腫瘤標(biāo)志物-西安漢中課件

腫瘤相關(guān)標(biāo)志物貝克曼庫爾特免疫產(chǎn)品推廣會腫瘤標(biāo)志物是顯示腫瘤存在的生物化學(xué)指示物與腫瘤相伴產(chǎn)生抗原或激素或酶蛋白存在于血液、體液及組織中可定量或定性檢測到可以作為辨認(rèn)和追蹤腫瘤存在和發(fā)展的標(biāo)志臨床：病史、體癥物理檢查：X光、CT、磁共振、B超、紅外、核醫(yī)學(xué)術(shù)前：穿刺、刮片、拉網(wǎng)術(shù)后：組織切片免疫：腫瘤抗原和代謝物測定分子生物：腫瘤相關(guān)基因分析腫瘤診斷輔助病理最普遍的惡性腫瘤死亡原因已建立的腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物的分類細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物：位于細(xì)胞中的物質(zhì)或抗原，如激素受體、白血病表型。體液腫瘤標(biāo)志物：病理情況下，濃度增加時可在血液、尿液或其他體液中測得的物質(zhì)，如AFP、CA19-9、CEA、CA15-3等。腫瘤表型標(biāo)志物：酶、胚胎性抗原、異位性蛋白、激素等。出現(xiàn)于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化和臨床進(jìn)展階段。腫瘤基因標(biāo)志物：基因突變、基因表達(dá)異常等，出現(xiàn)于癌前起動階段。理想的腫瘤標(biāo)志物特異性100%靈敏度100%器官特異性與腫瘤大小或分期有關(guān)能進(jìn)行療效觀察與預(yù)后有關(guān)可靠的預(yù)測價值胚胎抗原類腫瘤標(biāo)志物常見腫瘤標(biāo)志物⑴甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）

AFP是胎兒發(fā)育早期合成的一種糖蛋白(α1球蛋白)，分子量70kD，胎兒出生后不久即逐漸消失。參考值：血清AFP

<20μg/LNACB肝細(xì)胞肝癌（HCC）全球發(fā)病率和病死率高早期診斷難NACB推薦2：

AFP用于HCC高危人群的早期診斷超聲發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)<1cm：每3個月隨訪超聲超聲發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)1-2cm：CT和MRI超聲發(fā)現(xiàn)典型HCC結(jié)節(jié)>2cm+AFP>200ug/L：HCC診斷成立，不需要活檢中國臨界點：500ug/LNACB推薦3：

AFP用于提示預(yù)后未治療的HCC患者和進(jìn)行肝臟切除的患者，高濃度的AFP水平預(yù)示較差的預(yù)后肝臟腫瘤切除后，AFP水平通常以半衰期3.5-4天的速度遞減AFP不能恢復(fù)正常水平：腫瘤殘余或嚴(yán)重肝損傷AFP水平恢復(fù)正常：腫瘤不一定完全清除AFP水平的變化提示腫瘤對化療的反應(yīng)NACB推薦4：

AFP用于監(jiān)測治療效果肝臟切除術(shù)或肝移植后射頻消融治療或保守治療后每3個月隨訪，2年；此后每6個月隨訪癌胚抗原（carcino-embryonicantigen，CEA）①結(jié)腸癌、直腸癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌，轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤也有不同程度的陽性率；在惡性腫瘤的隨訪，病情監(jiān)測，療效評價等方面有重要價值。②腸道息肉、憩室炎、結(jié)腸炎、肝硬化、肝炎、胰腺炎和肺部疾病也可有不同程度的升高；③吸煙者中約有33%的人CEA＞5μg/L。1965年CEA發(fā)現(xiàn)于成人結(jié)腸癌組織中，分子量約為200kD，可溶性糖蛋白，主要存在于成人癌組織以及胎兒的胃腸管組織中，故名癌胚抗原，是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物。參考值：血清CEA<5.0μg/L糖鏈抗原類腫瘤標(biāo)志物

糖鏈抗原125(CA125)CA125是很重要的卵巢癌相關(guān)抗原，1981年Bast發(fā)現(xiàn)。CA125是一種大分子多聚糖蛋白。參考值：血清CA125

<35kU/L①卵巢癌，陽性率約為61.4%。手術(shù)和化療有效者CA125水平很快下降，若有復(fù)發(fā)，CA125升高可先于臨床癥狀出現(xiàn)之前。②其他惡性腫瘤，如乳腺癌40%，胰腺癌50%，胃癌47%，肺癌41.4%，結(jié)腸直腸癌34.2%，其他婦科腫瘤43%。③非惡性腫瘤，如子宮內(nèi)膜異位癥，盆腔炎，卵巢囊腫，胰腺炎，肝炎，肝硬化等疾病也有不同程度升高。④妊娠早期，CA125有升高。糖鏈抗原19-9(CA19-9)CA19-9是一種與胰腺癌，膽囊癌，結(jié)腸癌和胃癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，又稱胃腸癌相關(guān)抗原。參考值：血清CA199<37kU/L①胰腺癌，膽囊癌，膽管壺腹癌時，血清CA19-9水平明顯升高，陽性率約為74.9%，尤其是胰腺癌晚期病人，血清CA19-9濃度可達(dá)40萬kU/L，是重要的輔助診斷指標(biāo)；②胃癌，陽性率約為50%，結(jié)腸癌，陽性率約為60%；③急性胰腺炎，膽囊炎，膽汁淤積性膽管炎，肝硬化，肝炎等疾病，CA19-9也有不同程度的升高，注意與惡性腫瘤的鑒別。前列腺特異性抗原(PSA)

參考值：血清t-PSA<4.0μg/L，

f-PSA<0.8μg/L，

f-PSA/t-PSA>25％PSA是一種由前列腺上皮細(xì)胞分泌的蛋白酶。在血清中PSA以兩種生化形式存在：一部分(5%～40%)是以低分子量(33kD)的游離PSA（f-PSA）形式存在；大部分(60%～90%)是以PSA和α1–抗糜蛋白酶、α2-巨球蛋白等結(jié)合的形式存在，稱復(fù)合PSA(c-PSA)。總PSA（t-PSA）,包括血清中f-PSA和c-PSA。

血清PSA升高①前列腺癌患者升高，但大約25%患者，其PSA水平正常；而大約有50%的良性前列腺疾病患者PSA水平增高。為增加PSA對前列腺癌檢測的敏感性和特異性，可使用PSA年齡特異性參考范圍，PSA密度、PSA速率、f-PSA/t-PSA比值等；②前列腺肥大，前列腺炎和泌尿生殖系統(tǒng)的疾病，也可見血清PSA水平升高，故當(dāng)PSA在4.0μg/L～10.0μg/L的灰區(qū)時，須進(jìn)行f-PSA和f-PSA/t-PSA比值的測定。激素類腫瘤標(biāo)志物

hCG是胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的一種糖蛋白類激素，是監(jiān)測早孕的重要指標(biāo)。在異常情況下，惡性腫瘤也可產(chǎn)生hCG。參考值上限為:5IU/L

人絨毛膜促性腺激素(hCG)

①滋養(yǎng)層腫瘤和生殖細(xì)胞腫瘤hCG升高，如絨毛膜細(xì)胞癌、葡萄胎、精原細(xì)胞睪丸癌等②其他腫瘤如乳腺癌、胃腸道癌、肺癌等也可見升高。③良性疾病如卵巢囊腫、子宮內(nèi)膜異位癥、肝硬化等hCG也可見增高。甲狀旁腺素PTH血清總鈣和PTH是鑒別甲狀旁腺腫瘤患者的主要實驗室指標(biāo)。臨床診斷和術(shù)后的隨訪，術(shù)中監(jiān)測評估。懷疑有甲狀旁腺腫瘤而未作手術(shù)的無癥狀患者應(yīng)每6個月測定血清總鈣，每12個月測定血清PTH。建議甲狀旁腺手術(shù)后患者的隨訪中連續(xù)測定血清鈣和PTH。手術(shù)成功的患者，至少應(yīng)每隔6個月監(jiān)測血清鈣和PTH水平。若術(shù)后有臨床指征，應(yīng)每3個月監(jiān)測血清總鈣和PTH水平。鐵蛋白是判斷體內(nèi)是否缺鐵的敏感指標(biāo)。Fer升高還與腫瘤有關(guān)，癌細(xì)胞具有較強(qiáng)合成鐵蛋白的能力，因此也是一種腫瘤標(biāo)志物。

血清參考值：男性15~200μg/L女性12~150μg/L鐵蛋白（ferritin,Fer)①各種惡性腫瘤和白血病可見血清鐵蛋白升高。②各種炎癥感染、急性心肌梗死、反復(fù)輸血等，見鐵蛋白升高。③鐵蛋白<12μg/L

時即可診斷為缺鐵。是診斷隱性缺鐵性貧血的可靠指標(biāo)。甲狀腺癌監(jiān)測指標(biāo)

Tg（甲狀腺球蛋白）

TgAb（甲狀腺球蛋白抗體）

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤。近年許多資料顯示甲狀腺癌的發(fā)病率有逐年上升趨勢,是近年備受關(guān)注的腫瘤之一。2005年有報道顯示,全球發(fā)病率以每年4%的增幅上升,已躍居女性常見腫瘤第8位

甲狀腺球蛋白（TG）TG是存在于甲狀腺濾泡腔內(nèi)的一種糖蛋白，其分子中酪氨酸殘基可被碘化縮合生成T3、T4。血中TG僅為少量。參考范圍：血清17.2±3.5mg/L。甲狀腺癌時血清TG明顯升高，對治療效果追蹤及甲狀腺癌轉(zhuǎn)移有重要意義。

甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）

甲狀腺球蛋白抗體的檢測是甲狀腺球蛋白檢測的一個附屬檢測，主要是用來確定樣本中是否含有抗體會對甲狀腺球蛋白的監(jiān)測造成干擾甲狀腺球蛋白自身抗體會干擾甲狀腺球蛋白的測定會導(dǎo)致血清甲狀腺球蛋白的濃度過高或者過低結(jié)果對于需要做甲狀腺球蛋白檢測的病人來說做甲狀腺球蛋白自身抗體的檢測尤為重要聯(lián)合監(jiān)測TG和TGAb

血清TG與TGAb在甲狀腺癌的監(jiān)測中具有重要的臨床價值。

在甲狀腺腫瘤的監(jiān)測判斷中，有關(guān)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移循環(huán)中的TG水平與腫瘤總體大小兩者之間存在明顯的相互關(guān)聯(lián)性，TG低水平說明治療效果較好；高水平則提示有殘余組織或轉(zhuǎn)移

長期監(jiān)測TG與TGAb的變化是治療甲狀腺癌有效的輔助手段AFPGermcellLiver*CEAColorectalBRMonitor（糖類抗原15-3）

BreastGIMonitor（糖類抗原19-9）PancreasOVMonitor（糖類抗原12-5）Ovary

PSA/freePSA

ProstateTg/TgAb

治療、監(jiān)測甲狀腺癌

-HCG

貝克曼腫瘤項目菜單HybritechPSA和FreePSAHybritech的貢獻(xiàn)1985:HybritechPSA在歐洲上市1986:HybritechPSA第一個獲得FDA認(rèn)證，用于前列腺腫瘤病人的監(jiān)測1994:HybritechPSA第一個獲得FDA認(rèn)證，用于前列腺腫瘤病人的檢測1995:HybritechfreePSA在歐洲上市1998:HybritechfreePSA第一個獲得FDA認(rèn)證，用于區(qū)分良性前列腺疾病和前列腺腫瘤1999:

在Access平臺上進(jìn)行全自動的HybritechPSA和freePSA的檢測金標(biāo)準(zhǔn)的PSAPSA和%FPSA聯(lián)合監(jiān)測

%FPSA可用于男性，PSA值在4~10ng/mL時的風(fēng)險分層:PSA腫瘤的可能性%fPSA腫瘤的可能性0-2ng/mL1%0-10%56%2-4ng/mL15%10-15%28%4-10ng/mL25%15-20%20%>10ng/mL>50%20-25%16%>25%8%AdaptedfromCatalonaetal.JAMA1998;279:1542-1547PSA腫瘤試劑關(guān)注的一些問題

單克隆抗體的使用。這樣可以提升批間的重現(xiàn)性，腫瘤標(biāo)志物用于治療的監(jiān)測，而PSA在確定是否是前列腺腫瘤時，會用到PSA速率的檢測，這些都對試劑的精密度提出很高的要求。

等分子的檢測。這樣的試劑不會因為游離的和結(jié)合的PSA的改變而影響測試的結(jié)果，特別對于%游離PSA的檢測，就顯得十分重要。

分析的靈敏度。PSA是一個對靈敏度有要求的腫瘤標(biāo)志物，當(dāng)執(zhí)行前列腺根除手術(shù)后，手術(shù)是否干凈，PSA的靈敏度高低直接影響醫(yī)生的決定。

分析的檢測線性范圍。更寬的檢測線性范圍可提供更準(zhǔn)確的高值結(jié)果，同時減少稀釋重檢的幾率，減少不必要的花費。等克分子檢測(EquimolarAssay)無需依靠結(jié)合vs.游離模式的比率(Ratio)連接物抗體特異性結(jié)合的位點對結(jié)合和游離模式有相同的表達(dá)無需對結(jié)合/游離的標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化(standardize)結(jié)合模式增加-信號不變,定量結(jié)果不受影響游離模式增加-信號不變,定量結(jié)果不受影響PSAACTPSA特點臨床益處

沒有與PSA類似物的交叉反應(yīng)

準(zhǔn)確的總PSA和%游離PSA的結(jié)果

結(jié)果準(zhǔn)確性的保證

為前列腺切除術(shù)病人提供決定值

減少稀釋重檢次數(shù)

多參數(shù)分析，結(jié)果更可靠

定標(biāo)周期長達(dá)28天

卓越的準(zhǔn)確性和精密度雙單克隆分析系統(tǒng)PSA的等分子檢測標(biāo)準(zhǔn)品與Hybritech一致檢測靈敏度<0.1ng/ml

檢測線性范圍寬達(dá)150ng/mL全自動隨機(jī)檢測3個水平的質(zhì)控品

優(yōu)秀的結(jié)果控制PSA分析試劑的特點長期監(jiān)測過程中的結(jié)果一致性O(shè)V（糖類抗原12-5）

BR（糖類抗原15-3）

GI（糖類抗原19-9）DxIOV（CA12-5）Monitor項目分析25uL血清、肝素血漿20分鐘出第一個結(jié)果報告范圍0.5–5,000U/ml試劑/標(biāo)準(zhǔn)品液體即用型28天定標(biāo)周期28天開瓶效期

DxIBR（CA153）Monitor項目分析10uL血清、肝素血漿兩步夾心法報告范圍0.5–1,000U/ml試劑/標(biāo)準(zhǔn)品液體即用型56天定標(biāo)周期56天開瓶效期

DxIGIMonitor項目分析10uL血清、肝素血漿24分鐘出第一個結(jié)果兩步夾心法報告范圍0.8–2,000U/ml試劑/標(biāo)準(zhǔn)品液體即用型56天定標(biāo)周期56天開瓶效期

AFP抗體類型雙單克隆抗體標(biāo)準(zhǔn)品溯源WHO1st國際標(biāo)準(zhǔn)72/225檢測線形范圍0.5~3000ng/ml樣品類型血清/羊水自動稀釋功能有，2700~51000ng/ml抗干擾能力<500,000ng/ml，無Hook效應(yīng)分析時間（分鐘）15樣品量（ul)10上機(jī)穩(wěn)定時間28天標(biāo)準(zhǔn)曲線穩(wěn)定時間（天）28抗體類型雙單克隆抗體檢測線形范圍0.1~1000ng/ml樣品類型血清抗干擾能力<100,000ng/ml，無Hook效應(yīng)分析時間（分鐘）15樣品量（ul)10上機(jī)穩(wěn)定時間28天定標(biāo)點數(shù)6點(最高1000ng/ml）標(biāo)準(zhǔn)曲線穩(wěn)定時間（天）28CEA定標(biāo)周期28天試劑機(jī)上存放時間28天出第一個結(jié)果15分鐘樣品量25uL-HCG

（常規(guī)+急診）

CEACA19.9CA15.3AFPCA125

第一個FDA認(rèn)可的產(chǎn)品(TPSA和FPSA)

最寬的檢測線性范圍

極佳的批間重現(xiàn)性(雙單克隆抗體檢測技術(shù))

準(zhǔn)確,可靠的結(jié)果(全點定標(biāo),等分子檢測)

較少的分析干擾(多種分析模式和封閉試劑使用)

最佳的檢測靈敏度

貝克曼腫瘤標(biāo)志物特點游離PSA總PSA

符合臨床使用標(biāo)準(zhǔn)

減少試劑浪費,保證結(jié)果準(zhǔn)確

符合監(jiān)測指標(biāo)的要求

符合比值計算的要求

避免錯誤結(jié)果出現(xiàn)

符合手術(shù)治療判斷指標(biāo)要求

*有用(1)初步的臨床數(shù)據(jù)**重要(2)同樣可用于治療選擇***非常重要(3)較高的靈敏度,在臨床復(fù)發(fā)前提前顯示腫瘤標(biāo)記物的臨床使用參照表(1)對有發(fā)展的腫瘤和預(yù)后差的腫瘤需更多頻率的監(jiān)測(2)所有的腫瘤指標(biāo)一個月內(nèi)必須復(fù)測,不管其值何時升高(3)病人的基準(zhǔn)控制值推薦腫瘤病人監(jiān)測參考時間表NACB推薦高危人群腫瘤標(biāo)志物篩查頻率項目高危人群 篩查頻率 AFP 由乙肝丙肝引起的肝硬化者 1次/半年 CA125+超聲 遺傳性卵巢癌家族史者 1次/年 PSA 男性>50歲 1次/年