療耐藥，因此可能使生存時(shí)間延長(zhǎng)(二)化療聯(lián)合VEGF單抗一線治療NSCLC抗血管生成治療是(二)化療聯(lián)合VEGF單抗一線治療NSCLC針對(duì)VEGF的單克隆抗體貝伐單抗(Avastin)是第一個(gè)被證實(shí)聯(lián)合化療在NSCLC中具有生存優(yōu)勢(shì)的靶向藥物(二)化療聯(lián)合VEGF單抗一線治療NSCLC針對(duì)VEGF的單SandlerA,NEJM2019RANDOMISEPaclitaxel200mg/m2CarboplatinAUC=6q3weeksx6cyclesPCx6cycles+Avastin15mg/kg

q3wkstoPDAvastininNSCLC:ECOG4599

studydesignEligibilitynon-squamousnohaemoptysisnoCNSmetastasesStratificationvariablesRTvsnoRTstageIIIBorIVvsrecurrentwtloss<5%vs≥5%measurablevsnon-measurableSandlerA,NEJM2019RPaclitaxe1.00.20Avastin+CPCP0 6 12 18 24 30 36MonthsProbabilityMedians:10.2,

12.5

52% 22%44% 17%12mo.24mo.HR:0.77(0.65,0.93)p=0.007

Avastinsignificantlyimproves

overallsurvival:E4599SandlerA,NEJM2019首個(gè)證實(shí)對(duì)此類患者一線治療中位生存期可超過12個(gè)月的III期研究1.0Avastin+CP0 6 12 18 24 30Gemcitabine-cisplatin+/-Avastin

inNSCLC:aphaseIIItrialTwo-stagedesignInitially,210patientswererandomisedtooneofthethreearms(1:1:1)followingassessment,1:1randomisationcontinuestotheCG-aloneplusoneCG+AvastinarmnocrossoverallowedCisplatin80mg/m2i.v.every3weeks;gemcitabine1,250mg/m2days1and8every3weeksPrimaryendpoint:overallsurvivalSecondaryendpointsincludeprogression-freesurvivalandresponseratePreviouslyuntreated,stageIIIb,IVorrecurrentNSCLC(n=830)PDPDCGalone6Avastin7.5mg/kgevery3weeks+CG6Avastin15mg/kgevery3weeks+CG6Gemcitabine-cisplatin+/-Avas晚期非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療現(xiàn)狀及進(jìn)展課件以Avastin為基礎(chǔ)的治療方案（E4599）是第一個(gè)可以延長(zhǎng)患者中位生存期的治療方案，超過了既往一年生存率。在美國(guó)Avastin已經(jīng)改變了肺癌一線治療的策略。(NCCN指南)AVAIL是以順鉑為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療＋Avastin，如果患者總生存獲益，該研究結(jié)果有望使Avastin成為EU的標(biāo)準(zhǔn)方案。(二)化療聯(lián)合VEGF單抗一線治療NSCLC

結(jié)論以Avastin為基礎(chǔ)的治療方案（E4599）是第一個(gè)可以延西妥昔單抗(C225)是一個(gè)獨(dú)特的EGFR單克隆抗體抑制腫瘤細(xì)胞增殖,血管生成和轉(zhuǎn)移,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)(ADCC)，發(fā)揮免疫學(xué)抗腫瘤作用基礎(chǔ)研究顯示，C225和順鉑、紫杉醇等細(xì)胞毒類藥物具有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)不少臨床研究也證實(shí)了這種聯(lián)合治療方案的療效和安全性(三)化療聯(lián)合EGFR單抗一線治療NSCLC西妥昔單抗(C225)是一個(gè)獨(dú)特的EGFR單克隆抗體(三)化C225聯(lián)合DDP/NVB與單用DDP/NVB治療EGFR表達(dá)陽性的晚期NSCLC一線治療的隨機(jī)Ⅱ期研究結(jié)論:與單化組相比，加用C225提高了NSCLC一線治療的療效，且聯(lián)合組耐受性良好。C225聯(lián)合DDP/NVB與單用DDP/NVB治療EGFR表FLEX(EMR62202-046)

一線治療Ⅲb/Ⅳ期NSCLC的隨機(jī)、Ⅲ期研究n=557n=568FLEX(EMR62202-046)

一線治療Ⅲb/ⅣFLEX(EMR62202-046)

一線治療Ⅲb/Ⅳ期NSCLC的隨機(jī)、Ⅲ期研究FLEX(EMR62202-046)

一線治療Ⅲb/ⅣFLEX(EMR62202-046)

一線治療Ⅲb/Ⅳ期NSCLC的隨機(jī)、Ⅲ期研究FLEX(EMR62202-046)

一線治療Ⅲb/ⅣFLEX(EMR62202-046)

一線治療Ⅲb/Ⅳ期NSCLC的隨機(jī)、Ⅲ期研究A組(CV+C225)B組(CV)POS11.3月10.1月0.0441高加索人(n=945)10.5月9.1月0.0025亞裔(n=121)17.6月20.4月0.4992腺癌(n=412)12.0月10.2月0.0673鱗癌(n=347)10.2月8.9月0.0567結(jié)論:聯(lián)合治療對(duì)高加索人總生存期的改善優(yōu)于亞洲人，而且獨(dú)立于組織學(xué)分型，不過亞洲人總生存期較長(zhǎng)FLEX(EMR62202-046)

一線治療Ⅲb/Ⅳ晚期非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療現(xiàn)狀及進(jìn)展課件Sorafenib是一個(gè)具有多重酪氨酸激酶抑制活性的藥物作用靶點(diǎn)：Raf激酶、VEGF-1、VEGF-2、VEGR-3

PDGFR-β、KIT、FLT-3和RET通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成抗腫瘤30多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于肝癌

60多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于晚期腎癌單藥或與化療聯(lián)合治療其它腫瘤的臨床正進(jìn)行(四)化療聯(lián)合多靶點(diǎn)藥物一線治療NSCLCSorafenib是一個(gè)具有多重酪氨酸激酶抑制活性的藥物(四920余例初治NSCLCTC+安慰劑(6個(gè)周期)索拉非尼北美、南美、歐洲、亞洲太平洋地區(qū)140多個(gè)臨床研究結(jié)構(gòu)ESCAPE研究：Sorafenib聯(lián)合化療一線治療NSCLC的全球多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期研究TC+索拉非尼(6個(gè)周期)安慰劑隨機(jī)病情進(jìn)展或毒性不可耐受主要終點(diǎn)：總生存次要終點(diǎn)：PFS、RR、生活質(zhì)量和安全性2019年2月18日提前終止由于中期分析顯示治療組無生存優(yōu)勢(shì)且鱗癌患者中，治療組死亡率高第二個(gè)Ⅲ期臨床(Gem+Cis+Nexavar對(duì)比Gem+Cis)

正在歐洲進(jìn)行，結(jié)果拭目以待920余例TC+安慰劑索拉非尼北美、南美、歐洲、ESCAPE中期PFS的趨勢(shì)HR＝0.76

P＝0.197生存期無顯著差異HR＝1.07

P＝0.81比較凡德他尼單藥或聯(lián)合PC或PC聯(lián)合安慰劑一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的Ⅱ期多中心試驗(yàn)選擇性抑制VEGFR、EGFR和RET受體酪氨酸激酶的活性凡德他尼(n＝73)凡德他尼＋CP(n＝56)CP(n＝52)(1)開放的安全導(dǎo)入期(2)雙盲安慰劑對(duì)照隨機(jī)期181例隨機(jī)(四)化療聯(lián)合多靶點(diǎn)藥物一線治療NSCLC凡德他尼中期PFS的趨勢(shì)生存期無顯著差異比較凡德他尼單藥或聯(lián)合PC或探究性亞組分析：不良反應(yīng)分析：CP+凡德他尼組CP組腹瀉53％↑32％無癥狀QT間期延長(zhǎng)22％↑4%高血壓32％↑4％CP+凡德他尼組CP組女性PFS優(yōu)非吸煙OS優(yōu)比較凡德他尼單藥或聯(lián)合PC或PC聯(lián)合安慰劑一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的Ⅱ期多中心試驗(yàn)探究性亞組分析：不良反應(yīng)分析：CP+凡德他尼組CP組腹瀉53TOLL樣受體9（TLR9）激動(dòng)劑激活免疫系統(tǒng)，使產(chǎn)生正常免疫反應(yīng)通過抑制TLR9通路達(dá)到治療腫瘤目的①Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)C017研究PF-676+TCTCORR37％↑19％P=0.04MST12.2月↑6.8月1年OS50％↑33％(五)化療聯(lián)合其他靶向藥物一線治療NSCLCPF-676:TOLL樣受體9（TLR9）激動(dòng)劑①Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)C017研究A8501001研究---2019年ASCO中期分析(2019.12～2019.4)PF-676+TCTC死亡例數(shù)98/40999/419HR0.971，95%CI,0.76-1.26PFS4.6月4.4月由于PF-676的應(yīng)用，65%患者出現(xiàn)注射部位反應(yīng)，50%有流感樣癥狀中性粒細(xì)胞減少63%52%HR0.97195%CI,0.76-1.26血小板減少14%6%感染4％0.5％鑒于療效相同、毒性增加，試驗(yàn)結(jié)束了PF-676的維持應(yīng)用，但仍在隨訪A8501001研究---2019年ASCO中期分析PF-6鑒于療效相同、毒性增加，DSMC建議停用PF-676維持，但隨訪繼續(xù)中性粒細(xì)胞減少69%47%HR0.97195%CI,0.76-1.26血小板減少61%33%輸血19％10％PF-676+GCGC死亡例數(shù)120/416118/423HR0.918，95%CI,0.74-1.29PFS4.9月5.1月由于PF-676的應(yīng)用，62%患者出現(xiàn)注射部位輕中度反應(yīng)，37%流感樣癥狀A(yù)8501002研究---2019年ASCO中期分析(2019.11～2019.12)鑒于療效相同、毒性增加，DSMC建議停用PF-676維持，108例未化療晚期NSCLCTCITC2:1隨機(jī)T:200mg/m2C:AUC=6I:10or20mg/kg2019年ASCO，MD.Anderson癌癥中心KarpTCITCORR51%36%P<0.001鱗癌ORR72%42%P<0.001僅38％進(jìn)展，所以未觀察到OS，但PFS在TCI組似乎更好，HR=1.18建議擴(kuò)大臨床進(jìn)一步研究，尤其是在效果更好的鱗癌患者中(五)化療聯(lián)合其他靶向藥物一線治療NSCLC抗胰島素生長(zhǎng)因子受體1（IGF-IR）的單克隆抗體CP-751108例TCITC2:1隨機(jī)T:200mg/m22019年(六)一線化療后分子靶向藥物作為維持治療對(duì)于NSCLC對(duì)象：一線化療4-6個(gè)周期后達(dá)到疾病控制（CR+PR+SD）的患者性質(zhì)：抗腫瘤治療目的：鞏固療效，延長(zhǎng)無進(jìn)展時(shí)間靶向藥物可能是維持治療更為理想的選擇單藥用于2-3線有效耐受性好使用方便與細(xì)胞毒藥物不同的作用機(jī)制(六)一線化療后分子靶向藥物作為維持治療對(duì)于NSCLC靶向藥NSCLC初治IIIb/IV期PS0-1隨機(jī)標(biāo)準(zhǔn)兩藥聯(lián)合化療3-6周期觀察直到進(jìn)展進(jìn)展后治療不限標(biāo)準(zhǔn)兩藥聯(lián)合化療3周期而后吉非替尼治療直至進(jìn)展進(jìn)展后治療不限主要終點(diǎn):總生存2019年2月至2019年5月已入組約600例患者隨訪期：計(jì)劃2年2019ASCO報(bào)告初步結(jié)果WJTOG0203研究（日本）

----1stlinemaintenance

NSCLC隨機(jī)標(biāo)準(zhǔn)兩藥聯(lián)合化療3-6周期標(biāo)準(zhǔn)兩藥聯(lián)合化療晚期非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療現(xiàn)狀及進(jìn)展課件晚期非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療現(xiàn)狀及進(jìn)展課件晚期非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療現(xiàn)狀及進(jìn)展課件一線含鉑兩藥化療后,吉非替尼維持治療可使腺癌患者生存進(jìn)一步提高.一線含鉑兩藥化療后,主要終點(diǎn):總生存預(yù)計(jì)入組400例2019年啟動(dòng)，預(yù)計(jì)2009年完成EORTC08021研究（歐洲）

----1stlinemaintenance

CR＋PR＋SD吉非替尼250mg/日直至進(jìn)展或不能耐受安慰劑每日一片直至進(jìn)展或不能耐受NSCLC患者IIIB或IV期EGFR陽性含鉑兩藥方案一線2-6周期后未用過TKI治療1:1主要終點(diǎn):總生存EORTC08021研究（歐洲）

-中國(guó)患者的回顧性對(duì)照研究：研究設(shè)計(jì)入組條件年齡≧18歲書面知情同意組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)證實(shí)NSCLCIIIb或IV期均接受過化療距離上次化療

21天以上末次化療是否復(fù)發(fā)N=173維持治療組N=62復(fù)發(fā)治療組N=111吉非替尼250mg/d直至出現(xiàn):不能耐受 的毒性疾病進(jìn)展死亡AII037,CCO2019ACOS/CSCO年會(huì)專刊選擇2019.10-2019.4間協(xié)和醫(yī)院的患者進(jìn)行回顧性研究中國(guó)患者的回顧性對(duì)照研究：研究設(shè)計(jì)入組條件末次化療維持治療組維持/復(fù)治總體療效分組例數(shù)MST(月)P值PFS(月)P值維持組6225.00.000416.50.0000復(fù)治組11112.59.2藥物不良反應(yīng)通常輕微(1-2度)且可逆維持組生存與吸煙狀態(tài),組織學(xué)類型,肝轉(zhuǎn)移及吉非替尼療效顯著相關(guān)客觀有效率與年齡,吸煙狀態(tài),組織學(xué)類型,呼吸短促改變和皮疹出現(xiàn)無顯著相關(guān)性作者結(jié)論：吉非替尼耐受性性良好吉非替尼可用于化療后維持治療能延長(zhǎng)生存期AII037,CCO2019ACOS/CSCO年會(huì)?？S持/復(fù)治總體療效分組例數(shù)MST(月)P值PFS(月)PINFORM

IressainNSCLCFOR

Maintenance

易瑞沙(吉非替尼)用于晚期NSCLC維持治療

隨機(jī)雙盲對(duì)照研究研究PI：張力教授研究者會(huì)議:2019.08.17.廣州INFORM

IressainNSCLCFORMaiSATURN:Sequential

Tarceva

in

unresectable

NSCLCTITANoroffstudy(n≈850)Chemotherapyna?vestageIIIb/IVNSCLCPlannedn=1700Non-PD1:14cyclesoffirst-linestandardplatinum-baseddoubletPDPlaceboPDOffstudyTumoursamples(mandatory)StratifybyEGFRproteinexpression(IHC)resultsTarceva150mg/dayPDOffstudyPrimaryendpoint=PFS:allpatients(25%↑PFS);HER1/EGFRIHC+vetumours(30%↑PFS)SATURN:SequentialTarcevain靶向藥物聯(lián)合化療作為一線治療

(小結(jié))EGFR-TKI與化療同步聯(lián)合不能改善總生存期，但在特定的亞組患者（不吸煙）可以提高生存獲益。(INTACT1,INTACT2,TALENT,TRIBUTE)抗VEGF單抗聯(lián)合化療一線治療NSCLC優(yōu)于單純化療。(E4599,AVAiL)抗EGFR單抗聯(lián)合化療一線治療NSCLC優(yōu)于單純化療。(FLEX)化療聯(lián)合其他靶向藥物一線治療NSCLC還需更多證據(jù)

(ESCAPE,CP-751,PF-676,ZACTIMA,ect)EGFR-TKI一線后維持治療在腺癌患者中生存獲益。

（WJTOG0203

）靶向藥物聯(lián)合化療作為一線治療

(小結(jié))EGFR-TKI與化療分子靶向藥物在NSCLC一線治療中應(yīng)用靶向藥物聯(lián)合化療作為一線治療

多個(gè)靶向藥物聯(lián)合作為一線治療靶向藥物聯(lián)合放療作為一線治療靶向藥物單用作為一線治療分子靶向藥物在NSCLC一線治療中應(yīng)用靶向藥物聯(lián)合化療作單靶點(diǎn)藥物療效有限作用機(jī)制不同或靶點(diǎn)不同的藥物聯(lián)合通過多個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)通路的阻斷，效果可能疊加多個(gè)靶向藥物聯(lián)合一線治療NSCLC2019年ASCO年會(huì)，Boogaart等47例非鱗癌NSCLC男/女=23/24中位年齡60歲ⅢB/Ⅳ=11/36PS0/1/2=22/19/6病情進(jìn)展Bev15mg/kg/3wEro150mg/dⅡ期，06.10～07.3主要終點(diǎn)：6周NPR次要終點(diǎn)：ORR，TPP和OS并在治療期間動(dòng)態(tài)觀察分子影像（18FDG-PET,H215O-PET和DCE-MRI）中位隨訪15.2月結(jié)論：可以對(duì)一線非鱗癌NSCLC進(jìn)行更深入Ⅲ期臨床觀察6周NPR75%ORR26%TTP4月OS6.9月單靶點(diǎn)藥物療效有限多個(gè)靶向藥物聯(lián)合一線治療NSCLC2019分子靶向藥物在NSCLC一線治療中應(yīng)用靶向藥物聯(lián)合化療作為一線治療

多個(gè)靶向藥物聯(lián)合作為一線治療靶向藥物聯(lián)合放療作為一線治療靶向藥物單用作為一線治療分子靶向藥物在NSCLC一線治療中應(yīng)用靶向藥物聯(lián)合化療作分子靶向藥物與放療聯(lián)合一線治療NSCLC放療是不可手術(shù)或局部晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，但部分患者容易復(fù)發(fā)臨床前研究顯示，C225通過對(duì)EGFR信號(hào)通路的抑制，能夠發(fā)揮放療增敏作用C225聯(lián)合放化療治療不可手術(shù)的ⅢA/B期NSCLC患者的Ⅱ期研究結(jié)果（RTOG0324）C225400mg/m21/wkW1→250mg/m21/wkW2-17；第2周CRT：63Gy/35f，卡鉑AUC=2/W，紫杉醇45mg/m2/W，6次后改為卡鉑AUC=6，紫杉醇200mg/m2×2周期（第12-17周）93例病情進(jìn)展C225+放療+化療87例評(píng)價(jià)療效中位隨訪21.6月ORR62%，MST22.7個(gè)月，2年OS49.3%；此項(xiàng)研究無論在中位生存時(shí)間還是生存率方面都超過了以往任一項(xiàng)RTOG研究2019年ASCO，Blumenschein等分子靶向藥物與放療聯(lián)合一線治療NSCLC放療是不可手術(shù)或局部分子靶向藥物與放療聯(lián)合一線治療NSCLC放療聯(lián)合厄洛替尼治療不可手術(shù)或無法耐受化療NSCLC患者的多中心、隨機(jī)、開放Ⅱ期研究A組：胸部3DRT66Gy/33f/6wB組：胸部3DRT+厄洛替尼150mg/d×6個(gè)月06.03-07.1230例隨機(jī)主要終點(diǎn)：3-4級(jí)不良反應(yīng)次要終點(diǎn)：PFS、TTF、OS、RR結(jié)論：厄洛替尼聯(lián)合胸部3DRT沒有增加放療野皮膚毒性，耐受性良好2019年ASCO，Martinez等A組B組食管炎40%(無3-4級(jí)反應(yīng))23%(無3-4級(jí)反應(yīng))23例放射性皮炎50%（無3級(jí)）8%（3級(jí)）肺炎20%（10%為3級(jí)）8%（無3-4級(jí)）輕至中度皮疹61.5%RR55.5%83.3%15例PD%22.2%16.7%分子靶向藥物與放療聯(lián)合一線治療NSCLC放療聯(lián)合厄洛替尼治療分子靶向藥物在NSCLC一線治療中應(yīng)用靶向藥物聯(lián)合化療作為一線治療

多個(gè)靶向藥物聯(lián)合作為一線治療靶向藥物聯(lián)合放療作為一線治療靶向藥物單用作為一線治療分子靶向藥物在NSCLC一線治療中應(yīng)用靶向藥物聯(lián)合化療作一線EGFR-TKI靶向治療的決策思考在哪些患者中更有效?

臨床(女性\腺癌\BAC\不吸煙)生物學(xué)(EGFR表達(dá),突變,拷貝)哪些患者更需要低毒?老年尤其是高齡患者，靶向治療是一個(gè)選擇，療效與化療相當(dāng)，安全性更佳PS2：能夠耐受靶向治療，療效與化療接近PS3-4:一線優(yōu)選靶向治療一線EGFR-TKI靶向治療的決策思考在哪些患者中更有效?2019年ASCO年會(huì)EGFR-TKIs單藥一線治療晚期/不可手術(shù)NSCLC作者藥物研究期別例數(shù)特別條件ORRDCRPFSMSTPS改善1y-OS%不良反應(yīng)Kobayashi(日)gefiⅡ29/30PoorPSEGFR突變平均年齡72歲腺癌27/2966%90%9.3mo17.8mo79%73%--Moiseyenko(俄)gefi--6/52非鱗癌EGFR突變67%100%TTP8.0mo------gr1-2皮疹4/6gr3皮疹2/6Wislez(法)gefiⅡ65/88腺癌支氣管肺泡癌----※3.21mo----OS14.0moBesse(法)erloⅡ(正進(jìn)行)41正在/過去吸煙者：根據(jù)不良反應(yīng)追加劑量最高為300mg/d；不吸煙(NS)者：固定劑量150mg/d--NS:92%C/FS:88%----(8wks)NPR59%其中：C/FS50%NS67%gr3/4TRT；Merimsky(以色列)erloTRUST亞組451平均年齡78歲；從不/正在或過去/狀況不明吸煙人數(shù)：30%/69%/1%；高加索/亞洲/其他：76%/15%/9%--54%16.4wks------3-5grAEs49%≥gr1TRT7%死于TRT<1%Rajdev(美)erloⅡ28/30ECOGPS0-3平均年齡78.2歲150mgd1-14;200mgd15-正在/過去吸煙者占63%RR10.4moSD5.29mo40%(PR3;SD9)Smoker：PR3/3SD7/9--5.57moPS<1:11.7moPS>1:1.77mo--35.9%--※多因素分析示，PFS與無KRAS突變、非粘液性支氣管肺泡癌相關(guān)；OS與PS<2、無KRAS突變、EGFR多倍體/擴(kuò)增或突變、皮疹相關(guān)。2019年ASCO年會(huì)藥物研究例數(shù)特別條件ORRDCRPFStratifiedby:centre;diseasestage;PS;intenttousepalliativeradiotherapy

Primaryendpoint=1-yearsurvivalrateStatus:ongoingplannedn=664MO17591(phaseIII)*TreatmentbeyondprogressionispermittedPreviouslyuntreated,stageIIIb/IVNSCLC,unsuitableforchemotherapyUpto24months*Tarceva150mg/dayPlaceboUpto24months*1TOPICAL:first-lineTarcevain

patientsunsuitableforchemotherapy2PI:DrSiowMingLee(UK)Stratifiedby:centre;diseaseTarcevaasasingleagent

orintercalatedwithchemotherapyPrimaryendpoint=PFSat6monthsStratifiedby:numberofpositiveHER1/EGFRtests(1/2);smokingstatus(current/former/never);PS(0/1,2);stage(IIIb/IV)Status:ongoingplannedn=140Tarceva+carboplatin+

paclitaxelTarcevaChemotherapy-na?vestageIIIb/IVNSCLCPS0–2EGFRIHC+veor

FISH+veTarceva

150mg/dayPDPDPI:KarenKellyMDOSI-774-203(phaseII):Tarceva150mg/dayd2–15,carboplatin+paclitaxeld1q21days,fourcyclesTarcevaasasingleagent

oriTarcevaversusvinorelbine

inelderlypatientsPrimaryendpoint=RRandDCRSecondaryendpoints:toxicity;QOL(FACT-LandLCS);OS;PFSStatus:plannedtostartJune2019TarcevaPreviouslyuntreatedadvancedNSCLC,age≥70years(n=106)VinorelbinePhaseIIstudy(Taiwan):Tarceva150mg/day;Vinorelbine60mg/m2(d1and8,every3weeks)Tarcevaversusvinorelbine

inFIELT:First-lineTarcevainpatients

withEGFRmutationsPreviouslyuntreated,stageIIIB/IVNSCLCEGFRmutation(FFT)ToprogressionortoxicityPrimaryendpoint=PFSat3monthsSecondaryendpoints=qualityoflife(FACT-L);valueofPETscanasanearlypredictorofresponseandclinicalbenefitStatus:ongoingplannedn=50PI:ProfJdeGreve(Belgium)Tarceva150mg/dayMO19183(phaseII)FIELT:First-lineTarcevainpTarcevainwomenwithpreviously

untreatedlungadenocarcinomaPreviouslyuntreatedwomenwithstageIIIb/IVadenocarcinoma(non/former-smokers)ToprogressionortoxicityPrimaryendpoint=responserateinpatientswithEGFRmutationsversusEGFRWTEGFRandK-rassequencingtobeperformedonallpatientsStatus:complete(n=75)TarcevaPI:ProfessorPJ?nnePhaseIItrial:Tarceva150mg/day

(continuous)Tarcevainwomenwithprevious晚期非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療現(xiàn)狀及進(jìn)展課件晚期非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療現(xiàn)狀及進(jìn)展課件晚期非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療現(xiàn)狀及進(jìn)展課件分子靶向藥物單用作為一線治療

(小結(jié))

EGFRTKI一線治療晚期NSCLC有效安全(Ⅱ期臨床試驗(yàn))EGFR突變、FISH陽性和不吸煙患者可從EGFR-TKI一線治療中獲得更大的生存受益一線EGFR-TKI適用人群老年

PS差

BACEGFR突變不愿接受化療不能耐受化療不吸煙分子靶向藥物單用作為一線治療

(小結(jié))

EGFRTK對(duì)從未吸煙以及具有活化EGFR突變或基因擴(kuò)增的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者一線采用厄洛替尼（聯(lián)合或不聯(lián)合化療）治療。

對(duì)從未吸煙以及具有活化EGFR突變或基因擴(kuò)增的晚期或轉(zhuǎn)移性N晚期非小細(xì)胞肺癌

一線靶向治療現(xiàn)狀及進(jìn)展----結(jié)語分子靶向藥物與化療聯(lián)合作為一線治療已成為目前和未來研究的熱點(diǎn)和趨勢(shì)，在陽性結(jié)果給了我們更多希望的同時(shí)，陰性結(jié)果則讓我們更理性和科學(xué)，而困惑和難以解釋的結(jié)果對(duì)我們才是最大的挑戰(zhàn)。陽性亦好，陰性也罷，均不能一概而論，也許這才是靶向藥物治療的真諦。只有確實(shí)發(fā)現(xiàn)這些靶向藥物作用的目標(biāo)人群，結(jié)果才有真正的意義和價(jià)值。我們相信，隨著臨床醫(yī)生對(duì)分子靶向藥物實(shí)踐和認(rèn)識(shí)的提高，以及試驗(yàn)性臨床研究結(jié)果的出現(xiàn)，在更加理性科學(xué)的基礎(chǔ)上，分子靶向藥物在NSCLC一線治療中的作用將發(fā)揮得更高效、更廣泛。我們期待一線治療的平臺(tái)期即將告別過去，走向未來。晚期非小細(xì)胞肺癌

一線靶向治療現(xiàn)狀及進(jìn)展----結(jié)語分子靶向謝謝!謝謝!晚期非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療現(xiàn)狀及進(jìn)展課件68晚期非小細(xì)胞肺癌

一線靶向治療現(xiàn)狀及進(jìn)展軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院307醫(yī)院全軍腫瘤中心肺癌科劉曉晴晚期非小細(xì)胞肺癌

一線靶向治療現(xiàn)狀及進(jìn)展軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院307

RandomisedtrialsinNSCLC:

newagents+platinum1.00.20

0 5 10 15 20 25 30MonthsCisplatin/paclitaxelCisplatin/gemcitabineCisplatin/docetaxelCarboplatin/paclitaxelSurvivaldistributionfunction中位生存

8-9月SchillerJH,etal.NEnglJMed2019;346:92–8一線化療療效進(jìn)入平臺(tái)期

RandomisedtrialsinNSCLC:

迫切需要一種效/副比理想的新型藥物靶向治療(TargetedTherapy;NovelAgent)主要針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)一些特有的生物學(xué)標(biāo)志或信號(hào)傳導(dǎo)通道中重要的蛋白質(zhì)或酶(表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶)為了與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物(cytotoxicdrugs)區(qū)別，這類藥物被稱為細(xì)胞增殖抑制藥(cytostaticdrugs)迫切需要一種效/副比理想的新型藥物靶向治療(Targeted已進(jìn)入臨床的分子靶向藥物EGFR---TKI(Gefitinib;Erlotinib)

易瑞沙特羅凱EGFR的單抗---西妥昔單抗（Cetuximab）VEGF的單抗---貝伐單抗（Avastin）CD20的單抗---美羅華HER-2的單抗---赫賽汀其他---格列衛(wèi),索拉非尼,舒尼替尼,Valcade,Dasatinib,Zactima,ect已進(jìn)入臨床的分子靶向藥物EGFR---TKI(Gefiti分子靶向藥物在NSCLC一線治療中應(yīng)用靶向藥物聯(lián)合化療作為一線治療

多個(gè)靶向藥物聯(lián)合作為一線治療靶向藥物聯(lián)合放療作為一線治療靶向藥物單用作為一線治療分子靶向藥物在NSCLC一線治療中應(yīng)用靶向藥物聯(lián)合化療作為一分子靶向藥物在NSCLC一線治療中應(yīng)用靶向藥物聯(lián)合化療作為一線治療

多個(gè)靶向藥物聯(lián)合作為一線治療靶向藥物聯(lián)合放療作為一線治療靶向藥物單用作為一線治療分子靶向藥物在NSCLC一線治療中應(yīng)用靶向藥物聯(lián)合化療作為一分子靶向藥物在NSCLC一線治療中應(yīng)用靶向藥物聯(lián)合化療作為一線治療

★聯(lián)合方式:

●同步聯(lián)合化療

●序貫或間歇聯(lián)合化療

●維持治療

★聯(lián)合藥物:

●化療與EGFR-TKI

●化療聯(lián)合VEGF單抗

●化療聯(lián)合EGFR單抗

●化療聯(lián)合多靶點(diǎn)藥物

●化療聯(lián)合其他靶向藥物

●維持治療分子靶向藥物在NSCLC一線治療中應(yīng)用靶向藥物聯(lián)合化療作為一進(jìn)展進(jìn)展隨機(jī)TKI+化療安慰劑

+化療單用安慰劑單用TKI(INTACT1,INTACT2;TALENT,TRIBUTE)(一)化療聯(lián)合EGFR-TKI一線治療NSCLC進(jìn)展進(jìn)展隨TKI+化療安慰劑+化療單用安慰劑單用TK結(jié)論:EGFR-TKI和化療聯(lián)合并不增加化療的療效.結(jié)論:EGFR-TKI和化療聯(lián)合并不增加化療的療效.化療與EGFR-TKI聯(lián)合不能增效的可能原因EGFR-TKI將癌細(xì)胞同步化于G0-G1期,此階段癌細(xì)胞對(duì)化療不敏感EGFR-TKI與化療藥物聯(lián)合存在某些共同獲益人群EGFR-TKI與化療藥物存在拮抗的作用兩者序貫可能發(fā)揮療效疊加作用先化療，誘導(dǎo)細(xì)胞在M期停滯和凋亡再使用EGFR-TKIs，進(jìn)一步增強(qiáng)該效應(yīng)化療與EGFR-TKI聯(lián)合不能增效的可能原因EGFR-TKI按中心、分期、病理類型、吸煙否分層治療療后篩選吉西他濱

1250mg/m2(d1,8);順鉑

75mg/m2OR卡鉑

5×AUC(d1);

Tarceva150mg/day(d15–27)主要終點(diǎn):無進(jìn)展率(CR+PR+SD>8周)MO18633次要終點(diǎn):

RR+duration;TTP;PFS;OS;安全性

FAST-ACT：化療序貫厄洛替尼一線治療ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的隨機(jī)、雙盲Ⅱ期研究安慰劑Tarceva150mg/day隨機(jī)11PD吉西他濱

+順鉑或卡鉑(6周期)+

安慰劑吉西他濱

+順鉑或卡鉑(6周期)+Tarceva(d15–27)PD研究結(jié)束亞洲初治IIIb/IV期NSCLC(n=150)按中心、分期、病理類型、吸煙否分層治療療后篩選吉西他濱12GC-厄洛替尼(n=76)GC-安慰劑(n=78)皮疹相關(guān)事件66%35%腹瀉20%15%中性粒細(xì)胞減少20%15%貧血8%6%血小板減少5%5%惡心3%8%NPRat8wks80.3%76.9%CR+PR36.8%24.4%＊中位無進(jìn)展生存時(shí)間7.2個(gè)月5.5個(gè)月中位生存時(shí)間NRNR＊HR0.57(95%CI0.38;0.84),P=0.005結(jié)論：化療和間歇厄洛替尼序貫一線治療晚期NSCLC應(yīng)進(jìn)一步研究FAST-ACT：化療序貫厄洛替尼一線治療ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的隨機(jī)、雙盲Ⅱ期研究GC-厄洛替尼GC-安慰劑皮疹相關(guān)事件66%35%腹瀉20CALGB30406：厄洛替尼±化療

一線治療,從不/曾輕度吸煙,肺腺癌患者厄洛替尼厄洛替尼+紫杉醇/卡鉑

隨機(jī)厄洛替尼

初治從不/曾輕度吸煙*IIIb/IV期肺腺癌

PS0–1*從不吸煙：總數(shù)≤100支*曾輕度吸煙

：≤10包/年，且停止吸煙1年以上厄洛替尼150mg/day；紫杉醇200mg/m2；卡鉑

AUCx6PI:ProfPJanne正進(jìn)行，Ⅱ期隨機(jī)研究主要終點(diǎn)：TTP

次要終點(diǎn)：

RR及TTP與EGFR和K-ras突變的關(guān)系CALGB30406：厄洛替尼±化療

一線治療,從不/曾輕(二)化療聯(lián)合VEGF單抗一線治療NSCLC抗血管生成治療是目前最引人矚目的熱點(diǎn)促進(jìn)腫瘤血管正?；纳颇[瘤局部微環(huán)境，尤其是缺氧的改善，使更利于藥物的傳送,從而減少化療耐藥，因此可能使生存時(shí)間延長(zhǎng)(二)化療聯(lián)合VEGF單抗一線治療NSCLC抗血管生成治療是(二)化療聯(lián)合VEGF單抗一線治療NSCLC針對(duì)VEGF的單克隆抗體貝伐單抗(Avastin)是第一個(gè)被證實(shí)聯(lián)合化療在NSCLC中具有生存優(yōu)勢(shì)的靶向藥物(二)化療聯(lián)合VEGF單抗一線治療NSCLC針對(duì)VEGF的單SandlerA,NEJM2019RANDOMISEPaclitaxel200mg/m2CarboplatinAUC=6q3weeksx6cyclesPCx6cycles+Avastin15mg/kg

q3wkstoPDAvastininNSCLC:ECOG4599

studydesignEligibilitynon-squamousnohaemoptysisnoCNSmetastasesStratificationvariablesRTvsnoRTstageIIIBorIVvsrecurrentwtloss<5%vs≥5%measurablevsnon-measurableSandlerA,NEJM2019RPaclitaxe1.00.20Avastin+CPCP0 6 12 18 24 30 36MonthsProbabilityMedians:10.2,

12.5

52% 22%44% 17%12mo.24mo.HR:0.77(0.65,0.93)p=0.007

Avastinsignificantlyimproves

overallsurvival:E4599SandlerA,NEJM2019首個(gè)證實(shí)對(duì)此類患者一線治療中位生存期可超過12個(gè)月的III期研究1.0Avastin+CP0 6 12 18 24 30Gemcitabine-cisplatin+/-Avastin

inNSCLC:aphaseIIItrialTwo-stagedesignInitially,210patientswererandomisedtooneofthethreearms(1:1:1)followingassessment,1:1randomisationcontinuestotheCG-aloneplusoneCG+AvastinarmnocrossoverallowedCisplatin80mg/m2i.v.every3weeks;gemcitabine1,250mg/m2days1and8every3weeksPrimaryendpoint:overallsurvivalSecondaryendpointsincludeprogression-freesurvivalandresponseratePreviouslyuntreated,stageIIIb,IVorrecurrentNSCLC(n=830)PDPDCGalone6Avastin7.5mg/kgevery3weeks+CG6Avastin15mg/kgevery3weeks+CG6Gemcitabine-cisplatin+/-Avas晚期非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療現(xiàn)狀及進(jìn)展課件以Avastin為基礎(chǔ)的治療方案（E4599）是第一個(gè)可以延長(zhǎng)患者中位生存期的治療方案，超過了既往一年生存率。在美國(guó)Avastin已經(jīng)改變了肺癌一線治療的策略。(NCCN指南)AVAIL是以順鉑為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療＋Avastin，如果患者總生存獲益，該研究結(jié)果有望使Avastin成為EU的標(biāo)準(zhǔn)方案。(二)化療聯(lián)合VEGF單抗一線治療NSCLC

結(jié)論以Avastin為基礎(chǔ)的治療方案（E4599）是第一個(gè)可以延西妥昔單抗(C225)是一個(gè)獨(dú)特的EGFR單克隆抗體抑制腫瘤細(xì)胞增殖,血管生成和轉(zhuǎn)移,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)(ADCC)，發(fā)揮免疫學(xué)抗腫瘤作用基礎(chǔ)研究顯示，C225和順鉑、紫杉醇等細(xì)胞毒類藥物具有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)不少臨床研究也證實(shí)了這種聯(lián)合治療方案的療效和安全性(三)化療聯(lián)合EGFR單抗一線治療NSCLC西妥昔單抗(C225)是一個(gè)獨(dú)特的EGFR單克隆抗體(三)化C225聯(lián)合DDP/NVB與單用DDP/NVB治療EGFR表達(dá)陽性的晚期NSCLC一線治療的隨機(jī)Ⅱ期研究結(jié)論:與單化組相比，加用C225提高了NSCLC一線治療的療效，且聯(lián)合組耐受性良好。C225聯(lián)合DDP/NVB與單用DDP/NVB治療EGFR表FLEX(EMR62202-046)

一線治療Ⅲb/Ⅳ期NSCLC的隨機(jī)、Ⅲ期研究n=557n=568FLEX(EMR62202-046)

一線治療Ⅲb/ⅣFLEX(EMR62202-046)

一線治療Ⅲb/Ⅳ期NSCLC的隨機(jī)、Ⅲ期研究FLEX(EMR62202-046)

一線治療Ⅲb/ⅣFLEX(EMR62202-046)

一線治療Ⅲb/Ⅳ期NSCLC的隨機(jī)、Ⅲ期研究FLEX(EMR62202-046)

一線治療Ⅲb/ⅣFLEX(EMR62202-046)

一線治療Ⅲb/Ⅳ期NSCLC的隨機(jī)、Ⅲ期研究A組(CV+C225)B組(CV)POS11.3月10.1月0.0441高加索人(n=945)10.5月9.1月0.0025亞裔(n=121)17.6月20.4月0.4992腺癌(n=412)12.0月10.2月0.0673鱗癌(n=347)10.2月8.9月0.0567結(jié)論:聯(lián)合治療對(duì)高加索人總生存期的改善優(yōu)于亞洲人，而且獨(dú)立于組織學(xué)分型，不過亞洲人總生存期較長(zhǎng)FLEX(EMR62202-046)

一線治療Ⅲb/Ⅳ晚期非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療現(xiàn)狀及進(jìn)展課件Sorafenib是一個(gè)具有多重酪氨酸激酶抑制活性的藥物作用靶點(diǎn)：Raf激酶、VEGF-1、VEGF-2、VEGR-3

PDGFR-β、KIT、FLT-3和RET通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成抗腫瘤30多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于肝癌

60多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于晚期腎癌單藥或與化療聯(lián)合治療其它腫瘤的臨床正進(jìn)行(四)化療聯(lián)合多靶點(diǎn)藥物一線治療NSCLCSorafenib是一個(gè)具有多重酪氨酸激酶抑制活性的藥物(四920余例初治NSCLCTC+安慰劑(6個(gè)周期)索拉非尼北美、南美、歐洲、亞洲太平洋地區(qū)140多個(gè)臨床研究結(jié)構(gòu)ESCAPE研究：Sorafenib聯(lián)合化療一線治療NSCLC的全球多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期研究TC+索拉非尼(6個(gè)周期)安慰劑隨機(jī)病情進(jìn)展或毒性不可耐受主要終點(diǎn)：總生存次要終點(diǎn)：PFS、RR、生活質(zhì)量和安全性2019年2月18日提前終止由于中期分析顯示治療組無生存優(yōu)勢(shì)且鱗癌患者中，治療組死亡率高第二個(gè)Ⅲ期臨床(Gem+Cis+Nexavar對(duì)比Gem+Cis)

正在歐洲進(jìn)行，結(jié)果拭目以待920余例TC+安慰劑索拉非尼北美、南美、歐洲、ESCAPE中期PFS的趨勢(shì)HR＝0.76

P＝0.197生存期無顯著差異HR＝1.07

P＝0.81比較凡德他尼單藥或聯(lián)合PC或PC聯(lián)合安慰劑一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的Ⅱ期多中心試驗(yàn)選擇性抑制VEGFR、EGFR和RET受體酪氨酸激酶的活性凡德他尼(n＝73)凡德他尼＋CP(n＝56)CP(n＝52)(1)開放的安全導(dǎo)入期(2)雙盲安慰劑對(duì)照隨機(jī)期181例隨機(jī)(四)化療聯(lián)合多靶點(diǎn)藥物一線治療NSCLC凡德他尼中期PFS的趨勢(shì)生存期無顯著差異比較凡德他尼單藥或聯(lián)合PC或探究性亞組分析：不良反應(yīng)分析：CP+凡德他尼組CP組腹瀉53％↑32％無癥狀QT間期延長(zhǎng)22％↑4%高血壓32％↑4％CP+凡德他尼組CP組女性PFS優(yōu)非吸煙OS優(yōu)比較凡德他尼單藥或聯(lián)合PC或PC聯(lián)合安慰劑一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的Ⅱ期多中心試驗(yàn)探究性亞組分析：不良反應(yīng)分析：CP+凡德他尼組CP組腹瀉53TOLL樣受體9（TLR9）激動(dòng)劑激活免疫系統(tǒng)，使產(chǎn)生正常免疫反應(yīng)通過抑制TLR9通路達(dá)到治療腫瘤目的①Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)C017研究PF-676+TCTCORR37％↑19％P=0.04MST12.2月↑6.8月1年OS50％↑33％(五)化療聯(lián)合其他靶向藥物一線治療NSCLCPF-676:TOLL樣受體9（TLR9）激動(dòng)劑①Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)C017研究A8501001研究---2019年ASCO中期分析(2019.12～2019.4)PF-676+TCTC死亡例數(shù)98/40999/419HR0.971，95%CI,0.76-1.26PFS4.6月4.4月由于PF-676的應(yīng)用，65%患者出現(xiàn)注射部位反應(yīng)，50%有流感樣癥狀中性粒細(xì)胞減少63%52%HR0.97195%CI,0.76-1.26血小板減少14%6%感染4％0.5％鑒于療效相同、毒性增加，試驗(yàn)結(jié)束了PF-676的維持應(yīng)用，但仍在隨訪A8501001研究---2019年ASCO中期分析PF-6鑒于療效相同、毒性增加，DSMC建議停用PF-676維持，但隨訪繼續(xù)中性粒細(xì)胞減少69%47%HR0.97195%CI,0.76-1.26血小板減少61%33%輸血19％10％PF-676+GCGC死亡例數(shù)120/416118/423HR0.918，95%CI,0.74-1.29PFS4.9月5.1月由于PF-676的應(yīng)用，62%患者出現(xiàn)注射部位輕中度反應(yīng)，37%流感樣癥狀A(yù)8501002研究---2019年ASCO中期分析(2019.11～2019.12)鑒于療效相同、毒性增加，DSMC建議停用PF-676維持，108例未化療晚期NSCLCTCITC2:1隨機(jī)T:200mg/m2C:AUC=6I:10or20mg/kg2019年ASCO，MD.Anderson癌癥中心KarpTCITCORR51%36%P<0.001鱗癌ORR72%42%P<0.001僅38％進(jìn)展，所以未觀察到OS，但PFS在TCI組似乎更好，HR=1.18建議擴(kuò)大臨床進(jìn)一步研究，尤其是在效果更好的鱗癌患者中(五)化療聯(lián)合其他靶向藥物一線治療NSCLC抗胰島素生長(zhǎng)因子受體1（IGF-IR）的單克隆抗體CP-751108例TCITC2:1隨機(jī)T:200mg/m22019年(六)一線化療后分子靶向藥物作為維持治療對(duì)于NSCLC對(duì)象：一線化療4-6個(gè)周期后達(dá)到疾病控制（CR+PR+SD）的患者性質(zhì)：抗腫瘤治療目的：鞏固療效，延長(zhǎng)無進(jìn)展時(shí)間靶向藥物可能是維持治療更為理想的選擇單藥用于2-3線有效耐受性好使用方便與細(xì)胞毒藥物不同的作用機(jī)制(六)一線化療后分子靶向藥物作為維持治療對(duì)于NSCLC靶向藥NSCLC初治IIIb/IV期PS0-1隨機(jī)標(biāo)準(zhǔn)兩藥聯(lián)合化療3-6周期觀察直到進(jìn)展進(jìn)展后治療不限標(biāo)準(zhǔn)兩藥聯(lián)合化療3周期而后吉非替尼治療直至進(jìn)展進(jìn)展后治療不限主要終點(diǎn):總生存2019年2月至2019年5月已入組約600例患者隨訪期：計(jì)劃2年2019ASCO報(bào)告初步結(jié)果WJTOG0203研究（日本）

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NSCLC隨機(jī)標(biāo)準(zhǔn)兩藥聯(lián)合化療3-6周期標(biāo)準(zhǔn)兩藥聯(lián)合化療晚期非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療現(xiàn)狀及進(jìn)展課件晚期非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療現(xiàn)狀及進(jìn)展課件晚期非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療現(xiàn)狀及進(jìn)展課件一線含鉑兩藥化療后,吉非替尼維持治療可使腺癌患者生存進(jìn)一步提高.一線含鉑兩藥化療后,主要終點(diǎn):總生存預(yù)計(jì)入組400例2019年啟動(dòng)，預(yù)計(jì)2009年完成EORTC08021研究（歐洲）

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CR＋PR＋SD吉非替尼250mg/日直至進(jìn)展或不能耐受安慰劑每日一片直至進(jìn)展或不能耐受NSCLC患者IIIB或IV期EGFR陽性含鉑兩藥方案一線2-6周期后未用過TKI治療1:1主要終點(diǎn):總生存EORTC08021研究（歐洲）

-中國(guó)患者的回顧性對(duì)照研究：研究設(shè)計(jì)入組條件年齡≧18歲書面知情同意組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)證實(shí)NSCLCIIIb或IV期均接受過化療距離上次化療

21天以上末次化療是否復(fù)發(fā)N=173維持治療組N=62復(fù)發(fā)治療組N=111吉非替尼250mg/d直至出現(xiàn):不能耐受 的毒性疾病進(jìn)展死亡AII037,CCO2019ACOS/CSCO年會(huì)?？x擇2019.10-2019.4間協(xié)和醫(yī)院的患者進(jìn)行回顧性研究中國(guó)患者的回顧性對(duì)照研究：研究設(shè)計(jì)入組條件末次化療維持治療組維持/復(fù)治總體療效分組例數(shù)MST(月)P值PFS(月)P值維持組6225.00.000416.50.0000復(fù)治組11112.59.2藥物不良反應(yīng)通常輕微(1-2度)且可逆維持組生存與吸煙狀態(tài),組織學(xué)類型,肝轉(zhuǎn)移及吉非替尼療效顯著相關(guān)客觀有效率與年齡,吸煙狀態(tài),組織學(xué)類型,呼吸短促改變和皮疹出現(xiàn)無顯著相關(guān)性作者結(jié)論：吉非替尼耐受性性良好吉非替尼可用于化療后維持治療能延長(zhǎng)生存期AII037,CCO2019ACOS/CSCO年會(huì)?？S持/復(fù)治總體療效分組例數(shù)MST(月)P值PFS(月)PINFORM

IressainNSCLCFOR

Maintenance

易瑞沙(吉非替尼)用于晚期NSCLC維持治療

隨機(jī)雙盲對(duì)照研究研究PI：張力教授研究者會(huì)議:2019.08.17.廣州INFORM

IressainNSCLCFORMaiSATURN:Sequential

Tarceva

in

unresectable

NSCLCTITANoroffstudy(n≈850)Chemotherapyna?vestageIIIb/IVNSCLCPlannedn=1700Non-PD1:14cyclesoffirst-linestandardplatinum-baseddoubletPDPlaceboPDOffstudyTumoursamples(mandatory)StratifybyEGFRproteinexpression(IHC)resultsTarceva150mg/dayPDOffstudyPrimaryendpoint=PFS:allpatients(25%↑PFS);HER1/EGFRIHC+vetumours(30%↑PFS)SATURN:SequentialTarcevain靶向藥物聯(lián)合化療作為一線治療

(小結(jié))EGFR-TKI與化療同步聯(lián)合不能改善總生存期，但在特定的亞組患者（不吸煙）可以提高生存獲益。(INTACT1,INTACT2,TALENT,TRIBUTE)抗VEGF單抗聯(lián)合化療一線治療NSCLC優(yōu)于單純化療。(E4599,AVAiL)抗EGFR單抗聯(lián)合化療一線治療NSCLC優(yōu)于單純化療。(FLEX)化療聯(lián)合其他靶向藥物一線治療NSCLC還需更多證據(jù)

(ESCAPE,CP-751,PF-676,ZACTIMA,ect)EGFR-TKI一線后維持治療在腺癌患者中生存獲益。

（W