從ACR指南學(xué)習(xí)LN的治療規(guī)范課件

從ACR指南學(xué)習(xí)LN的治療規(guī)范從ACR指南學(xué)習(xí)LN的治療規(guī)范符合以上11條中的4條及以上符合以上11條中的4條及以上1.有活檢證實(shí)的狼瘡腎炎，伴有ANA陽性或抗ds-DNA陽性；2.患者滿足分類標(biāo)準(zhǔn)中的4條，其中包括至少一條臨床標(biāo)準(zhǔn)和一條免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)1.有活檢證實(shí)的狼瘡腎炎，伴有ANA陽性或從ACR指南學(xué)習(xí)LN的治療規(guī)范課件I型：大致正常腎小球，光鏡、免疫熒光或電鏡少量沉積物II型：單純系膜型III型：局灶節(jié)段增生性腎小球腎炎（<50%）IV型：彌漫增生性腎小球腎炎（>50%）V型：腎小球基底膜彌漫性增厚VI型：硬化性小球>90%LN的病理類型I型：大致正常腎小球，光LN的病理類型SLE的治療策略誘導(dǎo)緩解鞏固維持防治并發(fā)癥力求短期內(nèi)(<6個(gè)月)控制LN活動(dòng)用最小的有效劑量使疾病處于非活動(dòng)，盡量避免疾病的復(fù)發(fā)。SLE的治療策略誘導(dǎo)緩解鞏固維持防治并發(fā)癥力求短期內(nèi)(<6個(gè)狼瘡腎炎近期隨機(jī)對照研究(RCTs)MMF

vs

CYCAZA

vs

CYCTacrolimus

vs

CYCMMF+Tacrolimus

vs

CYCMMF

vs

tacrolimusMMF+rituximab

vs

MMF+placeboExpertRevClinPharmacol.

2011;4(4):437-451

狼瘡腎炎近期隨機(jī)對照研究(RCTs)MMFvsCYC從ACR指南學(xué)習(xí)LN的治療規(guī)范課件基礎(chǔ)治療

AdjunctiveTreatments基于療效和安全性，大部分SLE患者，不論其輕重，HCQ應(yīng)該作為全程用藥，并且繼續(xù)用于妊娠期。1.持續(xù)使用HCQ的患者病情突然加重的比例低于安慰劑組2.接受HCQ患者積累病變嚴(yán)重程度輕3.HCQ能降低患者凝血事件的風(fēng)險(xiǎn)基礎(chǔ)治療

AdjunctiveTreatments基于療效抗瘧藥對狼瘡腎炎預(yù)后的研究（Barcelona

cohort）Lupus,2008;17:281-288抗瘧藥對狼瘡腎炎預(yù)后的研究Lupus,2008;17:28124小時(shí)尿蛋白定量≥0.5g/24h者應(yīng)使用血管緊張素拮抗劑(ACEI/ARB)（A級），兩者均能減少30%尿蛋白漏出，顯著延緩腎臟病進(jìn)展?；A(chǔ)治療

AdjunctiveTreatments24小時(shí)尿蛋白定量≥0.5g/24h者應(yīng)使用血管緊張素拮抗控制血壓需引起足夠重視，目標(biāo)值為≤130/80mmHg(A級)GFR＜60ml/min/1.73m2及SLE本身均是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素LDL>100mg/dl患者接受他汀類藥物治療(C級)基礎(chǔ)治療

AdjunctiveTreatments控制血壓需引起足夠重視，目標(biāo)值為≤130/80mmHg(A誘導(dǎo)緩解治療誘導(dǎo)緩解治療MMF2-3g/d*6個(gè)月(非洲裔、西班牙裔傾向選CTX)+激素iv*3d后改口服0.5-1mg/kg/d數(shù)周后減量(若有新月體1mg/kg/d)CTX+激素iv*3d后改口服0.5-1mg/kg/d數(shù)周后減量(若有新月體1mg/kg/d)低劑量CTX500mgiv每兩周*6次，維持治療MMF或AZA(歐洲裔白人)高劑量CTX500-1000mg/m2iv每月1次*6有效無效有效無效利妥昔單抗或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑+激素有效無效有效無效利妥昔單抗或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑+激素III

型

、IV

型

LN

治

療MMF2-3g/d*6個(gè)月CTX低劑量CTX高劑量CTX有效III型/IV型LN治療MMF2-3g/d，持續(xù)6個(gè)月(A級)，緩解期應(yīng)用MMF至少3年，亞洲人適當(dāng)減少劑量（2g/d）(C級)

；或低劑量CTX(A級)

，非洲裔效果不佳；CTX口服與靜脈用藥未顯示療效及毒性差異。兩者在療效上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。III型/IV型LN治療MMF2-3g/d，持續(xù)6個(gè)月(A2種CTX方案：低劑量方案：每2周靜注1次500mg,共6次，續(xù)以AZA或MMF維持(B級)高劑量方案：每月靜注1次500-1000mg/m2，共6次，續(xù)以MMF或AZA維持(A級)10年隨訪結(jié)果提示兩種方案在LN復(fù)發(fā)、ESRD和肌酐倍增等事件發(fā)生率相似。III型/IV型LN治療2種CTX方案：III型/IV型LN治療III型/IV型LN治療推薦大劑量激素靜脈沖擊（每日500-1000mg甲強(qiáng)龍*3次）聯(lián)合免疫抑制劑，而后每日口服激素（0.5–1mg/kg），逐漸減量至最小劑量來控制疾?。–級）。一個(gè)長期的隨訪研究提示聯(lián)合每月靜脈甲強(qiáng)龍和靜脈環(huán)磷酰胺比單獨(dú)靜脈環(huán)磷酰胺有益。III型/IV型LN治療推薦大劑量激素靜脈沖擊（每日500-III型/IV型LN治療雖然AZA被用來治療狼瘡性腎炎，并未推薦其作為誘導(dǎo)緩解治療的首選用藥。長期(1-5年的治療)來看，在預(yù)防狼瘡性腎炎復(fù)發(fā)AZA作為誘導(dǎo)緩解及維持用藥療效不如CTX。專家組推薦大部分患者用CTX或MMF初始誘導(dǎo)治療6個(gè)月，再對方案做大的調(diào)整（除外調(diào)整激素劑量），除非3個(gè)月時(shí)出現(xiàn)明顯惡化的證據(jù)(尿蛋白或肌酐升高50%或以上)。(A級)III型/IV型LN治療雖然AZA被用來治療狼瘡性腎炎，并未III型/IV型LN治療對那些希望保留生育能力的病人推薦MMF優(yōu)于CTX，因?yàn)楦邉┝緾TX會(huì)導(dǎo)致男性和女性永久的不育(性腺毒性A級證據(jù))。6個(gè)月的環(huán)磷酰胺加上每季度1個(gè)劑量的治療，發(fā)生不育的比例更高。MMF可致畸(美國FDA-D級)。開MMF處方前應(yīng)確定患者沒有懷孕，并且應(yīng)停藥至少6周才能嘗試懷孕。III型/IV型LN治療對那些希望保留生育能力的病人推薦MMV型(單純膜性)LN治療針對V型單純膜性LN，無增殖性病變，尿蛋白>3g/24hV型(單純膜性)LN治療針對V型單純膜性LN，無增殖性病變，V型(單純膜性)LN治療初始治療為潑尼松(0.5mg/kg/d)聯(lián)合MMF2-3g/日（A級）。研究顯示服用激素聯(lián)合MMF2-3g/d與靜脈CTX（0.5-1.0mg/kg每月*6次）療效相仿。V型(單純膜性)LN治療初始治療為潑尼松(0.5mg/kg/一項(xiàng)研究示激素聯(lián)合CsA（83%）較聯(lián)合CTX（60%）緩解率更高，但CTX組復(fù)發(fā)率更低。單純V型(膜性)LN治療一項(xiàng)研究示激素聯(lián)合CsA（83%）較聯(lián)合CTX（60%）緩解緩解期維持治療緩解期維持治療狼瘡腎炎的維持治療：什么藥物最好?Miamistudy(2004)Moronietal.(2006)MAINTAINstudy(2011)AsprevaLupusManagementStudy(ALMS)–maintenancephase(2010)Contrerasetal.NEJM2004;Moronietal.CJASN2006Houssiauetal.AnnRheumDis2011;Wolfyetal.Vancouvermeeting2010狼瘡腎炎的維持治療：什么藥物最好?Miamistudy(比較MMF和AZA對狼瘡腎炎的維持治療ASPREVALUPUSMANAGEMENTSTUDY(ALMS):MAINTENANCERESULTSANALYSISBYRACIALSUBGROUPAnnRheumDis2011;70(Suppl3):125治療失敗的比例（%）比較MMF和AZA對狼瘡腎炎的維持治療ASPREVALUP推薦MMF或AZA作為維持性治療(A級)；AZA副作用：白人間無明顯區(qū)別；亞裔MMF明顯較AZA安全，嚴(yán)重白細(xì)胞減少白人0，亞裔16%推薦MMF或AZA作為維持性治療(A級)；N=59MainlyHispanics&Africans78%classIVdisease64%nephroticIVpulseCYCfor4-7pulses(0.5-1g/m2)

MMF0.5-3g/day

AZA(1-3mg/kg/day)QuarterlypulseCYCMiamistudy(2004)

MMF=AZA，均好于靜脈CYCCTX不適合長期維持治療：生殖抑制、腫瘤、肝損等N=59IVpulseCYCfor4-7pulseNEnglJMed2004;350:971-80NEnglJMed2004;350:971-80CTX治療后發(fā)生持續(xù)停經(jīng)的比例short-CY：CYC

(0.5to1.0g/m2)/月，7次long-CY：CYC(0.5to1.0g/m2)/1-3個(gè)月，15-24次short-CY組，停止CY后，3名患者在1年內(nèi)恢復(fù)月經(jīng)CTX治療后發(fā)生持續(xù)停經(jīng)的比例short-CY：CYC(誘導(dǎo)治療未充分應(yīng)答的調(diào)整方案誘導(dǎo)治療未充分應(yīng)答的調(diào)整方案應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合MMF或CYC治療6個(gè)月仍無效的患者，建議更換免疫抑制劑，即將CYC換成MMF或MMF換成CYC，同時(shí)予靜脈糖皮質(zhì)激素沖擊治療3天(C級)。研究顯示他克莫司誘導(dǎo)治療6個(gè)月，在誘導(dǎo)LN完全及部分緩解率與大劑量靜脈CTX的療效相當(dāng)。一項(xiàng)為期4年的回顧性研究顯示，對維持治療的患者腎病復(fù)發(fā)，CsA的療效與AZA相當(dāng)。當(dāng)一種誘導(dǎo)療法治療6個(gè)月無效或惡化，或經(jīng)CYC及MMF治療均無效者，可應(yīng)用利妥昔單抗治療(C級)。研究顯示，如存在重癥狼瘡活動(dòng)患者除激素及一種免疫抑制劑外，接受靜脈貝利木單抗(Belimumab,抗Blys/BAFF)者尿蛋白下降較安慰劑組明顯。*貝利木單抗，F(xiàn)DA最近批準(zhǔn)用于血清陽性、病情活動(dòng)SLE的人源化單抗應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合MMF或CYC治療6個(gè)月仍無效的患者，建議SLE和腎功能異常者明確

血管性疾病SLE和腎功能異常者明確

血管性疾病SLE患者腎組織可以出現(xiàn)多種血管性病變，包括血管炎、纖維素樣壞死伴小動(dòng)脈或微小動(dòng)脈狹窄、微血管病和腎靜脈血栓、血栓性微血管病呈現(xiàn)血栓性血小板減少性紫癜樣病變。專家組推薦血栓性微血管病首選血漿置換（C級）。SLE患者腎組織可以出現(xiàn)多種血管性病變，包括血管炎、纖維素樣狼瘡性腎炎妊娠患者治療狼瘡性腎炎妊娠患者治療皮質(zhì)激素

潑尼松，10mg/d以下羥基氯喹

安全依木蘭

相對安全環(huán)孢素A 相對安全嗎替麥考酚酯

停藥6周以上CTX、MTX、LEF 停藥半年以上以上推薦證據(jù)均為C級對于腎炎持續(xù)活動(dòng)，確診或疑似III或IV伴新月體的妊娠患者，推薦28周后分娩可存活嬰兒。皮質(zhì)激素 潑尼松，10mg/d以下以上推薦證據(jù)均為C狼瘡性腎炎活動(dòng)性監(jiān)測狼瘡性腎炎活動(dòng)性監(jiān)測*以月為單位*以月為單位幾種常用的免疫抑制劑幾種常用的免疫抑制劑1糖皮質(zhì)激素類：甲基強(qiáng)的松龍；潑尼松（龍）2Alkylatingagents：CTX；苯丁酸氮芥3Immunophilinbiningagents：CsA；FK506常用激素及免疫抑制劑1糖皮質(zhì)激素類：2Alkylatingagents：3Im4Purinesynthesisinhibitors：MMF；AZA6Biologicalagents：Belimumab；Rituximab5Pyrimidinesynthesisinhibitors：LEF常用激素及免疫抑制劑4Purinesynthesisinhibitors：6糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素受體（GCR）直接或間接影響基因轉(zhuǎn)錄影響轉(zhuǎn)錄后過程抑制促炎癥因子減少炎癥部位白細(xì)胞聚集通過抑制促炎癥因子、NK-kB抑制黏附因子抑制烷酸產(chǎn)物降低血管通透性糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素受體（GCR）沖擊治療：500-1000mgqd*3d

急進(jìn)性LN:腎功能急劇惡化,病理為新月體或彌

漫增生性LN者。狼瘡危象：中樞性狼瘡，血液系統(tǒng)危象，心肺血管炎，HUS/TTP等。誘導(dǎo)治療：0.5-1mg/kg/d維持治療：可控制病情的最小劑量糖皮質(zhì)激素【不良反應(yīng)】：

誘發(fā)或加重感染、代謝紊亂：庫欣氏綜合征、類固醇性糖尿病、骨質(zhì)疏松等、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、青光眼、白內(nèi)障、神經(jīng)精神異常沖擊治療：500-1000mgqd*3d糖皮質(zhì)激素【不良反從ACR指南學(xué)習(xí)LN的治療規(guī)范課件CTX主要作用于S期的細(xì)胞周期特異性烷化劑，通過影響DNA合成發(fā)揮細(xì)胞毒作用。其對體液免疫的抑制作用較強(qiáng)，能抑制B細(xì)胞增殖和抗體生成，且抑制作用較持久NIH方案：誘導(dǎo)期：每月1次CTX靜脈治療，連續(xù)6個(gè)月(起始劑量0.5-1g/m2)，②維持期：每3個(gè)月1次CTX靜脈治療，連續(xù)2年，或病情緩解后再繼續(xù)使用1年【不良反應(yīng)】：肝毒性、骨髓抑制、性腺抑制、感染。每次用藥前需查血常規(guī),肝功能。CTX主要作用于S期的細(xì)胞周期特異性烷化劑，通過影響DNA合過去認(rèn)為環(huán)磷酰胺累積劑量不應(yīng)超過9~12g，新近研究提示，環(huán)磷酰胺累積劑量并不受此限制。但是，由于各人對環(huán)磷酰胺的敏感性存在個(gè)體差異，年齡、病情、病程和體質(zhì)使其對藥物的耐受性有所區(qū)別，所以治療時(shí)應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，掌握好劑量、沖擊間隔期和療程，既要達(dá)到療效，又要避免不良反應(yīng)育齡期婦女推薦累積到半量后改AZA維持治療過去認(rèn)為環(huán)磷酰胺累積劑量不應(yīng)超過9~12g，新近研究提示，環(huán)MMF

對T和B淋巴細(xì)胞均有抑制作用，能抑制體液免疫和細(xì)胞免疫，抑制單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤。與激素合用，亦適用于經(jīng)激素合CTX治療無效或復(fù)發(fā)的IV型LN患者，以及伴有血管炎病變,或伴有血清ANCA(＋)LN患者。1.0~3.0g/d，3-6個(gè)月后減量至0.5~2g/d?！静涣挤磻?yīng)】：感染！肝、骨髓毒性小，輕度肝功能損害者也可選用。需監(jiān)測血淋巴細(xì)胞亞群MMF對T和B淋巴細(xì)胞均有抑制作用，能抑制體液免疫進(jìn)入人體后迅速分解為6-巰基嘌呤和甲基硝化咪唑。6-巰基嘌呤是嘌呤代謝的拮抗劑，可抑制核酸的生物合成，及向脫氧核糖核酸（DNA）鏈內(nèi)摻入硫代嘌呤類似物，而導(dǎo)致DNA破壞，阻止參與免疫識別和免疫放大的細(xì)胞的增生。本品對T淋巴細(xì)胞的抑制作用較強(qiáng)。AZA誘導(dǎo)期：1～3mg/kgqd（不推薦使用）緩解期：2mg/kgqd（可續(xù)于MMF或CTX后）

【不良反應(yīng)】：骨髓抑制。初始用者每周查血象。進(jìn)入人體后迅速分解為6-巰基嘌呤和甲基硝化咪唑。6-巰基嘌呤1.免疫調(diào)節(jié)升高溶酶體內(nèi)pH值，阻止形成穩(wěn)定的--肽復(fù)合體，顯著降低肽與MHC的親和力。穩(wěn)定--li復(fù)合體，阻止自身肽取代li鏈，并阻止其降解。pH值升高，影響溶酶體酸性水解酶活性，影響抗原消化成抗原肽。酸性囊泡中pH升高，影響細(xì)胞表面的--肽復(fù)合體的再循環(huán)。2.抗炎：抑制磷酸酯酶A2，減少白三烯等炎性介質(zhì)3.其他：抗血小板凝聚作用、抗高脂血癥作用HCQ1.免疫調(diào)節(jié)HCQ誘導(dǎo)治療：0.2gbid*3-6m（聯(lián)合激素或其他免疫抑制劑，一般不單獨(dú)使用）維持治療：0.2gqd（長期用藥）是妊娠期間唯一可用免疫抑制劑HCQ【不良反應(yīng)】眼毒性、脫發(fā)、粒細(xì)胞缺乏、輕微皮疹、胃腸道反應(yīng)、心律失常誘導(dǎo)治療：0.2gbid*3-6m（聯(lián)合激素或其他免疫抑CsA特異性抑制輔助T細(xì)胞活性,及選擇性抑制T淋巴細(xì)胞分泌IL-2，保護(hù)抑制性T細(xì)胞活性與增殖。用量3~5mg/kg.d分2次服，一般與小劑量強(qiáng)的松合用，療程3~6個(gè)月，有效后減量維持1~2年。是治療LN的二線藥物優(yōu)點(diǎn)無骨髓抑制，缺點(diǎn)有腎毒性，須定期查腎功能和血藥濃度（<150ng/L）。

CsA特異性抑制輔助T細(xì)胞活性,及選擇性抑制T淋巴細(xì)胞分泌ILEF通過抑制機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞及體液介導(dǎo)的免疫反應(yīng)發(fā)揮作用。是一種嘧啶合成的抑制劑，通過活性代謝產(chǎn)物A771726抑制二氫乳清酸脫氫酶從而發(fā)揮作用。抑制B細(xì)胞增殖及延緩細(xì)胞周期的進(jìn)展，有效阻斷各種炎癥刺激誘導(dǎo)的病理反應(yīng)用量：20mg/d，一般與激素合用，半年左右減量，療程2年左右。副作用：肝功能損害和血白細(xì)胞下降、皮疹、脫發(fā)、感染、胃腸道反應(yīng)、血壓升高。LEF通過抑制機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞及體液介導(dǎo)的免疫反應(yīng)發(fā)揮作用。是一他克莫司（FK506）是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是筑波鏈霉菌的代謝產(chǎn)物。為鈣調(diào)蛋白抑制劑，因高度親脂性不需與細(xì)胞表面受體結(jié)合就能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，抑制鈣調(diào)蛋白的磷酸酶活性，抑制T細(xì)胞活化和它產(chǎn)生的TNF-α和IFN-γ。顯著抑制Th2細(xì)胞IL-10的產(chǎn)生，減少B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體。用法：0.05~O.1mg／kg.d，每日分2次口服，療程至少3個(gè)月。（或起用劑量<50kg者3mg／d，>50kg者4mg／d）副作用：高血壓、高血糖、腎損害、感染等，應(yīng)根據(jù)血藥濃度調(diào)整藥物劑量（血藥谷濃度5~10ng/ml）。

他克莫司（FK506）是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是筑波鏈霉菌的CD20(Rituximab):BELIEVERS研究主要針對B淋巴細(xì)胞難治性或復(fù)發(fā)LN；頑固性免疫性血小板減少；血栓性血小板減少性紫癜。CD20(Rituximab):BELIEVERS研究主要Belimumab(Anti-BAFF)抗體近50年FDA批準(zhǔn)的首個(gè)治療狼瘡的新藥Belimumab為一種完全人源化IgG1λ單抗，能與腫瘤壞死因子(TNF)配體家族中的一種細(xì)胞因子—可溶性人B細(xì)胞激活因子(BLys)結(jié)合，阻止其與B細(xì)胞表面受體結(jié)合，從而抑制B細(xì)胞存活并分化成產(chǎn)生免疫球蛋白的漿細(xì)胞。Belimumab更傾向作用于發(fā)育早期的B細(xì)胞(如原態(tài)B細(xì)胞)對發(fā)育晚期的B細(xì)胞(如記憶B細(xì)胞和漿細(xì)胞)作用較少。Belimumab(Anti-BAFF)抗體近50年FDBelimumabMedianpercentreductionsinproteinuriainpatientswithbaselineproteinuria>0.2g/24h(n643).*p<0.05;tp<0.01;#p<0.001.Renalremissionratesandmediantimestofirstrenalremissioninpatientswithbaselineproteinuria!1g/24h3期臨床試驗(yàn)：TheresultssuggestthatbelimumabmayofferrenalbenefitinpatientswithSLE.BelimumabMedianpercentreductBelimumab:atechnologicaladvanceforsystemiclupuserythematosuspatients?Reportofasystematicreviewandmeta-analysis.BMJOpen.2013;3(7):e002852.Belimumabinthetreatmentofsystemiclupuserythematosus:highdiseaseactivitypredictorsofresponse.AnnRheumDis.2012August;71(8):1343-1349.BLISS-52BLISS-76Meta-analysisBelimumabhasgreatertherapeuticbenefitthanstandardtherapyaloneinpatientswithhigherdiseaseactivity,anti-dsDNApositivity,lowcomplementorcorticosteroidtreatmentatbaseline.Belimumab:atechnologicaladv未來狼瘡治療的趨勢未來狼瘡治療的趨勢

狼瘡的靶向治療

狼瘡治療的少用甚至無激素時(shí)代狼瘡的靶向治療從ACR指南學(xué)習(xí)LN的治療規(guī)范課件謝謝！2014年2月22日謝謝！2014年2月22日

從ACR指南學(xué)習(xí)LN的治療規(guī)范從ACR指南學(xué)習(xí)LN的治療規(guī)范符合以上11條中的4條及以上符合以上11條中的4條及以上1.有活檢證實(shí)的狼瘡腎炎，伴有ANA陽性或抗ds-DNA陽性；2.患者滿足分類標(biāo)準(zhǔn)中的4條，其中包括至少一條臨床標(biāo)準(zhǔn)和一條免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)1.有活檢證實(shí)的狼瘡腎炎，伴有ANA陽性或從ACR指南學(xué)習(xí)LN的治療規(guī)范課件I型：大致正常腎小球，光鏡、免疫熒光或電鏡少量沉積物II型：單純系膜型III型：局灶節(jié)段增生性腎小球腎炎（<50%）IV型：彌漫增生性腎小球腎炎（>50%）V型：腎小球基底膜彌漫性增厚VI型：硬化性小球>90%LN的病理類型I型：大致正常腎小球，光LN的病理類型SLE的治療策略誘導(dǎo)緩解鞏固維持防治并發(fā)癥力求短期內(nèi)(<6個(gè)月)控制LN活動(dòng)用最小的有效劑量使疾病處于非活動(dòng)，盡量避免疾病的復(fù)發(fā)。SLE的治療策略誘導(dǎo)緩解鞏固維持防治并發(fā)癥力求短期內(nèi)(<6個(gè)狼瘡腎炎近期隨機(jī)對照研究(RCTs)MMF

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CYCAZA

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CYCMMF+Tacrolimus

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tacrolimusMMF+rituximab

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2011;4(4):437-451

狼瘡腎炎近期隨機(jī)對照研究(RCTs)MMFvsCYC從ACR指南學(xué)習(xí)LN的治療規(guī)范課件基礎(chǔ)治療

AdjunctiveTreatments基于療效和安全性，大部分SLE患者，不論其輕重，HCQ應(yīng)該作為全程用藥，并且繼續(xù)用于妊娠期。1.持續(xù)使用HCQ的患者病情突然加重的比例低于安慰劑組2.接受HCQ患者積累病變嚴(yán)重程度輕3.HCQ能降低患者凝血事件的風(fēng)險(xiǎn)基礎(chǔ)治療

AdjunctiveTreatments基于療效抗瘧藥對狼瘡腎炎預(yù)后的研究（Barcelona

cohort）Lupus,2008;17:281-288抗瘧藥對狼瘡腎炎預(yù)后的研究Lupus,2008;17:28124小時(shí)尿蛋白定量≥0.5g/24h者應(yīng)使用血管緊張素拮抗劑(ACEI/ARB)（A級），兩者均能減少30%尿蛋白漏出，顯著延緩腎臟病進(jìn)展?；A(chǔ)治療

AdjunctiveTreatments24小時(shí)尿蛋白定量≥0.5g/24h者應(yīng)使用血管緊張素拮抗控制血壓需引起足夠重視，目標(biāo)值為≤130/80mmHg(A級)GFR＜60ml/min/1.73m2及SLE本身均是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素LDL>100mg/dl患者接受他汀類藥物治療(C級)基礎(chǔ)治療

AdjunctiveTreatments控制血壓需引起足夠重視，目標(biāo)值為≤130/80mmHg(A誘導(dǎo)緩解治療誘導(dǎo)緩解治療MMF2-3g/d*6個(gè)月(非洲裔、西班牙裔傾向選CTX)+激素iv*3d后改口服0.5-1mg/kg/d數(shù)周后減量(若有新月體1mg/kg/d)CTX+激素iv*3d后改口服0.5-1mg/kg/d數(shù)周后減量(若有新月體1mg/kg/d)低劑量CTX500mgiv每兩周*6次，維持治療MMF或AZA(歐洲裔白人)高劑量CTX500-1000mg/m2iv每月1次*6有效無效有效無效利妥昔單抗或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑+激素有效無效有效無效利妥昔單抗或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑+激素III

型

、IV

型

LN

治

療MMF2-3g/d*6個(gè)月CTX低劑量CTX高劑量CTX有效III型/IV型LN治療MMF2-3g/d，持續(xù)6個(gè)月(A級)，緩解期應(yīng)用MMF至少3年，亞洲人適當(dāng)減少劑量（2g/d）(C級)

；或低劑量CTX(A級)

，非洲裔效果不佳；CTX口服與靜脈用藥未顯示療效及毒性差異。兩者在療效上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。III型/IV型LN治療MMF2-3g/d，持續(xù)6個(gè)月(A2種CTX方案：低劑量方案：每2周靜注1次500mg,共6次，續(xù)以AZA或MMF維持(B級)高劑量方案：每月靜注1次500-1000mg/m2，共6次，續(xù)以MMF或AZA維持(A級)10年隨訪結(jié)果提示兩種方案在LN復(fù)發(fā)、ESRD和肌酐倍增等事件發(fā)生率相似。III型/IV型LN治療2種CTX方案：III型/IV型LN治療III型/IV型LN治療推薦大劑量激素靜脈沖擊（每日500-1000mg甲強(qiáng)龍*3次）聯(lián)合免疫抑制劑，而后每日口服激素（0.5–1mg/kg），逐漸減量至最小劑量來控制疾?。–級）。一個(gè)長期的隨訪研究提示聯(lián)合每月靜脈甲強(qiáng)龍和靜脈環(huán)磷酰胺比單獨(dú)靜脈環(huán)磷酰胺有益。III型/IV型LN治療推薦大劑量激素靜脈沖擊（每日500-III型/IV型LN治療雖然AZA被用來治療狼瘡性腎炎，并未推薦其作為誘導(dǎo)緩解治療的首選用藥。長期(1-5年的治療)來看，在預(yù)防狼瘡性腎炎復(fù)發(fā)AZA作為誘導(dǎo)緩解及維持用藥療效不如CTX。專家組推薦大部分患者用CTX或MMF初始誘導(dǎo)治療6個(gè)月，再對方案做大的調(diào)整（除外調(diào)整激素劑量），除非3個(gè)月時(shí)出現(xiàn)明顯惡化的證據(jù)(尿蛋白或肌酐升高50%或以上)。(A級)III型/IV型LN治療雖然AZA被用來治療狼瘡性腎炎，并未III型/IV型LN治療對那些希望保留生育能力的病人推薦MMF優(yōu)于CTX，因?yàn)楦邉┝緾TX會(huì)導(dǎo)致男性和女性永久的不育(性腺毒性A級證據(jù))。6個(gè)月的環(huán)磷酰胺加上每季度1個(gè)劑量的治療，發(fā)生不育的比例更高。MMF可致畸(美國FDA-D級)。開MMF處方前應(yīng)確定患者沒有懷孕，并且應(yīng)停藥至少6周才能嘗試懷孕。III型/IV型LN治療對那些希望保留生育能力的病人推薦MMV型(單純膜性)LN治療針對V型單純膜性LN，無增殖性病變，尿蛋白>3g/24hV型(單純膜性)LN治療針對V型單純膜性LN，無增殖性病變，V型(單純膜性)LN治療初始治療為潑尼松(0.5mg/kg/d)聯(lián)合MMF2-3g/日（A級）。研究顯示服用激素聯(lián)合MMF2-3g/d與靜脈CTX（0.5-1.0mg/kg每月*6次）療效相仿。V型(單純膜性)LN治療初始治療為潑尼松(0.5mg/kg/一項(xiàng)研究示激素聯(lián)合CsA（83%）較聯(lián)合CTX（60%）緩解率更高，但CTX組復(fù)發(fā)率更低。單純V型(膜性)LN治療一項(xiàng)研究示激素聯(lián)合CsA（83%）較聯(lián)合CTX（60%）緩解緩解期維持治療緩解期維持治療狼瘡腎炎的維持治療：什么藥物最好?Miamistudy(2004)Moronietal.(2006)MAINTAINstudy(2011)AsprevaLupusManagementStudy(ALMS)–maintenancephase(2010)Contrerasetal.NEJM2004;Moronietal.CJASN2006Houssiauetal.AnnRheumDis2011;Wolfyetal.Vancouvermeeting2010狼瘡腎炎的維持治療：什么藥物最好?Miamistudy(比較MMF和AZA對狼瘡腎炎的維持治療ASPREVALUPUSMANAGEMENTSTUDY(ALMS):MAINTENANCERESULTSANALYSISBYRACIALSUBGROUPAnnRheumDis2011;70(Suppl3):125治療失敗的比例（%）比較MMF和AZA對狼瘡腎炎的維持治療ASPREVALUP推薦MMF或AZA作為維持性治療(A級)；AZA副作用：白人間無明顯區(qū)別；亞裔MMF明顯較AZA安全，嚴(yán)重白細(xì)胞減少白人0，亞裔16%推薦MMF或AZA作為維持性治療(A級)；N=59MainlyHispanics&Africans78%classIVdisease64%nephroticIVpulseCYCfor4-7pulses(0.5-1g/m2)

MMF0.5-3g/day

AZA(1-3mg/kg/day)QuarterlypulseCYCMiamistudy(2004)

MMF=AZA，均好于靜脈CYCCTX不適合長期維持治療：生殖抑制、腫瘤、肝損等N=59IVpulseCYCfor4-7pulseNEnglJMed2004;350:971-80NEnglJMed2004;350:971-80CTX治療后發(fā)生持續(xù)停經(jīng)的比例short-CY：CYC

(0.5to1.0g/m2)/月，7次long-CY：CYC(0.5to1.0g/m2)/1-3個(gè)月，15-24次short-CY組，停止CY后，3名患者在1年內(nèi)恢復(fù)月經(jīng)CTX治療后發(fā)生持續(xù)停經(jīng)的比例short-CY：CYC(誘導(dǎo)治療未充分應(yīng)答的調(diào)整方案誘導(dǎo)治療未充分應(yīng)答的調(diào)整方案應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合MMF或CYC治療6個(gè)月仍無效的患者，建議更換免疫抑制劑，即將CYC換成MMF或MMF換成CYC，同時(shí)予靜脈糖皮質(zhì)激素沖擊治療3天(C級)。研究顯示他克莫司誘導(dǎo)治療6個(gè)月，在誘導(dǎo)LN完全及部分緩解率與大劑量靜脈CTX的療效相當(dāng)。一項(xiàng)為期4年的回顧性研究顯示，對維持治療的患者腎病復(fù)發(fā)，CsA的療效與AZA相當(dāng)。當(dāng)一種誘導(dǎo)療法治療6個(gè)月無效或惡化，或經(jīng)CYC及MMF治療均無效者，可應(yīng)用利妥昔單抗治療(C級)。研究顯示，如存在重癥狼瘡活動(dòng)患者除激素及一種免疫抑制劑外，接受靜脈貝利木單抗(Belimumab,抗Blys/BAFF)者尿蛋白下降較安慰劑組明顯。*貝利木單抗，F(xiàn)DA最近批準(zhǔn)用于血清陽性、病情活動(dòng)SLE的人源化單抗應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合MMF或CYC治療6個(gè)月仍無效的患者，建議SLE和腎功能異常者明確

血管性疾病SLE和腎功能異常者明確

血管性疾病SLE患者腎組織可以出現(xiàn)多種血管性病變，包括血管炎、纖維素樣壞死伴小動(dòng)脈或微小動(dòng)脈狹窄、微血管病和腎靜脈血栓、血栓性微血管病呈現(xiàn)血栓性血小板減少性紫癜樣病變。專家組推薦血栓性微血管病首選血漿置換（C級）。SLE患者腎組織可以出現(xiàn)多種血管性病變，包括血管炎、纖維素樣狼瘡性腎炎妊娠患者治療狼瘡性腎炎妊娠患者治療皮質(zhì)激素

潑尼松，10mg/d以下羥基氯喹

安全依木蘭

相對安全環(huán)孢素A 相對安全嗎替麥考酚酯

停藥6周以上CTX、MTX、LEF 停藥半年以上以上推薦證據(jù)均為C級對于腎炎持續(xù)活動(dòng)，確診或疑似III或IV伴新月體的妊娠患者，推薦28周后分娩可存活嬰兒。皮質(zhì)激素 潑尼松，10mg/d以下以上推薦證據(jù)均為C狼瘡性腎炎活動(dòng)性監(jiān)測狼瘡性腎炎活動(dòng)性監(jiān)測*以月為單位*以月為單位幾種常用的免疫抑制劑幾種常用的免疫抑制劑1糖皮質(zhì)激素類：甲基強(qiáng)的松龍；潑尼松（龍）2Alkylatingagents：CTX；苯丁酸氮芥3Immunophilinbiningagents：CsA；FK506常用激素及免疫抑制劑1糖皮質(zhì)激素類：2Alkylatingagents：3Im4Purinesynthesisinhibitors：MMF；AZA6Biologicalagents：Belimumab；Rituximab5Pyrimidinesynthesisinhibitors：LEF常用激素及免疫抑制劑4Purinesynthesisinhibitors：6糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素受體（GCR）直接或間接影響基因轉(zhuǎn)錄影響轉(zhuǎn)錄后過程抑制促炎癥因子減少炎癥部位白細(xì)胞聚集通過抑制促炎癥因子、NK-kB抑制黏附因子抑制烷酸產(chǎn)物降低血管通透性糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素受體（GCR）沖擊治療：500-1000mgqd*3d

急進(jìn)性LN:腎功能急劇惡化,病理為新月體或彌

漫增生性LN者。狼瘡危象：中樞性狼瘡，血液系統(tǒng)危象，心肺血管炎，HUS/TTP等。誘導(dǎo)治療：0.5-1mg/kg/d維持治療：可控制病情的最小劑量糖皮質(zhì)激素【不良反應(yīng)】：

誘發(fā)或加重感染、代謝紊亂：庫欣氏綜合征、類固醇性糖尿病、骨質(zhì)疏松等、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、青光眼、白內(nèi)障、神經(jīng)精神異常沖擊治療：500-1000mgqd*3d糖皮質(zhì)激素【不良反從ACR指南學(xué)習(xí)LN的治療規(guī)范課件CTX主要作用于S期的細(xì)胞周期特異性烷化劑，通過影響DNA合成發(fā)揮細(xì)胞毒作用。其對體液免疫的抑制作用較強(qiáng)，能抑制B細(xì)胞增殖和抗體生成，且抑制作用較持久NIH方案：誘導(dǎo)期：每月1次CTX靜脈治療，連續(xù)6個(gè)月(起始劑量0.5-1g/m2)，②維持期：每3個(gè)月1次CTX靜脈治療，連續(xù)2年，或病情緩解后再繼續(xù)使用1年【不良反應(yīng)】：肝毒性、骨髓抑制、性腺抑制、感染。每次用藥前需查血常規(guī),肝功能。CTX主要作用于S期的細(xì)胞周期特異性烷化劑，通過影響DNA合過去認(rèn)為環(huán)磷酰胺累積劑量不應(yīng)超過9~12g，新近研究提示，環(huán)磷酰胺累積劑量并不受此限制。但是，由于各人對環(huán)磷酰胺的敏感性存在個(gè)體差異，年齡、病情、病程和體質(zhì)使其對藥物的耐受性有所區(qū)別，所以治療時(shí)應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，掌握好劑量、沖擊間隔期和療程，既要達(dá)到療效，又要避免不良反應(yīng)育齡期婦女推薦累積到半量后改AZA維持治療過去認(rèn)為環(huán)磷酰胺累積劑量不應(yīng)超過9~12g，新近研究提示，環(huán)MMF

對T和B淋巴細(xì)胞均有抑制作用，能抑制體液免疫和細(xì)胞免疫，抑制單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤。與激素合用，亦適用于經(jīng)激素合CTX治療無效或復(fù)發(fā)的IV型LN患者，以及伴有血管炎病變,或伴有血清ANCA(＋)LN患者。1.0~3.0g/d，3-6個(gè)月后減量至0.5~2g/d。【不良反應(yīng)】：感染！肝、骨髓毒性小，輕度肝功能損害者也可選用。需監(jiān)測血淋巴細(xì)胞亞群MMF對T和B淋巴細(xì)胞均有抑制作用，能抑制體液免疫進(jìn)入人體后迅速分解為6-巰基嘌呤和甲基硝化咪唑。6-巰基嘌呤是嘌呤代謝的拮抗劑，可抑制核酸的生物合成，及向脫氧核糖核酸（DNA）鏈內(nèi)摻入硫代嘌呤類似物，而導(dǎo)致DNA破壞，阻止參與免疫識別和免疫放大的細(xì)胞的增生。本品對T淋巴細(xì)胞的抑制作用較強(qiáng)。AZA誘導(dǎo)期：1～3mg/kgqd（不推薦使用）緩解期：2mg/kgqd（可續(xù)于MMF或CTX后）

【不良反應(yīng)】：骨髓抑制。初始用者每周查血象。進(jìn)入人體后迅速分解為6-巰基嘌呤和甲基硝化咪唑。6-巰基嘌呤1.免疫調(diào)節(jié)升高溶酶體內(nèi)pH值，阻止形成穩(wěn)定的--肽復(fù)合體，顯著降低肽與MHC的親和力。穩(wěn)定--li復(fù)合體，阻止自身肽取代li鏈，并阻止其降解。pH值升高，影響溶酶體酸性水解酶活性，影響抗原消化成抗原肽。酸性囊泡中pH升高，影響細(xì)胞表面的--肽復(fù)合體的再循環(huán)。2.抗炎：抑制磷酸酯酶A2，減少白三烯等炎性介質(zhì)3.其他：抗血小板凝聚作用、抗高脂血癥作用HCQ1.免疫調(diào)節(jié)HCQ誘導(dǎo)治療：0.2gbid*3-6m（聯(lián)合激素或其他免疫抑制劑，一般不單獨(dú)使用）維持治療：0.2gqd（長期用藥）是妊娠期間唯一可用免疫抑制劑HCQ【不良反應(yīng)】眼毒性、脫發(fā)、粒細(xì)胞缺乏、輕微皮疹、胃腸道反應(yīng)、心律失常誘導(dǎo)治療：0.2gbid*3-6m（聯(lián)合激素或其他免疫抑CsA特異性抑制輔助T細(xì)胞活性,及選擇性抑制T淋巴細(xì)胞分泌IL-2，保護(hù)抑制性T細(xì)胞活性與增殖。用量3~5mg/kg.d分2次服，一般與小劑量強(qiáng)的松合用，療程3~6個(gè)月，有效后減量維持1~2年。是治療LN的二線藥物優(yōu)點(diǎn)無骨髓抑制，缺點(diǎn)有腎毒性，須定期查腎功能和血藥濃度（<150ng/L）。

CsA特異性抑制輔助T細(xì)胞活性,及選擇性抑制T淋巴細(xì)胞分泌ILEF通過抑制機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞及體液介導(dǎo)的免疫反應(yīng)發(fā)揮作用。是一種嘧啶合成的抑制劑，通過活性代謝產(chǎn)物A771726抑制二氫乳清酸脫氫酶從而發(fā)揮作用。抑制B細(xì)胞增