劉章鎖-狼瘡性腎炎誘導(dǎo)治療變遷與思考課件

鄭大一附院腎臟病中心河南省腎臟病防治中心狼瘡性腎炎誘導(dǎo)治療的變遷與思考鄭大一附院腎臟病中心狼瘡性腎炎誘導(dǎo)治療的變遷與思考1自1845年,在認(rèn)識SLE/LN的路上從未停止第一部分:認(rèn)識SLE/LN自1845年,在認(rèn)識SLE/LN的路上從未停止第一部分:認(rèn)2報(bào)道4例SLE+腎炎詳細(xì)記載蝶形紅斑1845年1895-1903年多系統(tǒng)損害特點(diǎn)1922年1935年尸檢發(fā)現(xiàn)Wireloop1948年發(fā)現(xiàn)LE細(xì)胞1949年糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用Today更深的理解更高的要求系統(tǒng)性紅斑狼瘡認(rèn)識簡史報(bào)道4例SLE+腎炎詳3TheconquerorsmakewaruponthemselvesBloodagainstblood,selfagainstselfIncitedbytheeditorofAuto-immuneDiseaseFromKingRichardIIIWilliamShakespeare(1592)）名人眼中的系統(tǒng)性紅斑狼瘡Theconquerorsmakewarupon4系統(tǒng)性紅斑狼瘡不是罕見病估計(jì)患病率6.5/10萬～48/10萬之間黑人與亞裔人群發(fā)病率較高，國內(nèi)發(fā)病率約70/10萬系統(tǒng)性紅斑狼瘡不是罕見病估計(jì)患病率6.5/10萬～48/105I-II型38例Ⅲ型148例Ⅳ型297例V型85例鄭州大學(xué)腎臟病理室Data20142011.01.01-2014.6.30總標(biāo)本例數(shù)8614例狼瘡性腎炎568例狼瘡性腎炎占6.59%2011-2014年病理構(gòu)成2011-2014年LN病理類型構(gòu)成鄭大一附院SLE患病率I-II型38例鄭州大學(xué)腎臟病理室Data2014206從1986年,LN誘導(dǎo)治療的策略已幾經(jīng)更迭第二部分:LN誘導(dǎo)治療的變遷從1986年,LN誘導(dǎo)治療的策略已幾經(jīng)更迭第二部分:LN7認(rèn)識的深入帶動治療策略的變遷1986年NIH方案AustinNIH歐洲改良方案2002年1999年首次證實(shí)MMF療效KDIGO指南及ACR指南確立MMF在LN治療地位2012年2008年多靶點(diǎn)療法生物制劑利妥昔單抗、依帕珠單抗、貝利單抗、阿巴西普2012年EULAR/ERA-EDTA指南T2T達(dá)標(biāo)治療2014年認(rèn)識的深入帶動治療策略的變遷1986年AustinNIH8LN誘導(dǎo)治療之NIH方案生物制劑方案多靶點(diǎn)方案1999年--MMF方案2002-2009年歐洲方案NIH方案1986-2001年LN誘導(dǎo)治療之NIH方案生物制劑多靶點(diǎn)2002-2009年N9NIH方案之一大劑量激素（n=30)(1mg/kg.d)口服CTX組(n=18)(≤4mg/kg.d)AZA組(n=20)(≤4mg/kg.d)口服CTX+AZA(n=23)(均≤1mg/kg.d)靜脈CTX組(n=20)(0.5-1g/m2Q3m)試驗(yàn)分組（0.5mg/kg.d）小劑量激素AustinAustinHAetal.NEJM1986NIH方案之一大劑量激素（n=30)(1mg/kg.d)口10研究結(jié)論CTX治療LN療效顯著靜脈優(yōu)于口服AustinHAetal.NEJM1986NIH方案之一非腎衰存活率(%)研究結(jié)論AustinHAetal.NEJM198611NIH方案之二試驗(yàn)分組Lancet1992;340:741-45MP-6個(gè)月(n=25)甲強(qiáng)龍1.0g/m2/d×3天,每月1次CTX-6個(gè)月(n=20)CTX0.5-1.0g/m2每月一次CTX-30個(gè)月(n=20)CTX0.5-1.0g/m2每月一次，6月后改為0.5-1.0g/m2每3月一次所有病人應(yīng)用強(qiáng)的松0.5mg/kg/d，4周后減量(-5mg/2w),至0.25mg/kg/2d維持NIH方案之二試驗(yàn)分組Lancet1992;340:7412P=0.006Lancet1992;340:741-45P=0.037研究結(jié)論應(yīng)用CTX優(yōu)于單用激素長期應(yīng)用CTX優(yōu)于短期應(yīng)用NIH方案之二Scr未翻倍(%)病情穩(wěn)定(%)P=0.006Lancet1992;340:741-4513AnnInternMed.1996;125:549-557試驗(yàn)分組MP組(n=27):甲強(qiáng)龍1.0g/m2/d×3天每月一次至少12個(gè)月CTX組(n=27):CTX0.5-1.0g/m2每月一次半年后每三月一次共2年聯(lián)合組(n=28):MP+CTX所有病人應(yīng)用強(qiáng)的松0.5mg/kg/d，4周后減量(-5mg/2w),至0.25mg/kg/2d維持NIH方案之三AnnInternMed.1996;125:549-514P=0.057P=0.028AnnInternMed.1996;125:549-557研究結(jié)論CTX優(yōu)于MP聯(lián)合效果更好NIH方案之三Scr未翻倍(%)持續(xù)緩解(%)P=0.057P=0.028AnnInternMed.15NIH的一系列研究奠定了CTX治療狼瘡腎炎的地位，延用至今….不良反應(yīng)發(fā)生率高，尤其是感染對于重癥LN和嚴(yán)重腎功不全者效差........NIH方案啟示NIH的一系列研究奠定了CTX治療狼瘡腎炎的地位，延用至今16LN誘導(dǎo)治療之歐洲方案生物制劑方案多靶點(diǎn)方案1999年--MMF方案歐洲方案NIH方案1986-2001年2002-2009年LN誘導(dǎo)治療之歐洲方案生物制劑多靶點(diǎn)歐洲NIH1986-2017歐洲方案Arthritis&Rheumatism2002,46,2121-2137大劑量CTXCTX0.5-1.0g/m2每月一次×6次，每三月一次×2次AZA（2mg/kg/d）維持2年以上小劑量CTXCTX0.5g每2周一次×6次，AZA(2mg/kg/d）維持2年以上試驗(yàn)分組甲強(qiáng)龍0.75g/d×3天，強(qiáng)的松0.5mg/kg/d，4周后減量(-5mg/月),5-7.5mg/d維持Arthritis&Rheumatism歐洲方案Arthritis&Rheumatism2018P=0.80Arthritis&Rheumatism2002,46,2121-2137P=0.36緩解率(%)非腎臟復(fù)發(fā)(%)研究結(jié)論兩組療效無差異歐洲方案Arthritis&RheumatismP=0.80Arthritis&Rheumatism219AnnRheumDis2009兩組間死亡,ESRD,肌酐翻倍的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異歐洲方案十年結(jié)果AnnRheumDis2009兩組間死亡,ESRD,肌20歐洲方案是改良的NIH方案小劑量CTX與大劑量CTX療效相當(dāng)長期安全性可能較好病例選擇主要為白人、病情輕，在其他人種中的療效有待論證臨床應(yīng)用不甚廣泛........歐洲方案啟示歐洲方案是改良的NIH方案歐洲方案啟示21LN誘導(dǎo)治療之MMF方案生物制劑方案多靶點(diǎn)方案MMF方案歐洲方案NIH方案1986-2001年2002-2009年1999年--LN誘導(dǎo)治療之MMF方案生物制劑多靶點(diǎn)MMF歐洲NIH19822曾經(jīng)的預(yù)言MMF問世對狼瘡治療具有劃時(shí)代意義未來必將成為狼瘡治療的一個(gè)里程碑！中國工程院黎磊石院士曾經(jīng)的預(yù)言MMF問世對狼瘡治療具有劃時(shí)代意義中國工程院23MMF方案1NEJM,2000.343:1156-1162研究結(jié)論：隨訪1年，MMF與CTX誘導(dǎo)療效相當(dāng)隨訪5年，兩組療效依然無差異JAmSocNephrol2005;16:1076-1084MMF方案1NEJM,2000.343:1156-116224NEJM353.2005激素(1.0mg/kg/d)+MMF(0.5bid至1.0tid)共24周激素(1.0mg/kg/d)+CTX(0.5-1.0/m2每月1次)共24周MMF組CTX組試驗(yàn)分組MMF方案2研究結(jié)論：誘導(dǎo)緩解，MMF優(yōu)于CTXNEJM353.2005MMF組CTX組試MMF方案225MMF方案-序貫療法NEJMMar4,2004vol.350NO10誘導(dǎo)治療CTX（0.5-1.0g/m2/m)+激素CTX(0.5-1g/m2/3月)+激素AZA()1-3mg/kg/d+激素MMF(0.5-3g/d)+激素?zé)o復(fù)發(fā)生存率MMF>CTX累積生存率AZA>CTX7mMMF方案-序貫療法NEJMMar4,2004vol.262012年MMF被寫入三大指南1986年NIH方案AustinNIH歐洲改良方案2002年1999年首次證實(shí)MMF療效KDIGO指南及ACR指南確立MMF在LN治療地位2012年2008年多靶點(diǎn)療法生物制劑利妥昔單抗、依帕珠單抗、貝利單抗、阿巴西普2012年EULAR/ERA-EDTA指南2012年MMF被寫入三大指南1986年AustinNI27

初始治療推薦激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或霉酚酸酯維持治療推薦小劑量激素聯(lián)合AZA或霉酚酸酯Ⅲ或IV型為代表的彌漫增殖性LN治療：分為初始治療和維持治療2012年KDIGO腎小球腎炎臨床實(shí)踐指南初始治療推薦激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或霉酚酸酯維持治療推薦小劑28主張根據(jù)不同病理類型確定LN分型治療方案抗CD20單抗或加用鈣調(diào)蛋白抑制劑交叉治療MMF或CTX+靜脈激素建議對Ⅲ或IV型LN進(jìn)行誘導(dǎo)治療ACR狼瘡性腎炎診治指南ArthritisCareRes(Hoboken).2012;64(6):797-808.主張根據(jù)不同病理類型確定LN分型治療方案抗CD20單抗交叉治29

Ⅲ–IV(A)或IV(A/C)及伴有(±V型)病變患者，推薦采用MMF或CTX作為初始治療首選V型LN伴大量蛋白尿患者，可采用MMF聯(lián)合激素治療初始治療有效患者建議使用MMF或AZA維持治療3年EULAR/ERA-EDTALN治療指南AnnRheumDis.2012Nov;71(11):1771-82.Ⅲ–IV(A)或IV(A/C)及伴有(±V型)病變患者30MMF方案ALMS試驗(yàn)JAmSocNephrol20:1103-1112,2009試驗(yàn)分組MMF3.0g/d+激素24周(n=185)CTX0.5-1.0g/m2+激素24周(n=185)MMF組CTX組研究結(jié)論：退組率、感染率、死亡率顯著高于CTXMMF方案ALMS試驗(yàn)JAmSocNephrol231研究對象：56例不同腎功能狀態(tài)LN患者分組：Group1(n=38)：eGFR≥60ml/(min*1.73m2)Group2(n=18)：eGFR<60ml/(min*1.73m2)AmJNephrol2013;37:509–517新的循證1:MMF治療不同腎功LN研究對象：56例不同腎功能狀態(tài)LN患者AmJNephro32研究結(jié)果復(fù)發(fā)率比較：組1vs組2—6個(gè)月:20.6%vs23.5%P=0.81—12個(gè)月:25.0%vs17.6%P=0.72AmJNephrol2013;37:509–517研究結(jié)果復(fù)發(fā)率比較：組1vs組2AmJNephro33不良事件發(fā)生率比較無差異P=0.85不良事件發(fā)生率無差異結(jié)論：無論腎功能正?；蚰I功能不全的LN，接受MMF治療是安全、有效的。腎功能變化反應(yīng)時(shí)間無差異AmJNephrol2013;37:509–517不良事件發(fā)生率比較無差異P=0.85不良事件發(fā)生率無差異結(jié)論34分組：MMF組20例：MMF3g/dCTX組12例：CTX0.5-1g/m2結(jié)果：治療反應(yīng)無差異：MMF組vsCTX組：20.0%vs16.7%(P=0.9)MMF組eGFR改善快：1.51mL/min/week(P<0.001).不良事件無差異：MMF組vsCTX組：9(45.0%)vs7(63.6%)(P=0.5)結(jié)論：與CTX組相比，MMF組eGFR改善更快，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率低MMF組CTX組eGFR變化AmJKidneyDis.2013May;61(5):710-5.新的循證2:MMF治療腎功較差的LN分組：結(jié)論：MMF組CTX組eGFR變化AmJKidne352013年3月，香港學(xué)者發(fā)表于《風(fēng)濕病學(xué)》(Rheumatology)雜志的一項(xiàng)回顧性研究，分析了經(jīng)激素聯(lián)合MMF誘導(dǎo)與維持治療增殖性LN的遠(yuǎn)期療效Rheumatology(Oxford).2013Mar;52(3):480-6新的循證3:MMF與增殖性LN誘導(dǎo)和維持2013年3月，香港學(xué)者發(fā)表于《風(fēng)濕病學(xué)》(Rheumat36研究對象與分組研究對象:65例經(jīng)激素聯(lián)合MMF誘導(dǎo)后增殖性LN患者分組:—MMF-MMF組(n=31)：MMF維持治療—MMF-AZA組(n=23)：MMF換為AZA維持治療—MMF-CNI組(n=11)：MMF換為CNI維持治療Rheumatology(Oxford).2013Mar;52(3):480-665例激素聯(lián)合MMF誘導(dǎo)治療MMF-MMF組(n=31)MMF-AZA組(n=23)MMF-CNI組(n=11)研究對象與分組研究對象:65例經(jīng)激素聯(lián)合MMF誘導(dǎo)后增殖性37研究結(jié)果與結(jié)論MMF-MMF組vsMMF-AZA組vsMMF-CNI組—5年無復(fù)發(fā)生存率:76%vs56%vs43%P<0.05—10年無復(fù)發(fā)生存率:69%vs32%vs0%P<0.001MMF療程>24個(gè)月vsMMF療程<24個(gè)月—5年無復(fù)發(fā)生存率:88%vs48%P<0.001—10年無復(fù)發(fā)生存率:81%vs28%P<0.001MMF-MMF組患者的10年腎功能水平優(yōu)于其他兩組3組間不良事件無差異結(jié)論：激素聯(lián)合MMF誘導(dǎo)及長期維持治療顯著降低LN的復(fù)發(fā)率,并改善腎功能Rheumatology(Oxford).2013Mar;52(3):480-6研究結(jié)果與結(jié)論MMF-MMF組vsMMF-AZA組vs38MMF療效相當(dāng)或優(yōu)于CTXMMF不受腎功能影響MMF對腎功能改善較CTX迅速M(fèi)MF副作用較CTX減少遠(yuǎn)期預(yù)后和不良反應(yīng)仍需長期隨訪........MMF方案啟示MMF療效相當(dāng)或優(yōu)于CTXMMF方案啟示39LN誘導(dǎo)治療之多靶點(diǎn)方案生物制劑方案多靶點(diǎn)方案MMF方案歐洲方案NIH方案1986-2001年2002-2009年1999年--2008年--LN誘導(dǎo)治療之多靶點(diǎn)方案生物制劑多靶點(diǎn)MMF歐洲NIH19840多靶點(diǎn)誘導(dǎo)治療問世2008年JASN多靶點(diǎn)誘導(dǎo)治療Ⅴ+ⅣLN療效顯著·不良反應(yīng)小·安全性較高黎磊石、劉志紅院士提出多靶點(diǎn)誘導(dǎo)方案多靶點(diǎn)誘導(dǎo)治療問世2008年JASN多靶點(diǎn)誘導(dǎo)治療黎磊石、41Th0Th1BMacTh2T細(xì)胞巨噬細(xì)胞IgG1+IgG3IgG4免疫沉積IL-12IL-4增殖IL-4IL-10IFN-γTh1及Th2淋巴細(xì)胞可能帶來兩種不同的腎組織免疫反應(yīng)Th1占優(yōu)勢：新月體形成Th2占優(yōu)勢：膜性病變膜性MMF（-）FK506（-）多靶點(diǎn)方案機(jī)制黎磊石、劉志紅院士提出多靶點(diǎn)誘導(dǎo)方案Th0Th1BMacTh2T細(xì)胞IgG4IL-12IL-4增42實(shí)驗(yàn)分組多靶點(diǎn)組CTX組甲強(qiáng)龍0.5g強(qiáng)的松(0.6mg/kg＊d)FK506(4mg/d）MMF(1g/d)強(qiáng)的松(0.6mg/kg＊d)CTX針(1g/月＊6次)實(shí)驗(yàn)分組多靶點(diǎn)組CTX組甲強(qiáng)龍強(qiáng)的松(0.6mg/kg＊d)43對Ⅳ+Ⅴ型LN多靶點(diǎn)明顯優(yōu)于靜脈用CTX結(jié)論對Ⅳ+Ⅴ型LN多靶點(diǎn)明顯優(yōu)于靜脈用CTX結(jié)論44全國多中心研究--多靶點(diǎn)多靶點(diǎn)治療組(n=30)0510150123456789隨訪時(shí)間尿蛋白定量0510150123456789隨訪時(shí)間尿蛋白定量CTX治療組(n=28)（月）（月）（g/d）（g/d）鄭州大學(xué)腎臟病中心共入組58例患者，排名第二未發(fā)表全國多中心研究--多靶點(diǎn)多靶點(diǎn)治療組(n=30)051015452008年我國兩院士率先提出用于LN誘導(dǎo)治療多中心研究已經(jīng)證實(shí)了該方案的療效和優(yōu)勢多靶點(diǎn)維持治療研究結(jié)果拭目以待腎臟及死亡遠(yuǎn)期預(yù)后正在長期隨訪........多靶點(diǎn)方案啟示2008年我國兩院士率先提出用于LN誘導(dǎo)治療多靶點(diǎn)方案啟示46LN誘導(dǎo)治療之生物制劑方案生物制劑方案多靶點(diǎn)方案MMF方案歐洲方案NIH方案1986-2001年2002-2009年1999年--2008年--LN誘導(dǎo)治療之生物制劑方案生物制劑多靶點(diǎn)MMF歐洲NIH1947利妥昔單抗聯(lián)合靜脈激素2013年8月，發(fā)表在《風(fēng)濕病年鑒》(AnnRheumDis)雜志的一項(xiàng)研究嘗試采用利妥昔單抗誘導(dǎo)和MMF維持治療LNAnnRheumDis.2013Aug;72(8):1280-6利妥昔單抗聯(lián)合靜脈激素2013年8月，發(fā)表在《風(fēng)濕病年鑒》48研究對象研究對象：50例Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型LN患者。用藥方法：第1及第15天靜脈使用1g利妥昔單抗及500mg甲潑尼龍誘導(dǎo)，MMF維持治療，不使用口服激素的治療方案AnnRheumDis.2013Aug;72(8):1280-6研究對象研究對象：50例Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型LN患者。AnnRhe49研究結(jié)果36例(72%)完全緩解,中位緩解時(shí)間為36周(11～58周)9例(18%)獲部分緩解,中位緩解時(shí)間為32周(19～58周)11例復(fù)發(fā),中位復(fù)發(fā)時(shí)間為65.1周(20～112周)AnnRheumDis.2013Aug;72(8):1280-6研究結(jié)果36例(72%)完全緩解,中位緩解時(shí)間為36周(150研究結(jié)論與啟示利妥昔單抗誘導(dǎo)聯(lián)合MMF維持，具有較高的緩解率此研究LN的治療方案中可避免使用口服糖皮質(zhì)激素如該結(jié)論被進(jìn)一步證實(shí)，LN治療策略將有巨大進(jìn)步副反應(yīng)不常見總體發(fā)生率18%其中10%為感染AnnRheumDis.2013Aug;72(8):1280-6研究結(jié)論與啟示利妥昔單抗誘導(dǎo)聯(lián)合MMF維持，具有較高的緩解率51達(dá)標(biāo)治療的發(fā)布讓未來LN的預(yù)后可期第三部分:LN誘導(dǎo)治療的思考達(dá)標(biāo)治療的發(fā)布讓未來LN的預(yù)后可期第三部分:LN誘導(dǎo)治療的52

思考一:免疫抑制劑的未來與LN免疫抑制劑的發(fā)展豐富了LN誘導(dǎo)治療讓狼瘡性腎炎誘導(dǎo)治療有了更多的選擇？思考一:免疫抑制劑的未來與LN免疫抑制劑53

多靶點(diǎn)MMF歐洲方案NIH思考二:循證依據(jù)的未來與LN？多靶點(diǎn)MMF歐洲NIH思考二:循證依據(jù)的未來與LN？54思考三:治療變遷將進(jìn)一步改善LN預(yù)后？491例LN患者隨訪時(shí)間：2003-2010年47(10.3%)患者到達(dá)死亡終點(diǎn)5,10,15和20年生存率分別為88%,77%,53%和45%.Lupus.2012,21,1049–1056.思考三:治療變遷將進(jìn)一步改善LN預(yù)后？491例LN患者L55T2T/SLE初現(xiàn)端倪AnnRheumDis2014;00:1–10T2T/SLE初現(xiàn)端倪AnnRheumDis201456T2T/SLE“堅(jiān)持四項(xiàng)基本原則”1：尊重患者的自主權(quán)，由患者和醫(yī)生共同抉擇制訂治療方案2：治療目的是提高長期生存、保護(hù)器官功能、提高生活質(zhì)量3：認(rèn)識到SLE多器官多樣化損傷特征，多學(xué)科共同參與治療4：定期監(jiān)測病情和調(diào)整治療方案，平衡病情控制與治療毒性AnnRheumDis2014;00:1–10T2T/SLE“堅(jiān)持四項(xiàng)基本原則”1：尊重患者的自主權(quán)，由57AnnRheumDis2014;00:1–1011recommendationsinT2T/SLEAnnRheumDis2014;00:1–1011r58建議:SLE的治療目標(biāo)應(yīng)是完全緩解,如不能達(dá)到緩解，盡可能降低疾病活動預(yù)防復(fù)發(fā)(尤其是嚴(yán)重復(fù)發(fā))在SLE是一個(gè)現(xiàn)實(shí)的目標(biāo),更是治療的目的對于臨床無癥狀患者，不推薦僅根據(jù)血清學(xué)活動而給予升級治療防治器官損傷是一個(gè)主要的治療目標(biāo)解決負(fù)面因素影響健康相關(guān)的生活質(zhì)量(HRQOL),如疲勞、疼痛和抑郁等強(qiáng)烈推薦早期發(fā)現(xiàn)與治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者腎損傷對于狼瘡腎炎，推薦誘導(dǎo)治療后至少給予3年的免疫抑制維持治療狼瘡維持治療的目標(biāo)是應(yīng)用最低劑量激素控制疾病,如果可能,應(yīng)完全撤掉抗磷脂抗體綜合征(APS)的預(yù)防和治療是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的一個(gè)治療目標(biāo)著重考慮使用抗瘧藥物綜合考慮相關(guān)的輔助治療方法控制系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的合并癥T2T/SLE尊重“十一條目標(biāo)推薦”-(中文)AnnRheumDis2014;00:1–10建議:T2T/SLE尊重“十一條目標(biāo)推薦”-(中文)Ann59小結(jié)

從最初的激素獨(dú)奏獨(dú)演到后來的CTX演繹經(jīng)典再至MMF成功晉級一線乃至多靶點(diǎn)的閃耀世間生物制劑將是未來焦點(diǎn)關(guān)于變遷疾病認(rèn)知在深入藥物發(fā)展在繼續(xù)循證依據(jù)在增加指南更新在加速預(yù)后改善更可期關(guān)于思考小結(jié)從最初的激素獨(dú)奏獨(dú)演關(guān)于變遷疾病認(rèn)知在深入關(guān)于思60鄭大一附院腎臟病中心河南省腎臟病防治中心狼瘡性腎炎誘導(dǎo)治療的變遷與思考鄭大一附院腎臟病中心狼瘡性腎炎誘導(dǎo)治療的變遷與思考61自1845年,在認(rèn)識SLE/LN的路上從未停止第一部分:認(rèn)識SLE/LN自1845年,在認(rèn)識SLE/LN的路上從未停止第一部分:認(rèn)62報(bào)道4例SLE+腎炎詳細(xì)記載蝶形紅斑1845年1895-1903年多系統(tǒng)損害特點(diǎn)1922年1935年尸檢發(fā)現(xiàn)Wireloop1948年發(fā)現(xiàn)LE細(xì)胞1949年糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用Today更深的理解更高的要求系統(tǒng)性紅斑狼瘡認(rèn)識簡史報(bào)道4例SLE+腎炎詳63TheconquerorsmakewaruponthemselvesBloodagainstblood,selfagainstselfIncitedbytheeditorofAuto-immuneDiseaseFromKingRichardIIIWilliamShakespeare(1592)）名人眼中的系統(tǒng)性紅斑狼瘡Theconquerorsmakewarupon64系統(tǒng)性紅斑狼瘡不是罕見病估計(jì)患病率6.5/10萬～48/10萬之間黑人與亞裔人群發(fā)病率較高，國內(nèi)發(fā)病率約70/10萬系統(tǒng)性紅斑狼瘡不是罕見病估計(jì)患病率6.5/10萬～48/1065I-II型38例Ⅲ型148例Ⅳ型297例V型85例鄭州大學(xué)腎臟病理室Data20142011.01.01-2014.6.30總標(biāo)本例數(shù)8614例狼瘡性腎炎568例狼瘡性腎炎占6.59%2011-2014年病理構(gòu)成2011-2014年LN病理類型構(gòu)成鄭大一附院SLE患病率I-II型38例鄭州大學(xué)腎臟病理室Data20142066從1986年,LN誘導(dǎo)治療的策略已幾經(jīng)更迭第二部分:LN誘導(dǎo)治療的變遷從1986年,LN誘導(dǎo)治療的策略已幾經(jīng)更迭第二部分:LN67認(rèn)識的深入帶動治療策略的變遷1986年NIH方案AustinNIH歐洲改良方案2002年1999年首次證實(shí)MMF療效KDIGO指南及ACR指南確立MMF在LN治療地位2012年2008年多靶點(diǎn)療法生物制劑利妥昔單抗、依帕珠單抗、貝利單抗、阿巴西普2012年EULAR/ERA-EDTA指南T2T達(dá)標(biāo)治療2014年認(rèn)識的深入帶動治療策略的變遷1986年AustinNIH68LN誘導(dǎo)治療之NIH方案生物制劑方案多靶點(diǎn)方案1999年--MMF方案2002-2009年歐洲方案NIH方案1986-2001年LN誘導(dǎo)治療之NIH方案生物制劑多靶點(diǎn)2002-2009年N69NIH方案之一大劑量激素（n=30)(1mg/kg.d)口服CTX組(n=18)(≤4mg/kg.d)AZA組(n=20)(≤4mg/kg.d)口服CTX+AZA(n=23)(均≤1mg/kg.d)靜脈CTX組(n=20)(0.5-1g/m2Q3m)試驗(yàn)分組（0.5mg/kg.d）小劑量激素AustinAustinHAetal.NEJM1986NIH方案之一大劑量激素（n=30)(1mg/kg.d)口70研究結(jié)論CTX治療LN療效顯著靜脈優(yōu)于口服AustinHAetal.NEJM1986NIH方案之一非腎衰存活率(%)研究結(jié)論AustinHAetal.NEJM198671NIH方案之二試驗(yàn)分組Lancet1992;340:741-45MP-6個(gè)月(n=25)甲強(qiáng)龍1.0g/m2/d×3天,每月1次CTX-6個(gè)月(n=20)CTX0.5-1.0g/m2每月一次CTX-30個(gè)月(n=20)CTX0.5-1.0g/m2每月一次，6月后改為0.5-1.0g/m2每3月一次所有病人應(yīng)用強(qiáng)的松0.5mg/kg/d，4周后減量(-5mg/2w),至0.25mg/kg/2d維持NIH方案之二試驗(yàn)分組Lancet1992;340:7472P=0.006Lancet1992;340:741-45P=0.037研究結(jié)論應(yīng)用CTX優(yōu)于單用激素長期應(yīng)用CTX優(yōu)于短期應(yīng)用NIH方案之二Scr未翻倍(%)病情穩(wěn)定(%)P=0.006Lancet1992;340:741-4573AnnInternMed.1996;125:549-557試驗(yàn)分組MP組(n=27):甲強(qiáng)龍1.0g/m2/d×3天每月一次至少12個(gè)月CTX組(n=27):CTX0.5-1.0g/m2每月一次半年后每三月一次共2年聯(lián)合組(n=28):MP+CTX所有病人應(yīng)用強(qiáng)的松0.5mg/kg/d，4周后減量(-5mg/2w),至0.25mg/kg/2d維持NIH方案之三AnnInternMed.1996;125:549-574P=0.057P=0.028AnnInternMed.1996;125:549-557研究結(jié)論CTX優(yōu)于MP聯(lián)合效果更好NIH方案之三Scr未翻倍(%)持續(xù)緩解(%)P=0.057P=0.028AnnInternMed.75NIH的一系列研究奠定了CTX治療狼瘡腎炎的地位，延用至今….不良反應(yīng)發(fā)生率高，尤其是感染對于重癥LN和嚴(yán)重腎功不全者效差........NIH方案啟示NIH的一系列研究奠定了CTX治療狼瘡腎炎的地位，延用至今76LN誘導(dǎo)治療之歐洲方案生物制劑方案多靶點(diǎn)方案1999年--MMF方案歐洲方案NIH方案1986-2001年2002-2009年LN誘導(dǎo)治療之歐洲方案生物制劑多靶點(diǎn)歐洲NIH1986-2077歐洲方案Arthritis&Rheumatism2002,46,2121-2137大劑量CTXCTX0.5-1.0g/m2每月一次×6次，每三月一次×2次AZA（2mg/kg/d）維持2年以上小劑量CTXCTX0.5g每2周一次×6次，AZA(2mg/kg/d）維持2年以上試驗(yàn)分組甲強(qiáng)龍0.75g/d×3天，強(qiáng)的松0.5mg/kg/d，4周后減量(-5mg/月),5-7.5mg/d維持Arthritis&Rheumatism歐洲方案Arthritis&Rheumatism2078P=0.80Arthritis&Rheumatism2002,46,2121-2137P=0.36緩解率(%)非腎臟復(fù)發(fā)(%)研究結(jié)論兩組療效無差異歐洲方案Arthritis&RheumatismP=0.80Arthritis&Rheumatism279AnnRheumDis2009兩組間死亡,ESRD,肌酐翻倍的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異歐洲方案十年結(jié)果AnnRheumDis2009兩組間死亡,ESRD,肌80歐洲方案是改良的NIH方案小劑量CTX與大劑量CTX療效相當(dāng)長期安全性可能較好病例選擇主要為白人、病情輕，在其他人種中的療效有待論證臨床應(yīng)用不甚廣泛........歐洲方案啟示歐洲方案是改良的NIH方案歐洲方案啟示81LN誘導(dǎo)治療之MMF方案生物制劑方案多靶點(diǎn)方案MMF方案歐洲方案NIH方案1986-2001年2002-2009年1999年--LN誘導(dǎo)治療之MMF方案生物制劑多靶點(diǎn)MMF歐洲NIH19882曾經(jīng)的預(yù)言MMF問世對狼瘡治療具有劃時(shí)代意義未來必將成為狼瘡治療的一個(gè)里程碑！中國工程院黎磊石院士曾經(jīng)的預(yù)言MMF問世對狼瘡治療具有劃時(shí)代意義中國工程院83MMF方案1NEJM,2000.343:1156-1162研究結(jié)論：隨訪1年，MMF與CTX誘導(dǎo)療效相當(dāng)隨訪5年，兩組療效依然無差異JAmSocNephrol2005;16:1076-1084MMF方案1NEJM,2000.343:1156-116284NEJM353.2005激素(1.0mg/kg/d)+MMF(0.5bid至1.0tid)共24周激素(1.0mg/kg/d)+CTX(0.5-1.0/m2每月1次)共24周MMF組CTX組試驗(yàn)分組MMF方案2研究結(jié)論：誘導(dǎo)緩解，MMF優(yōu)于CTXNEJM353.2005MMF組CTX組試MMF方案285MMF方案-序貫療法NEJMMar4,2004vol.350NO10誘導(dǎo)治療CTX（0.5-1.0g/m2/m)+激素CTX(0.5-1g/m2/3月)+激素AZA()1-3mg/kg/d+激素MMF(0.5-3g/d)+激素?zé)o復(fù)發(fā)生存率MMF>CTX累積生存率AZA>CTX7mMMF方案-序貫療法NEJMMar4,2004vol.862012年MMF被寫入三大指南1986年NIH方案AustinNIH歐洲改良方案2002年1999年首次證實(shí)MMF療效KDIGO指南及ACR指南確立MMF在LN治療地位2012年2008年多靶點(diǎn)療法生物制劑利妥昔單抗、依帕珠單抗、貝利單抗、阿巴西普2012年EULAR/ERA-EDTA指南2012年MMF被寫入三大指南1986年AustinNI87

初始治療推薦激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或霉酚酸酯維持治療推薦小劑量激素聯(lián)合AZA或霉酚酸酯Ⅲ或IV型為代表的彌漫增殖性LN治療：分為初始治療和維持治療2012年KDIGO腎小球腎炎臨床實(shí)踐指南初始治療推薦激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或霉酚酸酯維持治療推薦小劑88主張根據(jù)不同病理類型確定LN分型治療方案抗CD20單抗或加用鈣調(diào)蛋白抑制劑交叉治療MMF或CTX+靜脈激素建議對Ⅲ或IV型LN進(jìn)行誘導(dǎo)治療ACR狼瘡性腎炎診治指南ArthritisCareRes(Hoboken).2012;64(6):797-808.主張根據(jù)不同病理類型確定LN分型治療方案抗CD20單抗交叉治89

Ⅲ–IV(A)或IV(A/C)及伴有(±V型)病變患者，推薦采用MMF或CTX作為初始治療首選V型LN伴大量蛋白尿患者，可采用MMF聯(lián)合激素治療初始治療有效患者建議使用MMF或AZA維持治療3年EULAR/ERA-EDTALN治療指南AnnRheumDis.2012Nov;71(11):1771-82.Ⅲ–IV(A)或IV(A/C)及伴有(±V型)病變患者90MMF方案ALMS試驗(yàn)JAmSocNephrol20:1103-1112,2009試驗(yàn)分組MMF3.0g/d+激素24周(n=185)CTX0.5-1.0g/m2+激素24周(n=185)MMF組CTX組研究結(jié)論：退組率、感染率、死亡率顯著高于CTXMMF方案ALMS試驗(yàn)JAmSocNephrol291研究對象：56例不同腎功能狀態(tài)LN患者分組：Group1(n=38)：eGFR≥60ml/(min*1.73m2)Group2(n=18)：eGFR<60ml/(min*1.73m2)AmJNephrol2013;37:509–517新的循證1:MMF治療不同腎功LN研究對象：56例不同腎功能狀態(tài)LN患者AmJNephro92研究結(jié)果復(fù)發(fā)率比較：組1vs組2—6個(gè)月:20.6%vs23.5%P=0.81—12個(gè)月:25.0%vs17.6%P=0.72AmJNephrol2013;37:509–517研究結(jié)果復(fù)發(fā)率比較：組1vs組2AmJNephro93不良事件發(fā)生率比較無差異P=0.85不良事件發(fā)生率無差異結(jié)論：無論腎功能正?；蚰I功能不全的LN，接受MMF治療是安全、有效的。腎功能變化反應(yīng)時(shí)間無差異AmJNephrol2013;37:509–517不良事件發(fā)生率比較無差異P=0.85不良事件發(fā)生率無差異結(jié)論94分組：MMF組20例：MMF3g/dCTX組12例：CTX0.5-1g/m2結(jié)果：治療反應(yīng)無差異：MMF組vsCTX組：20.0%vs16.7%(P=0.9)MMF組eGFR改善快：1.51mL/min/week(P<0.001).不良事件無差異：MMF組vsCTX組：9(45.0%)vs7(63.6%)(P=0.5)結(jié)論：與CTX組相比，MMF組eGFR改善更快，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率低MMF組CTX組eGFR變化AmJKidneyDis.2013May;61(5):710-5.新的循證2:MMF治療腎功較差的LN分組：結(jié)論：MMF組CTX組eGFR變化AmJKidne952013年3月，香港學(xué)者發(fā)表于《風(fēng)濕病學(xué)》(Rheumatology)雜志的一項(xiàng)回顧性研究，分析了經(jīng)激素聯(lián)合MMF誘導(dǎo)與維持治療增殖性LN的遠(yuǎn)期療效Rheumatology(Oxford).2013Mar;52(3):480-6新的循證3:MMF與增殖性LN誘導(dǎo)和維持2013年3月，香港學(xué)者發(fā)表于《風(fēng)濕病學(xué)》(Rheumat96研究對象與分組研究對象:65例經(jīng)激素聯(lián)合MMF誘導(dǎo)后增殖性LN患者分組:—MMF-MMF組(n=31)：MMF維持治療—MMF-AZA組(n=23)：MMF換為AZA維持治療—MMF-CNI組(n=11)：MMF換為CNI維持治療Rheumatology(Oxford).2013Mar;52(3):480-665例激素聯(lián)合MMF誘導(dǎo)治療MMF-MMF組(n=31)MMF-AZA組(n=23)MMF-CNI組(n=11)研究對象與分組研究對象:65例經(jīng)激素聯(lián)合MMF誘導(dǎo)后增殖性97研究結(jié)果與結(jié)論MMF-MMF組vsMMF-AZA組vsMMF-CNI組—5年無復(fù)發(fā)生存率:76%vs56%vs43%P<0.05—10年無復(fù)發(fā)生存率:69%vs32%vs0%P<0.001MMF療程>24個(gè)月vsMMF療程<24個(gè)月—5年無復(fù)發(fā)生存率:88%vs48%P<0.001—10年無復(fù)發(fā)生存率:81%vs28%P<0.001MMF-MMF組患者的10年腎功能水平優(yōu)于其他兩組3組間不良事件無差異結(jié)論：激素聯(lián)合MMF誘導(dǎo)及長期維持治療顯著降低LN的復(fù)發(fā)率,并改善腎功能Rheumatology(Oxford).2013Mar;52(3):480-6研究結(jié)果與結(jié)論MMF-MMF組vsMMF-AZA組vs98MMF療效相當(dāng)或優(yōu)于CTXMMF不受腎功能影響MMF對腎功能改善較CTX迅速M(fèi)MF副作用較CTX減少遠(yuǎn)期預(yù)后和不良反應(yīng)仍需長期隨訪........MMF方案啟示MMF療效相當(dāng)或優(yōu)于CTXMMF方案啟示99LN誘導(dǎo)治療之多靶點(diǎn)方案生物制劑方案多靶點(diǎn)方案MMF方案歐洲方案NIH方案1986-2001年2002-2009年1999年--2008年--LN誘導(dǎo)治療之多靶點(diǎn)方案生物制劑多靶點(diǎn)MMF歐洲NIH198100多靶點(diǎn)誘導(dǎo)治療問世2008年JASN多靶點(diǎn)誘導(dǎo)治療Ⅴ+ⅣLN療效顯著·不良反應(yīng)小·安全性較高黎磊石、劉志紅院士提出多靶點(diǎn)誘導(dǎo)方案多靶點(diǎn)誘導(dǎo)治療問世2008年JASN多靶點(diǎn)誘導(dǎo)治療黎磊石、101Th0Th1BMacTh2T細(xì)胞巨噬細(xì)胞IgG1+IgG3IgG4免疫沉積IL-12IL-4增殖IL-4IL-10IFN-γTh1及Th2淋巴細(xì)胞可能帶來兩種不同的腎組織免疫反應(yīng)Th1占優(yōu)勢：新月體形成Th2占優(yōu)勢：膜性病變膜性MMF（-）FK506（-）多靶點(diǎn)方案機(jī)制黎磊石、劉志紅院士提出多靶點(diǎn)誘導(dǎo)方案Th0Th1BMacTh2T細(xì)胞IgG4IL-12IL-4增102實(shí)驗(yàn)分組多靶點(diǎn)組CTX組甲強(qiáng)龍0.5g強(qiáng)的松(0.6mg/kg＊d)FK506(4mg/d）MMF(1g/d)強(qiáng)的松(0.6mg/kg＊d)CTX針(1g/月＊6次)實(shí)驗(yàn)分組多靶點(diǎn)組CTX組甲強(qiáng)龍強(qiáng)的松(0.6mg/kg＊d)103對Ⅳ+Ⅴ型LN多靶點(diǎn)明顯優(yōu)于靜脈用CTX結(jié)論對Ⅳ+Ⅴ型LN多靶點(diǎn)明顯優(yōu)于靜脈用CTX結(jié)論104全國多中心研究--多靶點(diǎn)多靶點(diǎn)治療組(n=30)0510150123456789隨訪時(shí)間尿蛋白定量0510150123456789隨訪時(shí)間尿蛋白定量CTX治療組(n=28)（月）（月）（g/d）（g/d）鄭州大學(xué)腎臟病中心共入組58例患者，排名第二未發(fā)表全國多中心研究--多靶點(diǎn)多靶點(diǎn)治療組(n=30)0510151052008年我國兩院士率先提出用于LN誘導(dǎo)治療多中心研究已經(jīng)證實(shí)了該方案的療效和優(yōu)勢多靶點(diǎn)維持治療研究結(jié)果拭目以待腎臟及死亡遠(yuǎn)期預(yù)后正在長期隨訪........多靶點(diǎn)方案啟示2008年我國兩院士率先提出用于LN誘導(dǎo)治療多靶點(diǎn)方案啟示106LN誘導(dǎo)治療之生物制劑方案生物制劑方案多靶點(diǎn)方案MMF方案歐洲方案NIH方案1986-2001年2002-2009年1999年--2008年--LN誘導(dǎo)治療之生物制劑方案生物制劑多靶點(diǎn)MMF歐洲NIH