妊娠相關靜脈血栓栓塞的危險因素及其決策

妊娠相關靜脈血栓栓塞的危險因素及其預防決策靜脈血栓栓塞（ＶＴＥ）是指靜脈血管管腔內血液異常凝結，形成血栓而使血管完全或部分阻塞，引起血液循環(huán)障礙。ＶＴＥ是一種非常嚴重，而且具有潛在致死性的并發(fā)癥，主要包括深靜脈血栓形成（ＤＶＴ）和肺栓塞（PE），而顱內靜脈竇血栓形成與卵巢靜脈血栓形成等臨床少見。ＶＴＥ屬于靜脈回流障礙性疾病，常急性發(fā)作，以下肢ＤＶＴ最為常見。ＶＴＥ可以顯著影響患者生活質量，甚至導致其死亡。對本病的治療包括抗凝、溶栓、手術取栓、機械血栓清除術及采取下腔靜脈濾器治療等，而抗凝治療是其最基本，而且主要的治療措施，嚴重時可考慮溶栓或手術取栓。由于妊娠期及產褥期婦女體內血流動力學、凝血－纖溶系統(tǒng)的生理性改變，使得妊娠期及產褥期本身即為導致孕產婦發(fā)生ＶＴＥ的危險因素，其發(fā)生ＶＴＥ的風險約為非孕期正常婦女的４～５倍。此外，女性存在的遺傳性或獲得性易栓癥（ｔｈｒｏｍｂｏｐｈｉｌｉａ），即由于抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等遺傳性或獲得性缺陷，或者存在獲得性易栓癥危險因素，而具有高血栓栓塞傾向，使其容易發(fā)生血栓栓塞狀態(tài)甚至相關疾病，以及合并孕前危險因素、產科危險因素及孕期新發(fā)或一過性危險因素，均可導致妊娠期及產褥期婦女發(fā)生ＶＴＥ的風險增高１妊娠期女性發(fā)生靜脈血栓栓塞的病因血栓形成的主要病理學機制為血液高凝、血管損傷和循環(huán)淤滯，最終發(fā)生血管內凝血而導致ＶＴＥ。孕產婦由于其特殊的生理性及病理性因素，其本身即為發(fā)生ＶＴＥ的高危人群。1.1血液高凝女性妊娠后，雌激素水平增高，影響肝臟內凝血因子合成過程，凝血因子Ⅶ、Ⅷ和Ⅹ顯著增加，其血管性血友病因子水平，較非孕期凝血功能正常女性增高２～３倍，血漿纖維蛋白原含量，晚孕期孕婦較非孕期凝血功能正常女性增加５０％；而其抗凝系統(tǒng)活性降低，尤其是蛋白Ｓ活性明顯降低。此外，妊娠期女性的纖溶系統(tǒng)活性，在一定程度上受抑制，如組織纖溶酶原激活物和尿激酶纖溶酶原激活物減少，凝血酶激活纖溶抑制物與胎盤源性纖溶酶原激活劑抑制物－２及內皮源性ＰＡＩ－１均增加，從而導致孕婦體內凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)失衡，使其血液處于高凝狀態(tài)，晚孕期孕婦的纖溶系統(tǒng)活性受抑制作用更為顯著。妊娠期女性的這種生理性變化過程，一方面可作為保護機制，降低其產后出血等并發(fā)癥發(fā)生率，但是另一方面，也可促進血栓形成，增加ＶＴＥ發(fā)生風險。此外，妊娠劇吐，妊娠期發(fā)生的卵巢過度刺激綜合征等，均可導致孕婦脫水、血液濃縮等病理性改變，使血液處于高凝狀態(tài)，從而增加ＶＴＥ發(fā)生風險。妊娠期女性體內凝血系統(tǒng)的生理性變化。1.2血管損傷血管損傷，特別是血管內皮組織損傷，可激活內源性凝血過程。分娩過程、妊娠期外科手術等操作，均可對血管造成損傷，進而導致血管收縮、血管內皮因子釋放，血小板加速聚集等，最終導致ＶＴＥ的發(fā)生風險增加。1.3循環(huán)淤滯隨著妊娠期子宮體積逐漸增大，對下腔靜脈及髂靜脈等的壓迫作用逐漸增加，導致下肢靜脈和髂靜脈血液回流不暢，從而使得下肢靜脈血栓形成風險增加。另外，妊娠期孕婦由于行動不便，而缺乏鍛煉及活動，特別是高危孕婦由于各種原因需采取保胎治療，而需要絕對臥床休息，以及我國傳統(tǒng)習俗產后“坐月子”等，均可加重血液循環(huán)淤滯，從而促進ＶＴＥ的發(fā)生。妊娠相關的靜脈血栓栓塞危險因素評估隨著孕產婦ＶＴＥ發(fā)生率逐漸增高，從而使孕產婦ＶＴＥ越來越受到產科領域的重視。目前，多個國家的妊娠相關ＶＴＥ診治權威指南均指出，應對孕產婦進行ＶＴＥ危險因素的評估，并進行相應管理至關重要。孕產婦作為ＶＴＥ高發(fā)的特殊人群，其妊娠期及產褥期ＶＴＥ的危險因素是一個動態(tài)變化過程，推薦在孕前或早孕期對其進行ＶＴＥ危險因素評估，若其產時或產后發(fā)生妊娠并發(fā)癥，則需對其再次進行ＶＴＥ發(fā)生風險評估。對于易栓癥危險因素的評估，無需對孕產婦常規(guī)進行相關實驗室檢測，但是一旦孕產婦合并血栓病史或血栓家族史，則應對其進行遺傳性易栓癥和抗凝脂綜合征篩查。２０１５年，ＲＣＯＧ妊娠相關ＶＴＥ診治指南，對孕產婦ＶＴＥ危險因素進行分數賦值，］。由此簡化了臨床對孕產婦ＶＴＥ危險因素的評估，并且該指南對孕產婦ＶＴＥ危險因素進行了妊娠期及產褥期高、中及低風險劃分，形成孕產婦ＶＴＥ危險因素評估及管理模型。目前，我國尚無妊娠相關ＶＴＥ危險因素評估模型，很多醫(yī)院是參考ＲＣＯＧ指南制定的孕產婦ＶＴＥ危險因素評估及管理模型，并結合患者自身特點，對孕產婦ＶＴＥ危險因素進行個體化評估及管理。由此可見，對所有具有ＶＴＥ危險因素的孕產婦，均應進行有關ＤＶＴ和肺栓塞癥狀及體征的健康教育，并告知一旦出現上述癥狀，應立即就醫(yī)。對于疑似ＤＶＴ或肺栓塞患者，應該按照相關指南推薦進行客觀評估。妊娠相關靜脈血栓栓塞的預防雖然對孕產婦ＶＴＥ的預防，需全面考慮孕產婦及胎兒的健康因素，但是對合并ＶＴＥ高危因素的孕產婦，仍然需要采?。郑裕蓬A防性治療措施。對孕產婦ＶＴＥ的預防性治療，通常涉及長期使用皮下注射低分子量肝素（的問題。盡管ＬＭＷＨ對于胎兒是安全的，亦幾乎不增加孕產婦不良妊娠結局風險，但是其價格昂貴，并且長期皮下注射帶來諸多不便，而且可能引起注射局部不適。根據ＡＣＯＧ制定的《２０１７產科鎮(zhèn)痛和麻醉實踐指南》，對于采取椎管內麻醉分娩的產婦，麻醉前應該進行藥物逆轉或等待足夠時間。最后一次預防性ＬＭＷＨ使用后１０～１２ｈ內，或最后一次治療性ＬＭＷＨ使用后２４ｈ內，應避免對其采取神經阻滯麻醉（Ｃ級）。一項Ｃｏｃｈｒａｎｅ系統(tǒng)評價，對１６項隨機對照試驗納入的２５９２例婦女妊娠期和產后早期血栓預防的研究結果顯示，目前可獲得的信息尚不足以為ＶＴＥ預防提供明確建議，關于對哪些孕產婦應進行ＶＴＥ預防，上述提到的國外指南之間的推薦亦不完全一致］。考慮到預防性治療ＶＴＥ的潛在利弊的爭議及現有證據的局限性，是否使用ＬＭＷＨ進行預防性治療ＶＴＥ的決策，還可能受到患者價值觀和偏好的影響。因此，對合并ＶＴＥ高危因素的女性，臨床均需要對其進行個體化風險－效益評估，包括其對預防性治療措施的需求。在合并ＶＴＥ高危因素的住院女性患者中，盡管有限的證據表明，使用彈性長襪和（或）間歇性氣壓治療進行機械預防，在預防ＶＴＥ方面效果較差。但是，這些措施目前可以作為有抗凝藥物使用禁忌證ＶＴＥ高?；颊叩模郑裕盘娲A防性治療方法。3.1．對復發(fā)性靜脈血栓栓塞患者的預防妊娠相關ＶＴＥ最重要的獨立危險因素是合并血栓病史，目前關于妊娠期復發(fā)性ＶＴＥ預后影響因素的數據尚不一致。目前國外頒布的妊娠相關ＶＴＥ預防及診治指南，更適用于那些既往僅發(fā)生過１次ＶＴＥ與具有發(fā)生ＶＴＥ一過性危險因素的患者，而不適用于妊娠或激素使用導致ＶＥＴ發(fā)生風險增高的患者，推薦對后者僅進行妊娠期監(jiān)測，若此次妊娠合并其他與ＶＴＥ發(fā)生有關的危險因素時，在妊娠期可使用ＬＭＷＨ預防ＶＴＥ復發(fā)；而對有不明原因、妊娠或雌激素相關ＶＴＥ病史的患者，則應在妊娠期使用ＬＭＷＨ預防ＶＴＥ復發(fā)］。然而，由于現有對復發(fā)性ＶＴＥ孕婦預防的數據存在明顯局限性，對于合并ＶＴＥ復發(fā)高風險的患者，如果使用ＬＭＷＨ預防ＶＴＥ復發(fā)的負擔大于其潛在益處，也可僅對其于妊娠期進行嚴密監(jiān)測。盡管迄今尚缺乏對復發(fā)性ＶＴＥ孕婦預防治療的臨床試驗數據支持，但是對于既往存在ＶＴＥ而未接受長期抗凝治療的孕婦，相關指南一般推薦在產后對其采取皮下注射中等劑量ＬＭＷＨ，或維生素Ｋ拮抗劑等措施預防ＶＴＥ，使孕婦的國際標準化比率達到２．０～３．０（無蛋白Ｃ或蛋白Ｓ缺乏），并且持續(xù)至產后６周。對于既往發(fā)生多次ＶＴＥ，而未接受長期抗凝治療的孕婦，建議產科與血液科專家共同對其進行臨床管理，并建議在妊娠期根據孕婦具體情況，使用低至高劑量ＬＭＷＨ預防ＶＴＥ復發(fā)；產后預防性使用中等劑量ＬＭＷＨ，或維生素Ｋ拮抗劑，使孕婦的ＩＮＲ達到２．０～３．０（無蛋白Ｃ或蛋白Ｓ缺乏），并且持續(xù)至產后６周。對于既往發(fā)生過多次ＶＴＥ，并且曾接受長期抗凝治療的患者，妊娠期需采取繼續(xù)抗凝治療措施。對于接受長期使用維生素Ｋ拮抗劑抗凝治療的女性，若一旦被確認妊娠，則應盡早對其告知該藥物對胎兒的影響，并在孕齡＜６孕周時，使用ＬＭＷＨ替換維生素Ｋ拮抗劑進行預防性ＶＴＥ治療。當其產后出血風險降低后，建議對其盡快恢復長期抗凝治療。3.2對無靜脈血栓栓塞病史患者的預防3.2.1凝血因子Ⅴ基因Ｇ１６９１Ａ、凝血酶原基因雜合突變，蛋白Ｃ或蛋白Ｓ缺陷對于無ＶＴＥ病史，而合并凝血因子Ⅴ基因Ｇ１６９１Ａ、凝血酶原基因雜合突變，蛋白Ｃ或蛋白Ｓ缺陷的女性患者，在產前，僅需對其進行嚴密監(jiān)測即可；產后若合并其他ＶＴＥ危險因素，可考慮采取抗凝藥物進行ＶＴＥ預防性治療措施。3.2.2凝血因子Ⅴ基因Ｇ１６９１Ａ、凝血酶原基因純合突變，合并凝血因子Ⅴ基因Ｇ１６９１Ａ和凝血酶原基因雜合突變對于無ＶＴＥ病史，而合并凝血因子Ⅴ基因Ｇ１６９１Ａ、凝血酶原基因純合突變，或者合并凝血因子Ⅴ基因Ｇ１６９１Ａ和凝血酶原基因雜合突變的女性患者，建議產前對其采取預防性ＬＭＷＨ治療措施預防ＶＴＥ。同時，推薦在產后６周內繼續(xù)采用ＬＭＷＨ預防性治療措施預防ＶＴＥ。3.2.3抗凝血酶缺陷對于無ＶＴＥ病史，而存在ＡＴ缺陷患者，建議產前對其采取預防性ＬＭＷＨ治療措施預防ＶＴＥ。同時，推薦在產后６周內采用ＬＭＷＨ預防性治療措施預防ＶＴＥ3.2.4抗磷脂綜合征對于無ＶＴＥ病史，而合并抗磷脂綜合征患者，在產前，ＡＣＯＧ指南］及ＲＣＯＧ指南，均推薦采取預防性劑量ＬＭＷＨ治療措施，預防ＶＴＥ，而ＳＯＧＣ指南則推薦采取中等或治療劑量ＬＭＷＨ治療措施，預防ＶＴＥ。上述３部指南，均推薦對此類孕婦，在產后６周內繼續(xù)采用ＬＭＷＨ預防性治療措施，預防ＶＴＥ。3.3對存在產科危險因素及孕期新發(fā)或一過性靜脈血栓栓塞危險因素患者的預防２０１５年，ＲＣＯＧ指南中，將孕產婦ＶＴＥ危險因素進行分數賦值，對于產前ＶＴＥ評分≥４分者，應考慮自早孕期進行ＶＴＥ預防性治療；對于ＶＴＥ評分為３分者，應自孕齡為２８孕周時，采取臨床ＶＴＥ預防性治療措施；在產后階段，對于ＶＴＥ評分≥２分者，應考慮產后至少１０ｄ內采取預防ＶＴＥ措施；若產褥期延長住院（≥３ｄ）或再入院時，應考慮采取預防ＶＴＥ措施。但是，產科危險因素及孕期新發(fā)或一過性ＶＴＥ危險因素，如何綜合影響孕產婦總體ＶＴＥ的發(fā)生，則迄今尚未得到證實，尚需進一步研究、證實。目前國外所頒布的妊娠相關ＶＴＥ預防及診治指南中，對于合并ＶＴＥ臨床危險因素患者，均建議于產后，如產后住院期間或產后１～２周內，對患者采取短期抗凝藥物進行ＶＴＥ預防性治療］。對于產前臥床時間≥７ｄ，而且孕前ＢＭＩ≥２５ｋｇ／ｍ２的婦女，在產前、產后均應采?。蹋停祝阮A防性治療措施；而對于產前臥床時間≥７ｄ，但是孕前ＢＭＩ過低，并且合并其他增加ＶＴＥ風險的疾病，如活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡、鐮狀細胞病、心臟疾病等的患者，可考慮在產前、產后對其采?。蹋停祝阮A防性治療措施。對于采?。粒遥允茉械幕颊撸魺o其他ＶＴＥ相關臨床危險因素，則在產前不常規(guī)采?。蹋停祝阮A防性治療措施預防ＶＴＥ；若合并其他ＶＴＥ相關臨床危險因素，則對于ＶＴＥ的預防，同外頒布的各項指南卻建議不完全一致，見表３。臨床工作中如何管理這些具有ＶＴＥ高危因素的患者，仍需結合患者的特點進一步研究。3.4對剖宮產術分娩后患者的靜脈血栓栓塞預防對于剖宮產術分娩后產婦的管理，ＳＯＧＣ、ＲＣＯＧ及ＡＣＣＰ制定的妊娠期ＶＴＥ預防及診治指南達成共識，均建議在剖宮產術分娩后，對于合并以下ＶＴＥ危險因素的產婦，應采取ＬＭＷＨ治療措施，預防ＶＴＥ。合并ＶＴＥ危險因素孕婦包括：既往發(fā)生過≥１次ＶＴＥ、產前臥床（絕對臥床≥７ｄ）、嚴重產褥感染、產后出血（出血量≥１０００ｍＬ）、子癇前期、發(fā)生胎兒宮內生長受限、孕期合并嚴重并發(fā)癥，如