質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理培訓(xùn)(簡(jiǎn)本)

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理培訓(xùn)(簡(jiǎn)本)第一頁(yè)，共259頁(yè)。目錄第一章：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念和基本原則第二章：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法學(xué)第三章：藥物開發(fā)中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理第四章：設(shè)備物料采購(gòu)中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理第五章：設(shè)備驗(yàn)證中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理第六章：HVAC系統(tǒng)驗(yàn)證中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理第二頁(yè)，共259頁(yè)。目錄（繼續(xù)）第七章：工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理第八章：工藝空氣系統(tǒng)驗(yàn)證中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理第九章：除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理第十章：濕熱滅菌工藝中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理第十一章：清潔驗(yàn)證中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理第十二章：藥品日常生產(chǎn)中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理第十三章：藥品銷售中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理第三頁(yè)，共259頁(yè)。第一章：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念和基本原則A－風(fēng)險(xiǎn)管理的概念和分類B－質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理基本概念C－質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理基本原則第四頁(yè)，共259頁(yè)。各種企業(yè)面對(duì)各種風(fēng)險(xiǎn)第五頁(yè)，共259頁(yè)。A－風(fēng)險(xiǎn)的概念和分類風(fēng)險(xiǎn)的定義1－傳統(tǒng)定義：具有不確定性的某種損失。第六頁(yè)，共259頁(yè)。A－風(fēng)險(xiǎn)的概念和分類（繼續(xù)）2－現(xiàn)代定義：風(fēng)險(xiǎn)是實(shí)際結(jié)果對(duì)預(yù)期結(jié)果的可能偏離?！耦A(yù)期結(jié)果統(tǒng)計(jì)意義上的預(yù)期結(jié)果；或者心理預(yù)期的結(jié)果?！衿x可能發(fā)生，但是尚未發(fā)生有利的，或不利的，或有利的和不利的。第七頁(yè)，共259頁(yè)。風(fēng)險(xiǎn)和損失的關(guān)系●風(fēng)險(xiǎn)和損失無(wú)直接關(guān)系；不是有風(fēng)險(xiǎn)一定有損失；●損失概率與風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)系損失概率越大，風(fēng)險(xiǎn)也越大；除非損失概率等于0，則風(fēng)險(xiǎn)為零；當(dāng)0<損失概率<1時(shí)，損失可能存在；當(dāng)損失概率等于1時(shí)，損失一定存在；第八頁(yè)，共259頁(yè)。風(fēng)險(xiǎn)分類?經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)與非經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)?靜態(tài)風(fēng)險(xiǎn)與動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)?純粹風(fēng)險(xiǎn)與投機(jī)風(fēng)險(xiǎn)?重大風(fēng)險(xiǎn)與特定風(fēng)險(xiǎn)第九頁(yè)，共259頁(yè)。經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)和非經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)?經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)（financialrisks）是指有經(jīng)濟(jì)損失后果的風(fēng)險(xiǎn)；非經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)（nonfinancialrisks）則無(wú)經(jīng)濟(jì)損失后果的風(fēng)險(xiǎn)。?經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)有三個(gè)要素：（1）可能遭受損失的主體（人或組織）；（2）財(cái)產(chǎn)或收入，其損壞能夠造成經(jīng)濟(jì)損失；（3）引起損失的真正原因。第十頁(yè)，共259頁(yè)。靜態(tài)風(fēng)險(xiǎn)和動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)?靜態(tài)風(fēng)險(xiǎn)（staticrisks）是指在客觀條件沒有變化的情況下，一些自然行為和人們的失當(dāng)行為形成的損失的可能性。?動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)（dynamicrisks）是客觀條件變化情況下造成經(jīng)濟(jì)損失的可能性。?客觀條件的變化來(lái)源于兩種因素：(1)外部環(huán)境:經(jīng)濟(jì)趨勢(shì)、產(chǎn)業(yè)競(jìng)爭(zhēng)者、顧客態(tài)度(2)企業(yè)內(nèi)部:包括生產(chǎn)什么、如何生產(chǎn)、如何融資、如何營(yíng)銷等企業(yè)所做的全部決策。第十一頁(yè)，共259頁(yè)。純粹風(fēng)險(xiǎn)和投機(jī)風(fēng)險(xiǎn)?純粹風(fēng)險(xiǎn)（purerisks）是只有損失機(jī)會(huì)的風(fēng)險(xiǎn)。其可能結(jié)果為損失或無(wú)損失，其最好結(jié)果是沒有損失。汽車購(gòu)買者面臨著其汽車丟失或被毀的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)其而言，這樣的風(fēng)險(xiǎn)就是純粹風(fēng)險(xiǎn)。?投機(jī)風(fēng)險(xiǎn)是（speculativerisks）是可能的結(jié)果既有損失也有獲利的風(fēng)險(xiǎn)。賭博是投機(jī)風(fēng)險(xiǎn)的最好例子，例如彩票等。?一般只有純粹風(fēng)險(xiǎn)才是可保的。但現(xiàn)在可以通過(guò)金融工程的方法解決。第十二頁(yè)，共259頁(yè)。重大風(fēng)險(xiǎn)和特定風(fēng)險(xiǎn)?重大風(fēng)險(xiǎn)（fundamentalrisks）的起因是非個(gè)別的、后果也不是個(gè)人可以承受的。它屬于團(tuán)體風(fēng)險(xiǎn)，主要是由宏觀的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)和政治環(huán)境的變化引起的，也可以是由物質(zhì)因素變化所導(dǎo)致的。它影響到人群大部分甚至全部。?特定風(fēng)險(xiǎn)（particularrisks）的損失是由個(gè)別事件引起的，其損失由個(gè)人而非全體人群承受。?失業(yè)、戰(zhàn)爭(zhēng)、通貨膨脹、地震和洪水都是重大風(fēng)險(xiǎn)；而房屋被燒和銀行被搶則是特定風(fēng)險(xiǎn)。第十三頁(yè)，共259頁(yè)。醫(yī)藥企業(yè)面臨諸多質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)例如史克“感冒藥”事件華源“無(wú)菌藥”事件上海華聯(lián)“混藥”事件海南豪創(chuàng)混合生產(chǎn)線事件常州凱普肝素鈉事件強(qiáng)生“毒藥”事件第十四頁(yè)，共259頁(yè)。B1－質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理基本概念概念：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在產(chǎn)品的整個(gè)生命周期內(nèi)對(duì)藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，控制，溝通和審核的系統(tǒng)程序。要點(diǎn)分析：1－質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的對(duì)象？2－事件范圍？3－活動(dòng)包括那些？第十五頁(yè)，共259頁(yè)。B2－質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理基本原則質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的兩大主要原則是：1－質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估最終都需要和保護(hù)患者聯(lián)系起來(lái)。2－質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的規(guī)范化程度和文件化水平應(yīng)當(dāng)要和風(fēng)險(xiǎn)的水平相當(dāng)，并要以科學(xué)知識(shí)為基礎(chǔ)。第十六頁(yè)，共259頁(yè)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理兩大基本原則圖示第十七頁(yè)，共259頁(yè)。第二章：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法學(xué)1部分：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本流程2部分：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具3部分：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和藥證法規(guī)的整合第十八頁(yè)，共259頁(yè)。1部分：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本流程第十九頁(yè)，共259頁(yè)。A－質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的啟動(dòng)啟動(dòng)一個(gè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的可能步驟有：★定義風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題，包括對(duì)風(fēng)險(xiǎn)潛在的有關(guān)假設(shè)。★收集潛在的危害，傷害或人體健康影響方面的信息和資料，這些是和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估密切相關(guān)的。★定義決策者將如何使用這些信息、評(píng)估和結(jié)論?！锎_定一位領(lǐng)導(dǎo)和必要的支持資源。組織★確定風(fēng)險(xiǎn)管理程序的時(shí)限和交付日期。第二十頁(yè)，共259頁(yè)。B－風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：包括對(duì)危害的確認(rèn)和接觸這些危害所引起的風(fēng)險(xiǎn)的分析和評(píng)估。評(píng)估步驟包括風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)，風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，作為定義風(fēng)險(xiǎn)的輔助，通常如下三個(gè)基本問(wèn)題是非常有用的：（1）那些環(huán)節(jié)將會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題？（2）將會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題的可能性是什么？（3）后果將是什么？第二十一頁(yè)，共259頁(yè)。B1－風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)：是管理系統(tǒng)使用相關(guān)信息以確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題的危害。這些資料可以包括歷史資料，理論分析，合理的意見（外部意見和內(nèi)部意見）和涉眾方的利益。風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)解決了“什么將會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題？”這個(gè)問(wèn)題，包括確認(rèn)可能的后果。它為質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的后續(xù)步驟提供了基礎(chǔ)。第二十二頁(yè)，共259頁(yè)。B2－風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)分析：是對(duì)已確認(rèn)危害的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)。它關(guān)注于第二個(gè)和第三個(gè)問(wèn)題，探索風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)中問(wèn)題可能出現(xiàn)的可能性和能檢測(cè)到它們的能力。第二十三頁(yè)，共259頁(yè)。B3－風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：是根據(jù)所給的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所確認(rèn)的和所分析的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行比較。定性或定量過(guò)程可能會(huì)被用于風(fēng)險(xiǎn)的可能性和嚴(yán)重性的確定。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估考慮的是所有三個(gè)基本問(wèn)題的支持依據(jù)的有效性。在進(jìn)行有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，數(shù)據(jù)組的耐用性是很重要的，因?yàn)樗鼪Q定了所得結(jié)果的質(zhì)量。不確定性的有益假設(shè)和合理來(lái)源將會(huì)提高該所得結(jié)果的可靠性或幫助確認(rèn)其局限性。不確定性（uncertainty）的典型來(lái)源包括知識(shí)上的差距（如在藥物科學(xué)和工藝?yán)斫馍系牟罹啵：Φ膩?lái)源（如過(guò)程的失敗模式，變化性的來(lái)源）和檢測(cè)風(fēng)險(xiǎn)的可能性。第二十四頁(yè)，共259頁(yè)。案例分析：不確定性（uncertainty）定義：在不同領(lǐng)域，不確定性解釋不同；基本含義是分析結(jié)果、風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果等出現(xiàn)某種情況的可能性有較大偏差。第二十五頁(yè)，共259頁(yè)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（繼續(xù)）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的所得結(jié)果是對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的定量估計(jì)，或是對(duì)風(fēng)險(xiǎn)范圍的定性描述。當(dāng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行定量描述時(shí)，將會(huì)用從0到1（0%到100%）的可能性數(shù)值來(lái)表示。另外，也可以對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行定性描述，比如“高”，“中”或“低”，且需要對(duì)他們進(jìn)行詳細(xì)的定義。在定量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)提供了在一系列風(fēng)險(xiǎn)生成條件下某一后果的可能性。因此，定量風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)對(duì)于某一時(shí)間的某一特定后果是很有用的。第二十六頁(yè)，共259頁(yè)。案例分析：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估使用的管理工具流程圖對(duì)賬單流程繪制因果圖（也稱為石川圖或魚骨圖）第二十七頁(yè)，共259頁(yè)。C－風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)控制：包括為了降低和/或接受風(fēng)險(xiǎn)所做的決定。風(fēng)險(xiǎn)控制的目的在于將風(fēng)險(xiǎn)降低到一個(gè)可接受水平。決策者可能會(huì)應(yīng)用不同的程序以理解風(fēng)險(xiǎn)控制的最佳水平，包括利益－成本分析。風(fēng)險(xiǎn)控制重點(diǎn)在如下幾個(gè)問(wèn)題：（1）風(fēng)險(xiǎn)是否在可接受水平之上？（應(yīng)該盡量降低）（2）可以采取什么措施來(lái)降低，控制或消除風(fēng)險(xiǎn)？（3）在利益，風(fēng)險(xiǎn)和資源之間的合適平衡是什么？（4）在控制已確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)是否會(huì)導(dǎo)致新風(fēng)險(xiǎn)的出現(xiàn)？第二十八頁(yè)，共259頁(yè)。C1－風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)降低的重點(diǎn)在于當(dāng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)了其可接受水平時(shí)，所采用的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)降低和避免程序。風(fēng)險(xiǎn)降低可包括降低危害的嚴(yán)重性和可能性時(shí)所采取的措施。提高危害和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)現(xiàn)能力的程序也被用作風(fēng)險(xiǎn)控制策略的一部分。在實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)降低措施過(guò)程中，新的風(fēng)險(xiǎn)可能也會(huì)被引入到系統(tǒng)中，或者提高了其它已有風(fēng)險(xiǎn)的顯著性。因此，合適的做法應(yīng)當(dāng)是重新進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確認(rèn)和評(píng)價(jià)可能的風(fēng)險(xiǎn)變更。第二十九頁(yè)，共259頁(yè)。C2－風(fēng)險(xiǎn)接受風(fēng)險(xiǎn)接受是接受風(fēng)險(xiǎn)的決定。風(fēng)險(xiǎn)接受可以是接受剩余風(fēng)險(xiǎn)的正式?jīng)Q議，也可以是一個(gè)被動(dòng)決議，其中并沒有確定的剩余風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于某些類型的危險(xiǎn)，即使最好的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理也不能完全降低風(fēng)險(xiǎn)。在這些情況下，可以認(rèn)為已經(jīng)應(yīng)用了最佳質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理策略且質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)也降低到了一個(gè)可接受水平。這個(gè)可接受水平取決于很多參數(shù)。第三十頁(yè)，共259頁(yè)。D－風(fēng)險(xiǎn)交流風(fēng)險(xiǎn)交流是在決策者及其它有關(guān)方進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)及其管理方面信息的交換和共享。各方可以在風(fēng)險(xiǎn)管理程序的任何階段進(jìn)行交流。有時(shí)，可以開發(fā)正式的風(fēng)險(xiǎn)交流程序以作為風(fēng)險(xiǎn)管理的一部分。這將包括很多有關(guān)方的交流，比如，管理者和行業(yè)，行業(yè)和患者，公司內(nèi)部等。所包括的信息可能是關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的存在，性質(zhì)，形式，可能性，嚴(yán)重性，可接受性，處理能力、發(fā)現(xiàn)能力及其它方面。并不需要對(duì)每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)接受進(jìn)行這樣的交流。當(dāng)在行業(yè)和管理部門之間就質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理決議進(jìn)行交流時(shí)，這些交流可通過(guò)法規(guī)和指南中所說(shuō)明的已有渠道進(jìn)行。當(dāng)使用了正式程序時(shí)，應(yīng)當(dāng)要對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的所得結(jié)果進(jìn)行文件化。第三十一頁(yè)，共259頁(yè)。E－風(fēng)險(xiǎn)審核風(fēng)險(xiǎn)審查應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出結(jié)果進(jìn)行審查，以考慮新的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)。一旦啟動(dòng)了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序，就必須就那些可能會(huì)影響到原先質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理決議的事件繼續(xù)應(yīng)用該程序，而無(wú)論這些事件是已計(jì)劃好的（如，產(chǎn)品評(píng)審的結(jié)果，檢查，審計(jì)，變更控制）或未計(jì)劃好的（如，失敗研究所得的根本原因，召回）。風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)當(dāng)是一個(gè)持續(xù)性的質(zhì)量管理程序，應(yīng)當(dāng)要實(shí)施一定的機(jī)制以對(duì)這些事件有階段性的審查。審查的頻率應(yīng)建立在風(fēng)險(xiǎn)水平之上。風(fēng)險(xiǎn)檢查包括對(duì)風(fēng)險(xiǎn)接受決議進(jìn)行重新考慮。第三十二頁(yè)，共259頁(yè)。2部分：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具如下管理工具是質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理可能使用的工具：★失敗模式和影響分析（FMEA）；★失敗模式，影響和關(guān)鍵性分析（FMECA）；★失敗樹分析（FTA）；★危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）；★危害與可操作性分析（HAZOP）；★初步危害分析（PHA）；★風(fēng)險(xiǎn)排序和過(guò)濾；★支持性統(tǒng)計(jì)工具。第三十三頁(yè)，共259頁(yè)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具的綜合使用對(duì)于醫(yī)藥產(chǎn)品，無(wú)論是原料藥，還是制劑，使用這些工具，需要結(jié)合具體情況和品種進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具及支持性統(tǒng)計(jì)工具可以結(jié)合起來(lái)使用。它們的結(jié)合使用提供了一定的機(jī)動(dòng)性，可便于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則的應(yīng)用。第三十四頁(yè)，共259頁(yè)。管理工具介紹：危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP＝hazardanalysiscriticalcontrolpoint）是個(gè)系統(tǒng)的主動(dòng)預(yù)防性方法，用于保證產(chǎn)品的質(zhì)量，可靠性和安全性（見WHO技術(shù)報(bào)告系列第908,2003年，附錄7）。這是個(gè)結(jié)構(gòu)化的方法，它使用技術(shù)和科學(xué)原理去分析、評(píng)估、預(yù)防和控制風(fēng)險(xiǎn)或是由于產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、開發(fā)、生產(chǎn)和使用所產(chǎn)生危害的后果。危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）包括如下這7個(gè)步驟：第三十五頁(yè)，共259頁(yè)。HACCP包括的7個(gè)步驟（1）進(jìn)行危害分析，并確定質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序中每個(gè)步驟的預(yù)防措施；（2）確定關(guān)鍵控制點(diǎn)；（3）確定關(guān)鍵限度；（4）建立系統(tǒng)以監(jiān)控關(guān)鍵控制點(diǎn)；（5）當(dāng)監(jiān)測(cè)表明關(guān)鍵點(diǎn)失控時(shí)，建立所要采好的整改措施；（6）建立系統(tǒng)以確認(rèn)危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）系統(tǒng)在有效地運(yùn)行；（7）建立記錄保存系統(tǒng)。第三十六頁(yè)，共259頁(yè)。HACCP的使用對(duì)象這個(gè)工具可能會(huì)被用于確定和管理物理，化學(xué)和生物危害（包括微生物污染）相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)產(chǎn)品和工藝?yán)斫馐亲銐驈V泛的，能支持關(guān)鍵控制點(diǎn)確定的話，則危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）是非常有用的。危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）分析的輸出結(jié)果是一風(fēng)險(xiǎn)管理工具，它便于生產(chǎn)過(guò)程中關(guān)鍵控制點(diǎn)的監(jiān)控。★這個(gè)方法應(yīng)用的重點(diǎn)是什么？控制點(diǎn)確定。第三十七頁(yè)，共259頁(yè)。管理工具介紹：危害和可操作性分析（HAZOP）危害和可操作性分析（HAZOP）是假定風(fēng)險(xiǎn)是由設(shè)計(jì)或操作意圖的偏差所引起的。這個(gè)方法是一個(gè)使用“引導(dǎo)詞”來(lái)標(biāo)識(shí)風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)創(chuàng)意群思技術(shù)?！耙龑?dǎo)詞”（如沒有，更多，而不是，部分等）被用于相關(guān)參數(shù)（如，污染，溫度）以幫助標(biāo)明可能的使用偏差或設(shè)計(jì)意圖偏差。危害和可操作性分析（HAZOP）經(jīng)常會(huì)組織一個(gè)團(tuán)隊(duì)，團(tuán)隊(duì)成員的專業(yè)知識(shí)涵蓋工藝或產(chǎn)品設(shè)計(jì)及其應(yīng)用。Hazardoperabilityanalysis＝HAZOP第三十八頁(yè)，共259頁(yè)。HAZOP的應(yīng)用對(duì)象危害和可操作性分析（HAZOP）也可能會(huì)被用于原料藥或制劑的生產(chǎn)工藝，設(shè)備和廠房。它也主要被制藥企業(yè)用于工藝安全危害的評(píng)估。和HACCP類似，HAZOP分析的輸出結(jié)果是風(fēng)險(xiǎn)管理的一系列關(guān)鍵操作。它有助于生產(chǎn)過(guò)程中關(guān)鍵控制點(diǎn)的日常監(jiān)控。第三十九頁(yè)，共259頁(yè)。管理工具介紹：失敗模式和影響分析(FMEA)失敗模式和影響分析（FMEA）（見IEC60812）提供了工藝潛在失敗模式的評(píng)估及產(chǎn)物和/或產(chǎn)品性能的可能影響。一旦建立了失敗模式，可使用風(fēng)險(xiǎn)降低去消除、降低或控制潛在的失敗。它依靠于產(chǎn)品和工藝?yán)斫狻Ｊ∧Ｊ胶陀绊懛治觯‵MEA）有系統(tǒng)地將復(fù)雜工藝的分析分解成易處理的步驟。它包括重要失敗模式，導(dǎo)致失敗因素和處理這些失敗的工具。FMEA＝failuremodeeffectsanalysis第四十頁(yè)，共259頁(yè)。FMEA的應(yīng)用對(duì)象失敗模式和影響分析（FMEA）可被用于風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)先性排序和風(fēng)險(xiǎn)控制活動(dòng)有效性的監(jiān)控。失敗模式和影響分析（FMEA）可被用于設(shè)備和廠房，也可被用于生產(chǎn)工藝分析以確定高風(fēng)險(xiǎn)步驟或關(guān)鍵參數(shù)。失敗模式和影響分析的輸出結(jié)果是每一失敗模式的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)“得分”，該“得分”被用于在風(fēng)險(xiǎn)基礎(chǔ)上對(duì)這些模式進(jìn)行排序。第四十一頁(yè)，共259頁(yè)。發(fā)酵工藝FMEA分析案例第四十二頁(yè)，共259頁(yè)。管理工具介紹：失敗模式，影響和危害度分析（FMECA）經(jīng)過(guò)對(duì)失敗模式和影響分析（FMEA）進(jìn)行延伸，包括對(duì)后果的嚴(yán)重程度，各自的發(fā)生可能性和它們的發(fā)現(xiàn)能力，這樣，失敗模式和影響分析（FMEA）就變成了失敗模式，影響和嚴(yán)重性分析（FMECA，見IEC60812）。為了進(jìn)行這樣的分析，應(yīng)建立產(chǎn)品或工藝的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。失敗模式，影響和嚴(yán)重性分析（FMECA）可以確定在什么地方可以采用合適的預(yù)防措施以減少風(fēng)險(xiǎn)。FMECA＝failuremode，effectsandcriticalityanalysis第四十三頁(yè)，共259頁(yè)。FMECA的應(yīng)用對(duì)象失敗模式，影響和嚴(yán)重性分析（FMECA）在制藥行業(yè)內(nèi)主要應(yīng)用于生產(chǎn)工藝失敗和風(fēng)險(xiǎn)，然而它不局限于這些應(yīng)用。失敗模式，影響和嚴(yán)重性分析（FMECA）的輸出結(jié)果是每一失敗模式的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)“得分”，該“得分”被用于在風(fēng)險(xiǎn)基礎(chǔ)上對(duì)這些模式進(jìn)行排序。第四十四頁(yè)，共259頁(yè)。案例分析：FMECA的應(yīng)用FMECA是在FMEA基礎(chǔ)上擴(kuò)展出來(lái)的，它是FMA(故障模式分析)、FEA（失效影響分析）、FCA(失效后果分析)三種方法的總稱。它使定性分析的FMEA增加了定量分析的特點(diǎn)。第四十五頁(yè)，共259頁(yè)。管理工具介紹：故障分析樹（FTA）故障樹分析方法（見IEC61025）假定了產(chǎn)品或工藝的功能性失敗。故障樹（FTA）是確定某一假定失敗或問(wèn)題的所有根源的分析方法。這個(gè)方法每次評(píng)估一個(gè)系統(tǒng)（或子系統(tǒng)），但它也能通過(guò)確定因果鏈將多個(gè)失敗原因綜合起來(lái)。其結(jié)果是以失敗模式樹來(lái)表達(dá)。在故障樹的每個(gè)層次，失敗模式的結(jié)合是以邏輯運(yùn)算符（AND,OR等）來(lái)描述的。故障樹分析（FTA）依靠的是專家通過(guò)進(jìn)行因果關(guān)系得到的工藝?yán)斫?。FTA＝faulttreeanalysis第四十六頁(yè)，共259頁(yè)。FTA的應(yīng)用對(duì)象該方法可被用于建立失敗根本原因的途徑?？墒褂霉收蠘浞治觯‵TA）對(duì)投訴或偏差進(jìn)行研究以完全理解它們的根本原因并確保未來(lái)的改進(jìn)能完全得到解決，還包括可能引發(fā)的其它問(wèn)題（也就是解決了一個(gè)問(wèn)題，而又引起了另一個(gè)問(wèn)題）。故障樹分析是個(gè)用于評(píng)估多個(gè)因素如何影響某一問(wèn)題的好方法。故障樹分析的結(jié)果包括失敗模式的視覺陳述和每個(gè)失敗模式可能性的定量估計(jì)。它對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和監(jiān)測(cè)程序開發(fā)都是很有用的。第四十七頁(yè)，共259頁(yè)。管理工具介紹：預(yù)先危害分析（PHA）預(yù)先危害分析(PHA)是應(yīng)用以前在危害或失敗方面的經(jīng)驗(yàn)或知識(shí)去確定將來(lái)的危害，危險(xiǎn)情況或可能引起危害的事情，并估計(jì)它們?cè)谀骋痪唧w活動(dòng)，廠房，產(chǎn)品或系統(tǒng)內(nèi)發(fā)生的可能性。該方法包括：1）確定風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生的可能性；2）對(duì)危害的可能程度的定性估計(jì)。3）確定可能的補(bǔ)救措施。PHA＝preliminaryhazardanalysis第四十八頁(yè)，共259頁(yè)。PHA的應(yīng)用對(duì)象在可以使用已有技術(shù)，而無(wú)需使用更深入的技術(shù)的情況下，對(duì)已有系統(tǒng)進(jìn)行分析或?qū)ξ：M(jìn)行排序時(shí)，使用初步危害分析（PHA）是很有用的。它可被應(yīng)用于產(chǎn)品，工藝和廠房設(shè)計(jì)等方面，也可被用于評(píng)估基本產(chǎn)品類型，產(chǎn)品分類和特殊產(chǎn)品的危害類型。當(dāng)幾乎沒有設(shè)計(jì)或操作規(guī)程方面的信息時(shí)，初步危害分析（PHA）經(jīng)常會(huì)被用于項(xiàng)目開發(fā)的早期階段，因此，它經(jīng)常作為下一步研究的鋪墊。典型做法是，使用本章節(jié)中所描述的其它風(fēng)險(xiǎn)管理工具對(duì)用初步危害分析（PHA）所確定的危害進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)估。第四十九頁(yè)，共259頁(yè)。管理工具介紹：風(fēng)險(xiǎn)排序和過(guò)濾風(fēng)險(xiǎn)排序和過(guò)濾是對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行比較和排序的工具。復(fù)雜系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)排序通常需要評(píng)估每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)的多個(gè)不同定量因子和定性因子。這個(gè)工具是將一個(gè)基本的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題分解成所需要的多個(gè)組分，以抓住風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)因子。這些因子被組合成一個(gè)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)得分以進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)排序?！斑^(guò)濾器”以風(fēng)險(xiǎn)得分的加權(quán)因子（weightingfactor）或截點(diǎn)（cut-off）的形式用于測(cè)量和確定管理或方針目的的風(fēng)險(xiǎn)排序。Riskrankingandfiltering－風(fēng)險(xiǎn)排序和過(guò)濾第五十頁(yè)，共259頁(yè)。管理工具介紹：支持性統(tǒng)計(jì)工具統(tǒng)計(jì)工具可以支持和促進(jìn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。它們可以對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行有效的評(píng)估，也可以幫助確定數(shù)據(jù)集的重要性。如下是經(jīng)常用于制藥行業(yè)的一些統(tǒng)計(jì)工具：控制表（比如）：合格控制表（見ISO7966）；數(shù)學(xué)平均值和警告限的控制表（見ISO7873）；累積表（ISO7871）；休哈特－常規(guī)控制圖（見ISO8258）；加權(quán)移動(dòng)平均法設(shè)備設(shè)計(jì)（DOE）柱狀圖佩爾托排列圖第五十一頁(yè)，共259頁(yè)。3部分：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理與藥政法規(guī)的整合質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是個(gè)為科學(xué)實(shí)用的決策提供基礎(chǔ)的過(guò)程，這些決策會(huì)被結(jié)合到質(zhì)量體系中去。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的適當(dāng)使用并不能免除企業(yè)遵守法規(guī)要求的義務(wù)。然而，有效的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理可以促進(jìn)更好的決策，也可以向管理者提供更多的保證，保證公司處理潛在風(fēng)險(xiǎn)的能力，也會(huì)影響直接法規(guī)疏忽的程度和水平。此外，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理可以促進(jìn)各方資源的更好利用。第五十二頁(yè)，共259頁(yè)。3部分：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理與藥政法規(guī)的整合（繼續(xù)）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的嚴(yán)格和正式程度可以和所處理問(wèn)題的復(fù)雜性和嚴(yán)重性相一致。比如說(shuō)，對(duì)于一些不怎么重要的情況，則應(yīng)用一些非正式的方法往往是合適的。對(duì)于比較復(fù)雜或關(guān)鍵的情形，一些更正式的方法，使用認(rèn)可的工具來(lái)實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理并將其整理成文件可能會(huì)更好。對(duì)企業(yè)員工和管理人員進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理培訓(xùn)，能使他們更好地理解決策制定過(guò)程，并建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)果的信任度。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)要和已有管理結(jié)合起來(lái)(修訂和年審)，并要對(duì)其進(jìn)行適當(dāng)?shù)奈募芾?。（固化下?lái)）第五十三頁(yè)，共259頁(yè)。第三章：藥物開發(fā)中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理1－市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)2－技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)3－政策法規(guī)影響4－知識(shí)產(chǎn)權(quán)影響5－臨床研究風(fēng)險(xiǎn)第五十四頁(yè)，共259頁(yè)。1－市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)分析和規(guī)避a目標(biāo)市場(chǎng)—發(fā)病率、發(fā)病趨勢(shì)—市場(chǎng)容量—進(jìn)入障礙（規(guī)范市場(chǎng)和壟斷市場(chǎng)）—可能占有率目標(biāo)市場(chǎng)概況—國(guó)際市場(chǎng)、國(guó)內(nèi)市場(chǎng)—相同產(chǎn)品、同類產(chǎn)品—銷售現(xiàn)狀和趨勢(shì)預(yù)測(cè)（IMS）第五十五頁(yè)，共259頁(yè)。1－市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)分析和規(guī)避（繼續(xù)）b競(jìng)爭(zhēng)狀況分析市場(chǎng)分割競(jìng)爭(zhēng)廠家（跟蹤＋超越）競(jìng)爭(zhēng)策略潛在競(jìng)爭(zhēng)品種（已知對(duì)手）潛在競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手第五十六頁(yè)，共259頁(yè)。1－市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)分析和規(guī)避（繼續(xù)）c與現(xiàn)有產(chǎn)品組合的匹配性與現(xiàn)有銷售網(wǎng)絡(luò)、模式的匹配性與現(xiàn)有生產(chǎn)條件（內(nèi)部和外部）的匹配性與市場(chǎng)戰(zhàn)略的匹配性第五十七頁(yè)，共259頁(yè)。2－技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)分析和規(guī)避項(xiàng)目所處階段和地位作用機(jī)制、療效、安全性、劑型國(guó)內(nèi)研發(fā)現(xiàn)狀申報(bào)數(shù)量、正在研發(fā)的廠家、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)（藥典、國(guó)標(biāo)、試行）研究文獻(xiàn)藥學(xué)、主要藥效學(xué)、一般藥理、毒理、臨床研究資料關(guān)鍵技術(shù)主要瓶頸技術(shù)技術(shù)實(shí)現(xiàn)模式

與自身研發(fā)能力的適應(yīng)性、技術(shù)實(shí)現(xiàn)模式選擇、與技術(shù)戰(zhàn)略的匹配性第五十八頁(yè)，共259頁(yè)。3－政策法規(guī)影響和規(guī)避注冊(cè)管理辦法（200710）技術(shù)指導(dǎo)原則產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)新技術(shù)和產(chǎn)品的審評(píng)尺度申報(bào)審批時(shí)間（80天－160天）注冊(cè)流程第五十九頁(yè)，共259頁(yè)。4－知識(shí)產(chǎn)權(quán)風(fēng)險(xiǎn)分析和規(guī)避專利保護(hù)問(wèn)題（查準(zhǔn)查全）行政保護(hù)問(wèn)題中藥品種保護(hù)新藥保護(hù)期過(guò)渡期、監(jiān)測(cè)期標(biāo)準(zhǔn)試行期第六十頁(yè)，共259頁(yè)。5－臨床研究風(fēng)險(xiǎn)分析和規(guī)避A人員因素（CRO）B資金因素C療效和不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)D時(shí)間風(fēng)險(xiǎn)第六十一頁(yè)，共259頁(yè)。第四章：設(shè)備物料采購(gòu)中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理A部分：API供應(yīng)商的選擇國(guó)內(nèi)制劑商的原則1－企業(yè)證件齊全，通過(guò)SFDA的GMP認(rèn)證；2－所采購(gòu)產(chǎn)品品種具有批準(zhǔn)文號(hào)；3－如果是外國(guó)進(jìn)口產(chǎn)品，應(yīng)該具有國(guó)外進(jìn)口注冊(cè)批文；4－產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)符合采購(gòu)要求；5－如果制劑商有額外要求，可以滿足；6－通過(guò)了制劑商的問(wèn)卷審計(jì)或者現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)；第六十二頁(yè)，共259頁(yè)。B部分：輔料供應(yīng)商選擇國(guó)內(nèi)制劑商的原則1－企業(yè)證件齊全，最好通過(guò)SFDA的GMP認(rèn)證；（不強(qiáng)求）2－所采購(gòu)產(chǎn)品品種具有批準(zhǔn)文號(hào)；3－如果是外國(guó)進(jìn)口產(chǎn)品，應(yīng)該具有國(guó)外進(jìn)口注冊(cè)批文；4－產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)符合采購(gòu)要求；5－如果制劑商有額外要求，可以滿足；6－通過(guò)了制劑商的問(wèn)卷審計(jì)或者現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)；第六十三頁(yè)，共259頁(yè)。C部分：包裝材料供應(yīng)商的選擇1－無(wú)菌包裝材料無(wú)菌產(chǎn)品的無(wú)菌項(xiàng)目，不僅取決于成品生產(chǎn)體系的無(wú)菌保證，而且和無(wú)菌包裝材料密切相關(guān)。－－直接選用符合無(wú)菌要求的內(nèi)包裝材料；－－選擇微生物負(fù)荷量低的包材，然后再滅菌；－－包裝材料的相容性必須符合要求；第六十四頁(yè)，共259頁(yè)。C部分：包裝材料供應(yīng)商的選擇（繼續(xù)）2－印刷性包裝材料選擇原則：－－具有相應(yīng)的資質(zhì)證件；－－因?yàn)橹苿┊a(chǎn)品機(jī)動(dòng)性很大，需要運(yùn)輸方便；－－按照樣稿，試印刷少量產(chǎn)品，QA確認(rèn)符合要求；－－供貨及時(shí)，質(zhì)量體系完善；－－保密協(xié)議和不合格產(chǎn)品無(wú)條件銷毀條款；第六十五頁(yè)，共259頁(yè)。D部分：標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的采購(gòu)和使用1－用途和采購(gòu)目的的一致性因?yàn)榉治黾夹g(shù)的復(fù)雜化，很多機(jī)構(gòu)分發(fā)和銷售的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，用途分類很細(xì)，需要有針對(duì)性選擇。2－使用中的注意事項(xiàng)－－核對(duì)品名、數(shù)量和分子式、批號(hào)等信息；－－檢查外觀，是否符合要求；－－仔細(xì)閱讀MSDS或者其他說(shuō)明材料，注意事項(xiàng)等。第六十六頁(yè)，共259頁(yè)。E部分：設(shè)備采購(gòu)中的風(fēng)險(xiǎn)管理設(shè)備采購(gòu)中面臨的風(fēng)險(xiǎn)：1－價(jià)格風(fēng)險(xiǎn)2－質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)3－總體不匹配風(fēng)險(xiǎn)第六十七頁(yè)，共259頁(yè)。第五章：設(shè)備驗(yàn)證中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理A部分：設(shè)備驗(yàn)證的基本內(nèi)容1－設(shè)備驗(yàn)證的基礎(chǔ)：URS－－URS是用戶要求標(biāo)準(zhǔn)，是一個(gè)用戶對(duì)設(shè)備或者要求的具體化和文件化；－－URS為DQ確認(rèn)提供了基礎(chǔ)和支持。－－THEURSDOCUMENTCONTAINSFDSANDOSREQUIREMENTS.FDS=FUNCTIONALDESIGNSPECIFICATIONSOS＝OPERATINGSPECIFICATIONS第六十八頁(yè)，共259頁(yè)。URS目錄TABLEOFCONTENTS1.0TITLEPAGE………….2.0APPLICABLEREGSANDCODESREFERRED……..3.0URSASSUMPTIONS…………4.0EQUIPMENTDESCRIPTION(SIZE,CAPACITY,COMPONENTS,MATERIALS)…………5.0EQUIPMENTDESIGNSPECIFICATIONS………………..6.0EQUIPMENTOPERATINGDESCRIPTION(BATCHSIZES,PROCESS)…………7.0EQUIPMENTFUNCTIONALSPECIFICATIONS(CRITERIA,EXPECTEDRESULTS…8.0EQUIPMENTINSTALLATIONREQUIREMENTS………9.0RISKASSESSMENTEVALUATION……..10.0UTILITYSUPPORTSYSTEMREQUIREMENTS………11.0COMPUTEROPERATINGSYSTEMDESCRIPTION…12.0VENDOR/BUYERRESPONSIBILITIES-INSTALLATIONCOMMISSIONING,IQANDOQQUALIFICATION……13.0DOCUMENTATIONANDCERTIFICATIONSREQUIREMENTS…….14.0INTERFACES……………….15.0CHANGECONTROL……….16.0ATTACHMENTS(BROCHURES,SPECSHEETS,QUOTATIONS,DRAWINGS,PO)………..17.0REVIEWSANDAPPROVALS…………….18.0CONTRACTSANDPO’S………………….19.0PAYMENTS,SHIPMENTANDDELIVERY……………..

第六十九頁(yè)，共259頁(yè)。URS的重要性THESUCCESSFULEXECUTIONOFTHEIQANDOQDEPENDSONPROPERPREPARATIONANDFULFILLMENTOFsometestingTOCONFIRMTHEREQUIREMENTSOFTHEURS。翻譯：IQ和OQ的成功實(shí)施取決于正確的準(zhǔn)備和實(shí)施某些測(cè)試來(lái)確認(rèn)URS中的技術(shù)要求。第七十頁(yè)，共259頁(yè)。A部分：設(shè)備驗(yàn)證的基本內(nèi)容（繼續(xù)）2－設(shè)備驗(yàn)證包括的內(nèi)容DQ（設(shè)計(jì)確認(rèn)）IQ（安裝確認(rèn)）OQ（運(yùn)行確認(rèn)）PQ（性能確認(rèn)）MQ（維護(hù)確認(rèn)）第七十一頁(yè)，共259頁(yè)。MQ的內(nèi)容和要求MQ＝維護(hù)確認(rèn)描述和記載儀器或者設(shè)備需要的一切維護(hù)活動(dòng)。包括例行的日常維護(hù)和變更維修作業(yè)。此外，MQ還包括最終的作廢工作和記錄。在設(shè)備進(jìn)行的前驗(yàn)證階段，維護(hù)確認(rèn)的任務(wù)基本不存在或者不需要。MQ的技術(shù)要求一般包括在預(yù)防性維護(hù)SOP里面；我們實(shí)際的檢修記錄和維修記錄一般被視為驗(yàn)證記錄。第七十二頁(yè)，共259頁(yè)。A部分：設(shè)備驗(yàn)證的基本內(nèi)容（繼續(xù)）3－疑難問(wèn)題的分析★PQ和工藝驗(yàn)證（多指國(guó)內(nèi)）的關(guān)系：工藝驗(yàn)證與設(shè)備及系統(tǒng)的確認(rèn)在實(shí)際上是一個(gè)不可分割的整體，盡管它更多地與生產(chǎn)設(shè)備相關(guān)。例如注射劑生產(chǎn)用的滅菌柜，在IQ/OQ/PQ確認(rèn)之后，PQ已做過(guò)熱分布或熱穿透試驗(yàn)，包括了滅菌的工藝驗(yàn)證。許多工藝過(guò)程，如洗瓶、洗塞、配液、灌裝、滅菌、貼簽等一般都不單列，因?yàn)檫@類工藝過(guò)程的驗(yàn)證已在設(shè)備確認(rèn)的同時(shí)完成了。因此工藝驗(yàn)證主要是產(chǎn)品的驗(yàn)證了。第七十三頁(yè)，共259頁(yè)。A部分：設(shè)備驗(yàn)證的基本內(nèi)容（繼續(xù)）★設(shè)備參數(shù)上下限的確認(rèn)；EUGMPannex152.4PerformanceQualification(PQ)2.4.2PQshouldfollowanauthorisedprotocolandmayinclude,butnotbelimitedto,thefollowing:(b)studiesutilisingproductionmaterials(orqualifiedsubstitutesand/orsimulatedproduct)toincludeaconditionorsetofconditionsencompassingupperandloweroperatinglimits.

第七十四頁(yè)，共259頁(yè)。upperandloweroperatinglimits理解問(wèn)題DuringPerformancequalification,acompanyhastoperform"anexperiment"toprovethattheequipmentperformsconsistentlyinaccordancewithitsspecifications.Inthisexercise,thecompanyshouldconsiderworstcaseconditions(whichmayincludeupperandloweroperatinglimits).Thiscouldincludeconsistencyinperformancee.g.atupperandlowerlimitsofrotation(e.g.blender),upperandlowerlimitsofcapacity,upperandlowerlimitsofspeed(e.g.feeding(e.g.onpackaginglines)etc.第七十五頁(yè)，共259頁(yè)。upperandloweroperatinglimits理解問(wèn)題PeopledoPQindifferentways(Thereismorethanonewaytodovalidation/qualification).Insomecases,processvalidationisdoneatthesametimeasPhiscase,notallworstcaseconditionsmaybeconsidered.SomepeopleuseaplacebowhendoingPQandcanthenincludeworstcaseconditionsincludingupperandlowerlimitsofperformance.第七十六頁(yè)，共259頁(yè)。B部分：再驗(yàn)證中的風(fēng)險(xiǎn)管理1－再驗(yàn)證周期的確定－－對(duì)于關(guān)鍵設(shè)備的再驗(yàn)證，在設(shè)備本身沒有經(jīng)過(guò)移動(dòng)或維修的前提下，再驗(yàn)證的內(nèi)容應(yīng)該為PQ的內(nèi)容。再驗(yàn)證的周期一般為1－2年，關(guān)鍵的設(shè)備，如滅菌柜等，最好為半年一次。－－對(duì)于公用系統(tǒng)的驗(yàn)證，如果你們平時(shí)做了定期的監(jiān)測(cè)，也可以使用回顧性驗(yàn)證的方式來(lái)進(jìn)行，但是如果是回顧性驗(yàn)證，樣本數(shù)應(yīng)大于20，一年一次。如果樣本數(shù)過(guò)小，建議進(jìn)行新的再驗(yàn)證。HVAC＋PW－－對(duì)于檢驗(yàn)儀器的驗(yàn)證，在進(jìn)行完首次驗(yàn)證后，可以不用進(jìn)行新的驗(yàn)證，而是定期校準(zhǔn)。校準(zhǔn)的內(nèi)容應(yīng)該完整（GB+USP），關(guān)鍵的設(shè)備儀器推薦3-4個(gè)月進(jìn)行一次校準(zhǔn)。第七十七頁(yè)，共259頁(yè)。B部分：再驗(yàn)證中的風(fēng)險(xiǎn)管理（繼續(xù)）2－再驗(yàn)證涵蓋范圍的確定根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，確認(rèn)重點(diǎn)范圍范圍如下－－設(shè)備內(nèi)增加的新部件和新功能；－－新引入產(chǎn)品對(duì)設(shè)備功能提出的新要求；★－－更換部件的新確認(rèn)；－－關(guān)鍵部件漂移性的再確認(rèn)；－－關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)的再確認(rèn)；第七十八頁(yè)，共259頁(yè)。B部分：再驗(yàn)證中的風(fēng)險(xiǎn)管理（繼續(xù)）3－再驗(yàn)證深度的確定確認(rèn)原則－－設(shè)備新增加部件對(duì)原有功能的影響大??；－－設(shè)備更換部件對(duì)原有功能的影響大?。唬O(shè)備新功能對(duì)原有工藝的影響大??；－－新引入產(chǎn)品對(duì)設(shè)備功能的影響大?。唬O(shè)備關(guān)鍵參數(shù)的漂移性大?。坏谄呤彭?yè)，共259頁(yè)。第六章：HVAC系統(tǒng)驗(yàn)證中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理A部分：潔凈基礎(chǔ)知識(shí)介紹A1－HVAC系統(tǒng)的定義：Heating，VentilationandAirConditioning(HVAC)的英文縮寫。制藥企業(yè)的HVAC系統(tǒng)具備空氣過(guò)濾凈化、升溫、降溫、調(diào)節(jié)的功能。分類分為集中式HVAC系統(tǒng)和分散式HVAC系統(tǒng)。第八十頁(yè)，共259頁(yè)。A2－HVAC系統(tǒng)名詞解釋1－風(fēng)量2－風(fēng)速3－換氣次數(shù)4－靜壓差5－塵埃粒子6－沉降菌7－浮游菌第八十一頁(yè)，共259頁(yè)。1－風(fēng)量定義和測(cè)試方法定義：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)從高效送風(fēng)口進(jìn)入潔凈室內(nèi)的新風(fēng)體積。測(cè)試工具：風(fēng)量?jī)x或者使用截面風(fēng)速折算法測(cè)試方法：（風(fēng)速折算法）先測(cè)定HEPA截面的5個(gè)取樣點(diǎn)的風(fēng)速，然后求算平局值，就是平均風(fēng)速；按照下面公式計(jì)算，需要考慮HEPA的個(gè)數(shù)：第八十二頁(yè)，共259頁(yè)。案例分析：風(fēng)量罩的使用第八十三頁(yè)，共259頁(yè)。案例分析：風(fēng)量罩功能介紹目前風(fēng)量罩產(chǎn)品一般具有多種功能，可以測(cè)試進(jìn)/出風(fēng)口風(fēng)量，也可以配合其他儀器測(cè)試風(fēng)速、風(fēng)壓、溫度、濕度等參數(shù)。特點(diǎn)和功能介紹：－－讀數(shù)保持穩(wěn)定－－能可靈活的測(cè)定流經(jīng)不同擴(kuò)散器的風(fēng)量－－備有多種尺寸－－平衡模式使用戶易于調(diào)節(jié)風(fēng)量至預(yù)設(shè)數(shù)值－－自動(dòng)顯示風(fēng)向，進(jìn)風(fēng)或是排風(fēng)－－背光顯示，在暗處也易于讀出測(cè)定數(shù)據(jù)－－可選的便攜式打印機(jī)可以隨時(shí)打印數(shù)據(jù)－－移動(dòng)式支架，減輕操作人員勞動(dòng)強(qiáng)度；第八十四頁(yè)，共259頁(yè)。2－風(fēng)速定義和測(cè)試方法定義：?jiǎn)挝粫r(shí)間氣流通過(guò)某個(gè)截面的速度。（m/s）測(cè)試工具：風(fēng)速儀測(cè)試方法：（參見布點(diǎn)圖）用風(fēng)速儀貼近風(fēng)口處測(cè)量（0.2米左右）。按定點(diǎn)測(cè)量法要求，根據(jù)風(fēng)口截面大小將其劃分為若干面積相等小塊，在其中心處測(cè)量。對(duì)距形風(fēng)口，一般測(cè)5個(gè)點(diǎn)即可；對(duì)尺寸較大者，可分為等大9～12個(gè)小格進(jìn)行測(cè)量。第八十五頁(yè)，共259頁(yè)。風(fēng)速測(cè)量布點(diǎn)圖第八十六頁(yè)，共259頁(yè)。3－換氣次數(shù)定義和測(cè)試方法定義：風(fēng)量除以房間就是換氣次數(shù)。（1992，20次）測(cè)試工具：風(fēng)速儀或者風(fēng)量罩、尺子測(cè)試方法：檢測(cè)獲得某個(gè)潔凈區(qū)房間的風(fēng)量以后，并計(jì)算獲得房間體積，按照如下公式計(jì)算：第八十七頁(yè)，共259頁(yè)。換氣次數(shù)的計(jì)算公式第八十八頁(yè)，共259頁(yè)。4－靜壓差定義和測(cè)試方法定義：不同房間的單位面積的壓力之差。測(cè)試工具：微壓差計(jì)測(cè)試方法：HVAC系統(tǒng)靜態(tài)驗(yàn)證或者動(dòng)態(tài)檢測(cè)，應(yīng)該密閉檢測(cè)房間和相鄰房間的門窗，使用固定式或者移動(dòng)式壓差計(jì)來(lái)測(cè)量。第八十九頁(yè)，共259頁(yè)。壓差測(cè)量工具第九十頁(yè)，共259頁(yè)。A3－HVAC系統(tǒng)級(jí)別的劃分1－級(jí)別分類系統(tǒng)有公制和英制公制系統(tǒng)；ISO1－9級(jí)英制系統(tǒng)：分為1級(jí)、10級(jí)、100級(jí)等，★100級(jí)對(duì)應(yīng)ISO5級(jí)，10000級(jí)對(duì)應(yīng)ISO7級(jí)；100000級(jí)對(duì)應(yīng)ISO8級(jí)。百級(jí)的含義：在1立方英尺（foot3）的空間里面，大于0.5微米的粒子數(shù)小于100個(gè)，這個(gè)空間的潔凈度為100級(jí)。1m3≈35foot3第九十一頁(yè)，共259頁(yè)。案例分析：潔凈度標(biāo)準(zhǔn)比較（中國(guó)）空氣潔凈度等級(jí)(N)大于或等于表中粒徑的最大濃度限值(pc/m3)0.1um0.2um0.3um0.5um1um5um1102

210024104

31000237102358

4100002370102035283

51000002370010200352083229610000002370001020003520083202937

3520008320029308

3520000832000293009

352000008320000293000第九十二頁(yè)，共259頁(yè)。中國(guó)GMP（200904，學(xué)的不像）第九十三頁(yè)，共259頁(yè)。中國(guó)GMP（1998年修訂）潔凈度級(jí)別Cleanclass塵埃最允許數(shù)/平方米Maximumpermitquantityofparticlespercubicmetre微生物最大允許數(shù)

Maximumpermitquantityofmicroorganism≥0.5um≥5um浮游菌個(gè)/立方米沉降菌個(gè)/皿.30min100350005110000350,0002,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00061,800NA15第九十四頁(yè)，共259頁(yè)。案例分析：潔凈度標(biāo)準(zhǔn)比較（美國(guó)FS209E）潔凈度級(jí)別Cleanclass粒徑ParticlesSize(um)0.55.0135.07.503.001.00NA1035075.030.010.0NA100NA750300100NA1000NANANA10007.010000NANANA1000070.3100000NANANA100000700第九十五頁(yè)，共259頁(yè)。案例分析：潔凈度標(biāo)準(zhǔn)比較（歐盟200509）第九十六頁(yè)，共259頁(yè)。案例分析：潔凈度標(biāo)準(zhǔn)比較（歐盟200903）第九十七頁(yè)，共259頁(yè)。B部分：HVAC系統(tǒng)設(shè)計(jì)中的風(fēng)險(xiǎn)管理B1－HVAC系統(tǒng)設(shè)計(jì)需要依據(jù)的規(guī)范國(guó)標(biāo)GB50073-2001《潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》國(guó)家GMP《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》美國(guó)FDA的CGMP，針對(duì)在美國(guó)上市產(chǎn)品的管理歐盟GMP（2005）附錄一“無(wú)菌藥品的生產(chǎn)”，世界標(biāo)準(zhǔn)化組織頒布的ISO/TC209ISO14644（1－8）系列規(guī)范是目前潔凈設(shè)計(jì)的主流規(guī)范。第九十八頁(yè)，共259頁(yè)。B2－設(shè)計(jì)圖紙的問(wèn)題設(shè)計(jì)圖紙的原則；－－首先根據(jù)項(xiàng)目的性質(zhì)，選擇有資質(zhì)的設(shè)計(jì)院；－－生產(chǎn)商根據(jù)自己的產(chǎn)品性質(zhì)、工藝路線和項(xiàng)目規(guī)劃提出要求；★－－設(shè)計(jì)院到施工現(xiàn)場(chǎng)提取地質(zhì)、水文、氣候資料后，進(jìn)行初步評(píng)估；★－－結(jié)合制造商的技術(shù)要求，進(jìn)行初步設(shè)計(jì)；－－雙方就初步設(shè)計(jì)方案進(jìn)行溝通和協(xié)商，確定最后設(shè)計(jì)方案；★－－雙方簽字確認(rèn)，安排施工。第九十九頁(yè)，共259頁(yè)。C－HVAC系統(tǒng)IQ中的風(fēng)險(xiǎn)管理問(wèn)題C1－HVAC系統(tǒng)IQ和施工進(jìn)度結(jié)合問(wèn)題問(wèn)題：因?yàn)镠VAC系統(tǒng)的施工時(shí)間很長(zhǎng)，涉及水電汽暖，因此IQ的方案和相關(guān)記錄需要周密設(shè)計(jì)；有些確認(rèn)可以在施工的同時(shí)確認(rèn)，有些可以檢查施工結(jié)果，來(lái)完成確認(rèn)?！锸┕挝坏氖┕び涗洷仨毻晟坪头蠂?guó)家規(guī)范，這是寶貴的資料，也是IQ需要檢查的資料。第一百頁(yè)，共259頁(yè)。C2－HEPA完整性檢測(cè)問(wèn)題1－HEPA是高效過(guò)濾器的英文簡(jiǎn)稱；過(guò)濾器一般分為初效、中效、亞高效和高效；2－檢漏的意義和目的－－檢查HEPA本身和安裝縫隙是否有泄漏；－－因?yàn)樯婕笆┕べ|(zhì)量，僅僅檢查HEPA本身不能說(shuō)明問(wèn)題；第一百零一頁(yè)，共259頁(yè)。D－HVAC系統(tǒng)OQ中的風(fēng)險(xiǎn)管理問(wèn)題D1－HVAC系統(tǒng)OQ階段問(wèn)題1問(wèn)題：操作規(guī)程在OQ之前是草案還是批準(zhǔn)文件？推薦答案：首先確定公司的文件系統(tǒng)和文件政策，然后根據(jù)公司規(guī)定，決定OQ前后文件的狀態(tài)。2－OQ階段，對(duì)系統(tǒng)（硬件）功能參數(shù)的調(diào)節(jié)，是否必須進(jìn)行3次？推薦答案：OQ操作中，涉及硬件功能參數(shù)的調(diào)節(jié)，不需要進(jìn)行3次；目的是是的整個(gè)系統(tǒng)可以綜合協(xié)調(diào)的運(yùn)行，性能參數(shù)符合要求。但是注意，有些功能檢測(cè)上限和下限。第一百零二頁(yè)，共259頁(yè)。D2－HVAC系統(tǒng)OQ階段性能初步測(cè)試在OQ進(jìn)行的后期，系統(tǒng)的功能參數(shù)都已經(jīng)調(diào)節(jié)完畢；這時(shí)，可以試開車1－3次，預(yù)測(cè)一些性能參數(shù)；如果發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，可以繼續(xù)調(diào)整，知道符合要求。這些測(cè)試不屬于PQ的范疇。參數(shù)：溫濕度、靜壓差、風(fēng)速、照度、噪聲、塵埃粒子、自凈時(shí)間測(cè)試。第一百零三頁(yè)，共259頁(yè)。E－HVAC系統(tǒng)PQ中的風(fēng)險(xiǎn)管理HVAC系統(tǒng)PQ需要檢測(cè)的項(xiàng)目1溫度2濕度3靜壓差（前面介紹）4塵埃粒子5沉降菌6浮游菌第一百零四頁(yè)，共259頁(yè)。1－HVAC系統(tǒng)的溫度和濕度檢測(cè)中國(guó)：（GMP/1998年修訂）潔凈室(區(qū))的溫度和相對(duì)濕度應(yīng)與藥品生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)。無(wú)特殊要求時(shí)，溫度應(yīng)控制在18-26℃，相對(duì)濕度控制在45-65%。歐盟和美國(guó)：溫度、相對(duì)濕度等其它指標(biāo)取決于產(chǎn)品及操作的性質(zhì)，這些參數(shù)不應(yīng)對(duì)規(guī)定的潔凈度造成不良影響。檢測(cè)儀器：移動(dòng)式或者固定式溫濕度表第一百零五頁(yè)，共259頁(yè)。4－塵埃粒子檢測(cè)離線手動(dòng)檢測(cè)第一百零六頁(yè)，共259頁(yè)。塵埃粒子：多管采集系統(tǒng)第一百零七頁(yè)，共259頁(yè)。連續(xù)式系統(tǒng)（定點(diǎn)遙控粒子計(jì)數(shù)器系統(tǒng)）第一百零八頁(yè)，共259頁(yè)。5－沉降菌測(cè)試測(cè)試方法比較：培養(yǎng)基：－－國(guó)內(nèi)測(cè)試霉菌和細(xì)菌的培養(yǎng)基不同，因此如果測(cè)試霉菌和細(xì)菌，需要使用4個(gè)平皿；－－美國(guó)藥典的培養(yǎng)基是適用于測(cè)試霉菌和細(xì)菌的，需要2個(gè)碟子即可；取樣時(shí)間：－－歐盟GMP附錄1規(guī)定放置4小時(shí)；－－中國(guó)國(guó)標(biāo)規(guī)定放置0.5小時(shí)。第一百零九頁(yè)，共259頁(yè)。6－浮游菌測(cè)試測(cè)試儀器：它根據(jù)顆粒撞擊原理和等速采樣理論設(shè)計(jì)，采樣直接，采樣口風(fēng)速與潔凈室內(nèi)風(fēng)速基本一致，能更準(zhǔn)確地反映潔凈室內(nèi)的微生物濃度。采樣時(shí)，帶塵菌空氣高速通過(guò)微孔，被撞擊在培養(yǎng)皿內(nèi)的瓊脂表面；這些活體微生物在培養(yǎng)過(guò)程中，發(fā)生動(dòng)態(tài)再水化過(guò)程，高速生長(zhǎng)，從而更快得出結(jié)果。第一百一十頁(yè)，共259頁(yè)。第七章：工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理A部分：工藝用水基礎(chǔ)知識(shí)介紹A1－工藝用水的分類中國(guó)藥典的分類：純化水、注射用水、滅菌注射用水飲用水：符合生活飲用水標(biāo)準(zhǔn)國(guó)家(GB5749-85已經(jīng)作廢，最新的標(biāo)準(zhǔn)是GB5749-2006，在2007年7月1日開始實(shí)施)。純化水：為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。PW是英文簡(jiǎn)稱。注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水.WFI是英文簡(jiǎn)稱。無(wú)菌注射用水：為注射用水照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得的水。第一百一十一頁(yè)，共259頁(yè)。美國(guó)藥典水的分類DrinkingWater飲用水PurifiedWater純化水SterilePurifiedWater無(wú)菌純化水－－無(wú)菌純化水是純化水經(jīng)包裝并使其無(wú)菌。無(wú)菌純化水是用在制備非注射用劑型，這種制劑需要用無(wú)菌的純化水。

WaterforInjection注射用水SterileWaterforInjection無(wú)菌注射用水－－無(wú)菌注射用水是注射用水經(jīng)包裝并使其無(wú)菌。無(wú)菌注射用水是用于臨時(shí)配方并作為無(wú)菌件發(fā)貨的。無(wú)菌注射用水也可用作注射產(chǎn)品的稀釋劑。無(wú)菌注射用水以單一劑量容器包裝，每件不超過(guò)1升。

第一百一十二頁(yè)，共259頁(yè)。美國(guó)藥典水的分類（繼續(xù)）BacteriostaticWaterforInjection帶抑菌劑注射用水－－注射用抑菌水是無(wú)菌注射用水，加有一種或一種以上的抑菌劑。注射用抑菌水是用作無(wú)菌制品的稀釋劑，其包裝可以為單一劑量或多劑量容器，容器容積不超過(guò)30ml。

SterileWaterforIrrigation無(wú)菌沖洗用水－－無(wú)菌沖洗用水是注射用水用單一劑量容器包裝，容量不超過(guò)1升，目的是可以快速發(fā)放并使其無(wú)菌。無(wú)菌沖洗用水不需符合小針劑微粒（ParticulateMatter）檢測(cè)的規(guī)定要求。

SterileWaterforInhalation無(wú)菌吸入用水－－無(wú)菌吸入水是注射用水，經(jīng)包裝并使其無(wú)菌。無(wú)菌吸入水是在吸入器中使用的并用于吸入溶液的配制。第一百一十三頁(yè)，共259頁(yè)。A2－工藝用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1－飲用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于國(guó)內(nèi)GMP認(rèn)證，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)國(guó)家GB5749-2006制定自己的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，每個(gè)季度至少檢驗(yàn)一次。還需要每年至少一次取樣送當(dāng)?shù)匦l(wèi)生防疫部門全檢一次。對(duì)于歐美GMP認(rèn)證，按照ICH的Q7的要求，飲用水至少符合WHO飲用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第一百一十四頁(yè)，共259頁(yè)。2－純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)B部分：純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合中國(guó)藥典2005版、歐洲藥典6版、美國(guó)藥典31版制定內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。項(xiàng)目：性狀、酸堿度、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、微生物限度、內(nèi)毒素、TOC、電導(dǎo)率。其中微生物限度標(biāo)準(zhǔn)為小于100CFU/ml內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)為小于0.25EU/ml★電導(dǎo)率標(biāo)準(zhǔn)為在25℃下，電導(dǎo)率不超過(guò)1.3μS·cm-1。TOC合格標(biāo)準(zhǔn)為<0.5mg/l500ppbppm＝百萬(wàn)分之一，ppb＝十億分之一第一百一十五頁(yè)，共259頁(yè)。3－注射用水標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合中國(guó)藥典2005版、歐洲藥典6版、美國(guó)藥典31版制定內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。項(xiàng)目：性狀、PH值、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、微生物限度、內(nèi)毒素、TOC、電導(dǎo)率。其中微生物限度標(biāo)準(zhǔn)為小于10CFU/100ml內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)為小于0.25EU/ml★電導(dǎo)率標(biāo)準(zhǔn)為在25℃下，電導(dǎo)率不超過(guò)1.3μS·cm-1。如果水系統(tǒng)質(zhì)量很好，可以達(dá)到0.9。TOC合格標(biāo)準(zhǔn)為<0.5mg/l第一百一十六頁(yè)，共259頁(yè)。B部分：工藝用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)中的風(fēng)險(xiǎn)管理B1－工藝用水制備流程中的風(fēng)險(xiǎn)管理按照原水水質(zhì)不同，采取不同處理措施的原則，制藥企業(yè)設(shè)計(jì)工藝用水制備流程的方法如下:1－對(duì)原水（飲用水）進(jìn)行全面檢測(cè)，獲得詳細(xì)和真實(shí)的數(shù)據(jù)；2－到當(dāng)?shù)厮|(zhì)管理部門調(diào)閱一年時(shí)間左右的資料；3－結(jié)合自己的產(chǎn)品特點(diǎn)和使用數(shù)量；4－選擇制水設(shè)備，并綜合比較；第一百一十七頁(yè)，共259頁(yè)。純化水制備流程（預(yù)處理階段）第一百一十八頁(yè)，共259頁(yè)。預(yù)處理設(shè)計(jì)要求預(yù)處理設(shè)備可據(jù)水質(zhì)情況配備：

水源中懸浮物含量較高需設(shè)置砂濾（多介質(zhì)）水源中硬度高，需增加軟化工序水源中有機(jī)物含量較高，需增加凝聚，活性炭吸附水源中氯離子較高，為防止對(duì)后工序離子交換，反滲透的影響，需加氧化－還原處理（通常加NaHSO3）水源中CO2含量高時(shí)，需采用脫氣裝置水源中細(xì)菌較多，需采用加氯或臭氧，或紫外滅菌第一百一十九頁(yè)，共259頁(yè)。預(yù)處理設(shè)計(jì)（繼續(xù)）若選用多介質(zhì)過(guò)濾器和軟化器，則要求有反洗或再生功能，食鹽的裝卸方便，鹽水配制、貯存、輸送須防腐。

若選用活性碳過(guò)濾器，要求設(shè)有機(jī)物存放地，并有反洗，消毒功能。第一百二十頁(yè)，共259頁(yè)。純化水制備流程（純化階段）第一百二十一頁(yè)，共259頁(yè)。純化設(shè)備要求去離子器，應(yīng)在線再生；酸、堿的裝卸、貯存、輸送所需罐、泵、管材、閥門、計(jì)量?jī)x表須防腐；

若采用反滲透裝置，其進(jìn)口處須裝保安過(guò)濾器材５或是3；

通過(guò)混床的直接入純水罐前，應(yīng)設(shè)微孔過(guò)濾器，以防細(xì)小樹脂流入，過(guò)濾器應(yīng)配有壓差表；

通過(guò)混合床的純水須保持循環(huán)，使水質(zhì)穩(wěn)定，循環(huán)管線應(yīng)設(shè)電導(dǎo)儀（手動(dòng)／自動(dòng)記錄）；第一百二十二頁(yè)，共259頁(yè)。純化設(shè)備要求（繼續(xù)）紫外燈滅菌的光強(qiáng)隨時(shí)間衰減，應(yīng)有光強(qiáng)度檢測(cè)或時(shí)間記錄儀，以便定期清洗或更換紫外燈管，一般是2000小時(shí)使用時(shí)間；陰、陽(yáng)混床及反滲透裝置，EＤＩ，應(yīng)設(shè)有定期反洗裝置；前處理階段管材多選用ＡBＳ工程塑料等耐壓，耐腐蝕材料在反滲透高壓泵后，多選用不銹鋼材；第一百二十三頁(yè)，共259頁(yè)。注射用水制備流程（蒸餾階段）第一百二十四頁(yè)，共259頁(yè)。蒸餾階段設(shè)備要求蒸餾水機(jī)的設(shè)計(jì)要求 A. 材質(zhì)：316L不銹鋼材料，電拋光并鈍化處理

B. 焊接，要求是無(wú)縫焊接 C. 控制，要求具有自動(dòng)報(bào)警系統(tǒng) D. 冷凝器

E. 排氣，要求使用0.22微米的空氣濾芯第一百二十五頁(yè)，共259頁(yè)。B2－工藝用水循環(huán)系統(tǒng)硬件要求第一百二十六頁(yè)，共259頁(yè)。儲(chǔ)存和循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計(jì)要求（繼續(xù)）系統(tǒng)設(shè)計(jì)的重要原則盡量使用新鮮制備的水:貯罐與用水量相匹配流水不腐：保持循環(huán)，雷諾數(shù)大于4000儲(chǔ)罐和運(yùn)輸管道無(wú)死角和盲管：無(wú)盲管—2D規(guī)則無(wú)球閥，要求使用隔膜閥門；人流通過(guò)用點(diǎn)閥門盡量使用非接觸感應(yīng)閥門?！餆o(wú)玻璃液位計(jì)，側(cè)管液位計(jì)不可接受，要求電子顯示。管壁光滑貯罐/管道宜用不銹鋼材，最好用316L。2個(gè)衛(wèi)生輸送泵；便于切換。進(jìn)入儲(chǔ)罐的空氣經(jīng)過(guò)過(guò)濾：貯罐須安裝0.22m疏水性呼吸器設(shè)有消毒/滅菌裝置：貯罐/管道須有滅菌、消毒接口，若采用蒸汽滅菌，應(yīng)設(shè)置足夠的疏水器。第一百二十七頁(yè)，共259頁(yè)。儲(chǔ)存和循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計(jì)要求（繼續(xù)）A. 316L不銹鋼制作，內(nèi)壁電拋光并鈍化處理。B. 貯水罐安裝0.22m疏水性的過(guò)濾器并可加熱消毒。C. 采用蒸汽消毒時(shí)，設(shè)有足夠蒸汽接口和疏水器，具有相應(yīng)的濕度、壓力表；疏水器的選型要適應(yīng)壓力和凝水流量。D. 應(yīng)設(shè)加熱夾套，或回路上安裝加熱器以保持水溫。E. 貯罐內(nèi)維持一定的壓力，并設(shè)有安全排放閥，必要時(shí)，可有隋性氣體維持正壓，以預(yù)防輸送泵吸口發(fā)生氣蝕。F. 輸送泵耐受高溫，并選擇機(jī)械密封，為保持管路穩(wěn)定的壓力，泵的性能曲線中揚(yáng)程隨流量變化應(yīng)較小。電機(jī)功率應(yīng)足夠大。泵的潤(rùn)滑劑采用純化水本身。管路采用熱熔或氬弧焊接連接，或者采用衛(wèi)生夾水分段連接，兩段連續(xù)的管壁差不大于0.5mm。第一百二十八頁(yè)，共259頁(yè)。C部分：工藝用水驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)管理1－驗(yàn)證目的就是為了規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)制藥生產(chǎn)中其它原、輔、包材料是按批檢驗(yàn)的，而作為原料純化水或注射用水是連續(xù)流出的，隨時(shí)使用的，實(shí)踐中又無(wú)法連續(xù)檢測(cè)，故對(duì)其驗(yàn)證的目的是保證在各種水質(zhì)及操作條件下水系統(tǒng)具有高度的可靠性和一致性。第一百二十九頁(yè)，共259頁(yè)。2－驗(yàn)證階段需要包括的階段起草和確定URSDQ階段IQ階段OQ階段PQ階段第一百三十頁(yè)，共259頁(yè)。D－工藝用水日常運(yùn)行中的風(fēng)險(xiǎn)管理1－消毒或者滅菌周期消毒或者滅菌周期取決于下列風(fēng)險(xiǎn)影響因素－－驗(yàn)證的結(jié)果；－－水質(zhì)監(jiān)測(cè)的結(jié)果；－－季節(jié)影響；－－突發(fā)事件等；－－工藝用水設(shè)備的不同階段，消毒或者滅菌周期不同；第一百三十一頁(yè)，共259頁(yè)。2－消毒或者滅菌方法通常有下列方法1）

熱力消毒巴氏消毒，800C保溫循環(huán)2）

熱力滅菌1210C以上，30分鐘以上，多用于貯存分配系統(tǒng)3）

化學(xué)消毒，如雙氧水，甲醛，次氯酸鈉，多用于前處理階段4）

臭氧消毒5）

紫外線消毒熱力滅菌時(shí)，要求系統(tǒng)的各個(gè)角落均要達(dá)到蒸汽的設(shè)定溫度并保持一定時(shí)間，若疏水器使用不當(dāng)，冷凝水不能排出，管網(wǎng)中出現(xiàn)多處冷點(diǎn)，該處不能有效滅菌，系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)后，可能污染整個(gè)系統(tǒng)或使滅菌周期縮短。第一百三十二頁(yè)，共259頁(yè)。3－消毒或者滅菌的范圍嚴(yán)格的講，整個(gè)工藝用水系統(tǒng)（制備系統(tǒng)、儲(chǔ)存系統(tǒng)和分配系統(tǒng)）都需要定期消毒和滅菌；大概如下：石英砂過(guò)濾器；活性炭過(guò)濾器；混床；中水儲(chǔ)罐；精密過(guò)濾器；純化水或者WFI儲(chǔ)罐；循環(huán)管道；第一百三十三頁(yè)，共259頁(yè)。案例分析：微生物膜問(wèn)題第一百三十四頁(yè)，共259頁(yè)。微生物膜的危害和去除1－微生物膜長(zhǎng)期附著在水系統(tǒng)管道或者設(shè)備內(nèi)部，是嚴(yán)重的污染源，也是工藝用水質(zhì)量不穩(wěn)定的因素。2－目前通用的方法是：定期使用稀酸或者稀堿液在管道循環(huán)，然后沖洗管道，再蒸汽滅菌。半年或者每季度。第一百三十五頁(yè)，共259頁(yè)。第八章：工藝用氣系統(tǒng)驗(yàn)證中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

A－壓縮空氣基礎(chǔ)知識(shí)介紹A1工藝用氣的定義和分類1－藥品生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)中需要使用各種工業(yè)氣體，如壓縮空氣、氧氣、氮?dú)狻⒍趸?，還有煤氣、真空等。本專題培訓(xùn)主要討論與藥品直接接觸的壓縮空氣、氮?dú)獾葰怏w的純化和凈化。2－分類：第一種分類：無(wú)菌工藝用氣和非無(wú)菌工藝用氣第二種分類：過(guò)程用氣和儀表用氣第一百三十六頁(yè)，共259頁(yè)。A2工藝用氣的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)壓縮空氣的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第一百三十七頁(yè)，共259頁(yè)。A2工藝用氣的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)氮?dú)獾馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第一百三十八頁(yè)，共259頁(yè)。A2工藝用氣的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)高純氮?dú)獾馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第一百三十九頁(yè)，共259頁(yè)。案例分析：工藝用氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題氣源質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)：IS08573壓縮空氣凈化標(biāo)準(zhǔn)圖GB/T13277-91《一般用壓縮空氣質(zhì)量等級(jí)》GB50023-2003《壓縮空氣站設(shè)計(jì)規(guī)范》注意：醫(yī)用壓縮空氣不在上述規(guī)范之內(nèi)?！镏扑幤髽I(yè)需要結(jié)合上述標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定自己的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。第一百四十頁(yè)，共259頁(yè)。案例分析：工藝用氣的檢驗(yàn)和質(zhì)量控制Q7－7.32Processingaids,hazardousorhighlytoxicrawmaterials,otherspecialmaterials,ormaterialstransferredtoanotherunitwithinthecompany’scontroldonotneedtobetestedifthemanufacturer’scertificateofanalysisisobtained,showingthattheserawmaterialsconformtoestablishedspecifications.Visualexaminationofcontainers,labels,andrecordingofbatchnumbersshouldhelpinestablishingtheidentityofthesematerials.Thelackofon-sitetestingforthesematerialsshouldbejustifiedanddocumented.第一百四十一頁(yè)，共259頁(yè)。A3工藝用氣中的雜質(zhì)工藝用氣里含有哪些雜質(zhì)?1、液態(tài)雜質(zhì)水份：包括水霧、水蒸汽、凝結(jié)水油：包括油污、油蒸汽2、固態(tài)雜質(zhì)銹渣、金屬粉末、橡膠細(xì)末、焦油粒及濾材、密封材料細(xì)末等3、化學(xué)異昧物質(zhì)第一百四十二頁(yè)，共259頁(yè)。A3工藝用氣中的雜質(zhì)（繼續(xù)）為什么必須對(duì)氣源系統(tǒng)進(jìn)行處理?★水分和粉塵的危害：會(huì)造成金屬器件、管道生銹腐蝕，造成運(yùn)動(dòng)部件卡死或磨損；水分和塵土還會(huì)堵塞節(jié)流小孔或過(guò)濾網(wǎng)；在寒冷地區(qū)，水分結(jié)冰會(huì)造成管道凍結(jié)或凍裂?！镉头值奈：Γ簳?huì)使橡膠、塑料、密封材料變質(zhì)，堵塞小孔，造成閥類動(dòng)作失靈，污染產(chǎn)品：第一百四十三頁(yè)，共259頁(yè)。B－工藝用氣系統(tǒng)設(shè)計(jì)中的風(fēng)險(xiǎn)管理工藝用氣典型路線圖第一百四十四頁(yè)，共259頁(yè)。工藝用氣系統(tǒng)的構(gòu)成壓縮空氣系統(tǒng)：無(wú)油壓縮機(jī)儲(chǔ)氣罐干燥機(jī)過(guò)濾器分配系統(tǒng)第一百四十五頁(yè)，共259頁(yè)。工藝用氣設(shè)計(jì)安裝風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)考慮1－工藝用氣入口設(shè)置工廠外購(gòu)瓶裝高純氣或罐裝液態(tài)高純氣體，僅需高效過(guò)濾后就可接至用氣點(diǎn)。還有的是由工廠自建氣體站制取氣體，或者工廠使用外購(gòu)氣瓶，單獨(dú)在廠區(qū)建立供氣站(用于鋼瓶的貯存、裝設(shè)氣體匯流排或減壓裝置以及必要的氣體純化設(shè)備)。因此一般都需借助管道將已經(jīng)純化后的高純氣體從氣體站或供氣站輸送至潔凈廠房。為此需在潔凈廠房?jī)?nèi)設(shè)置氣體進(jìn)口裝置。氣體進(jìn)口裝置應(yīng)盡量靠近凈化生產(chǎn)的用氣區(qū)，以縮短管路，減少輸送中產(chǎn)生的污染，方便維護(hù)管理。防爆炸要求（背靠背）第一百四十六頁(yè)，共259頁(yè)。工藝用氣設(shè)計(jì)安裝風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)考慮（繼續(xù)）氣體進(jìn)口裝置的主要功能是控制送到廠房的氣體，包括：切斷、減壓與壓力調(diào)節(jié)；計(jì)量測(cè)定氣體的流量、溫度等參數(shù)；必要時(shí)還可進(jìn)行氣體純度的檢測(cè)。有時(shí)還需設(shè)置有氣體的中效過(guò)濾器。氣體進(jìn)口裝置主要是一些儀器、閥門，要求一定的清潔環(huán)境。當(dāng)布置有氫氣系統(tǒng)時(shí)應(yīng)考慮防爆措施。一般儀器、閥門等是利用墻面按／頃序橫向排列，而且閥門很多。1－多橫；第一百四十七頁(yè)，共259頁(yè)。工藝用氣設(shè)計(jì)安裝風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)考慮（繼續(xù)）2－末端純化和凈化裝置藥品生產(chǎn)企業(yè)所用的工業(yè)氣體主要指壓縮空氣和作為保護(hù)性氣體用的氮?dú)?。與藥物接觸的壓縮空氣以及洗瓶、分裝、過(guò)濾用的壓縮空氣應(yīng)經(jīng)除油、除水和凈化處理。灌裝中填充的惰性氣體應(yīng)凈化。評(píng)價(jià)工業(yè)氣體潔凈度的指標(biāo)一是純度，二是氣體中夾帶的塵粒以及細(xì)菌數(shù)。通常送人潔凈廠房的氣體多數(shù)為高純氣體，但在鋼瓶輸送或管道輸送過(guò)程中，由于設(shè)備、附件、材料以及其他因素的污染，純度很易降低。第一百四十八頁(yè)，共259頁(yè)。工藝用氣設(shè)計(jì)安裝風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)考慮（繼續(xù)）（補(bǔ)充）工藝用氣系統(tǒng)硬件的總體要求①一定純度的氣體供應(yīng)量。氣體要化驗(yàn)其純度，最大的使用流量必須小于系統(tǒng)能夠生產(chǎn)的量。單循環(huán)和雙循環(huán)②貯存設(shè)備的規(guī)模必須合適而且是由合適的材料制成，不與氣體起反應(yīng)。③管道分配系統(tǒng)的規(guī)模大小必須合適。④管道的材料必須合適(特別是無(wú)菌過(guò)濾器后的材料)。如果選材合適，就不會(huì)對(duì)氣體的質(zhì)量產(chǎn)生影響，用來(lái)運(yùn)送氣體的系統(tǒng)不允許與可能污染氣體的其他任何系統(tǒng)相連接。⑤使用點(diǎn)的末端無(wú)菌級(jí)過(guò)濾器的驗(yàn)證符合要求。第一百四十九頁(yè)，共259頁(yè)。C－工藝用氣系統(tǒng)驗(yàn)證中的風(fēng)險(xiǎn)管理C1運(yùn)行確認(rèn)中的上限問(wèn)題★系統(tǒng)如果有報(bào)警裝置，需要在運(yùn)行確認(rèn)（OQ）階段進(jìn)行1－3次測(cè)試?！飳?duì)于一些設(shè)備的參數(shù)，需要在上限和下限運(yùn)行，檢查設(shè)備的功能是否符合要求?！铮ㄑa(bǔ)充）這些參數(shù)是設(shè)備本身的參數(shù)，不是工藝參數(shù)；設(shè)備參數(shù)上限和下限的來(lái)源是制造公司的標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)規(guī)范和國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的組合。第一百五十頁(yè)，共259頁(yè)。C2工藝用氣性能確認(rèn)的問(wèn)題1－性能確認(rèn)階段的驗(yàn)證項(xiàng)目（1）水分（2）含油量（3）含塵量（4）微生物含量（5）氣體純度第一百五十一頁(yè)，共259頁(yè)。（1）水分測(cè)試的方法露點(diǎn)測(cè)試這是測(cè)量空氣中微量水分的一種方法。露點(diǎn)即在恒定的壓力下氣體中的水蒸氣達(dá)到飽和時(shí)的溫度?？捎寐饵c(diǎn)儀來(lái)測(cè)定露點(diǎn)溫度。使被測(cè)氣體在恒定壓力下以一定的流量流經(jīng)露點(diǎn)儀測(cè)定室中的拋光金屬鏡面，該鏡面的溫度可以人為地降低并可精確地測(cè)量。當(dāng)氣體中的水蒸氣隨著鏡面溫度的逐漸降低而達(dá)到飽和時(shí)，鏡面上開始出現(xiàn)露，此時(shí)所測(cè)量到的鏡面溫度即為露點(diǎn)溫度。由露點(diǎn)和氣體中水分含量的換算式或查表，即可得到氣體中微量水分含量。傳感器式的露點(diǎn)儀可直接測(cè)量氣源的壓力、壓力露點(diǎn)、常壓露點(diǎn)、相對(duì)濕度、絕對(duì)水分及空氣溫度。第一百五十二頁(yè)，共259頁(yè)。（1）水分測(cè)試的方法（繼續(xù)）驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)：含水量：<1000ppm(v/v),露點(diǎn)溫度約–20℃第一百五十三頁(yè)，共259頁(yè)。（2）含油量測(cè)定用分析方法測(cè)定空氣中的碳?xì)浠衔?烴)含量。氣體分析與固體、液體試樣的分析方法不同，氣體的相對(duì)密度小，而流動(dòng)性大，不易稱量，所以氣體分析中常用測(cè)量體積代替稱量，按體積計(jì)算被測(cè)組分的百分含量，即體積分?jǐn)?shù)。氣體分析的方法可分為化學(xué)分析法和物理分析法兩類。前者是根據(jù)氣體的化學(xué)性質(zhì)來(lái)進(jìn)行分析的。如被測(cè)氣體與某試劑產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)而被吸收，由氣體被吸收后體積的變化或其效應(yīng)來(lái)進(jìn)行測(cè)定。后者是根據(jù)氣體的物理性質(zhì)，如相對(duì)密度、熱導(dǎo)率、電阻率、氣相色譜等來(lái)進(jìn)行分析。第一百五十四頁(yè)，共259頁(yè)。（2）含油量測(cè)定（繼續(xù)）化學(xué)分析法主要有吸收法和燃燒法(又稱燃燒吸收法)。吸收法是利用氣體混合物與某試劑接觸時(shí)混合氣體中待測(cè)氣體組分被吸收，吸收固定后不再逸出，由氣體體積的減縮或用其他測(cè)定方法求得此氣體的含量。含油量(碳?xì)浠衔?就是用吸收法中的比色法來(lái)測(cè)定的，用稱為檢氣管(檢油管)的試管來(lái)完成。檢氣管是一根內(nèi)徑2～4mm的玻璃管，以多孔性固體(硅膠、氧化鋁、瓷粉、玻璃等)顆粒為載體吸附了化學(xué)試劑所制成的檢氣劑填充于該玻璃管中，管兩端封口。使用時(shí)在現(xiàn)場(chǎng)將檢氣管兩端折斷，一端連接氣源(或氣體采樣器)，使氣體以一定速度通過(guò)檢氣管，在管內(nèi)檢氣劑與欲測(cè)氣體組分發(fā)生反應(yīng)而形成一著色層，根據(jù)色層顏色的深淺或變色層的長(zhǎng)度與標(biāo)準(zhǔn)檢氣管相比來(lái)進(jìn)行定量測(cè)定。第一百五十五頁(yè)，共259頁(yè)。（2）含油量測(cè)定（繼續(xù)）吸收劑一般常用液體的，也可用固體的。氣體試樣的采取方法：①吸氣瓶；②用球膽取樣；③抽空容器取樣。國(guó)外常使用DragerTube檢油管(OilMistl／a6733031)來(lái)測(cè)定。抽真空時(shí)，油霧被捕集到檢油管指示層，在催化劑作用下管中的濃硫酸生成黑色產(chǎn)物，色深與含油量存在相關(guān)性，通過(guò)比色檢測(cè)空氣中的含油量。此檢油管有5擋量程，無(wú)油壓縮空氣應(yīng)檢不出。第一百五十六頁(yè)，共259頁(yè)。（2）含油量測(cè)定（繼續(xù)）驗(yàn)證接受標(biāo)準(zhǔn)：含油量小于1.0mg／m3或者(1ppmw/v)。第一百五十七頁(yè)，共259頁(yè)。（3）含塵量測(cè)定類似于凈化空調(diào)系統(tǒng)中空氣的測(cè)定，可用粒子計(jì)數(shù)器進(jìn)行。在系