腹透超濾及纖維化防治.課件

腹膜透析的合理超濾和腹膜纖維化的防治

腹膜透析價值所在1-技術(shù)、生存期有很大潛力空間；2-腎臟替代治療一體化需要；3-經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。第一部分：

腹膜透析的合理超濾二、超濾的重要性：1.維持機(jī)體體液平衡；2.體內(nèi)溶質(zhì)通過對流清除必須要有充分的超濾量所保證。三、影響超濾因素（1）

1.腹膜通透性；2.表面積和跨膜壓；3.毛細(xì)血管凈水壓；4.腹透液和血液間的膠體和晶體滲透壓差。不同個體上述諸因素可能存在很大差異，因此腹膜對水分的轉(zhuǎn)運(yùn)能力可能有很大差異。三、影響超濾因素（2）不同容量或滲透壓的透析液達(dá)到最大超濾量所需時間也不同。如2L1.5%葡萄糖約2小時達(dá)到最大超濾量，而4.25%葡萄糖則需3-4小時才能達(dá)到最大超濾量。綜上所述，相同的透析模式在不同個體可能產(chǎn)生不同的超濾量。反之，臨床實(shí)踐中也有可能通過改變透析模式或改變透析液滲透壓而達(dá)到控制超濾量的目的。4.殘存腎功能得到充分保護(hù)必須防止過度超濾5.防止腹膜纖維化盡量減少累積葡萄糖量英國Malik等人報道：一組75個PD病人，超濾控制在平均836ml/24hr,平均維持透析時間34.5月，在透析期間血壓控制，容量狀態(tài)等與不控制超濾量的病人并無差異。對于有一定殘存腎功能，特別排尿量較多的病人，適當(dāng)控制超濾量以保護(hù)殘存腎功能，較長時間保持其排尿量是至關(guān)重要的。長期維持腹透的病人，由于腹膜收到高濃度葡萄糖及其代謝產(chǎn)物的刺激，最終引起腹膜纖維化而至失超濾，研究已證明腹膜纖維化及腹膜失超濾的發(fā)生與腹透液中葡萄糖的累計(jì)量直接相關(guān)的。適當(dāng)控制超濾量還可大大減少病人腹透液中累計(jì)葡萄糖量，從而可有效防止腹膜纖維化發(fā)生導(dǎo)致失超濾。六：如何合理控制超濾治療容量負(fù)荷過多

1.控制鹽的攝入：Na攝入<150mmol/天。

Gunal等研究：限鹽較對照組體重平均下降2.8Kg，心血管事件，高血壓發(fā)生率明顯下降。2.適當(dāng)使用利尿劑：

常規(guī)應(yīng)用袢利尿劑（尿量>100ml/24hr者），目前公認(rèn)速尿有保護(hù)殘存腎功能的作用。

3.保護(hù)殘余腎功能：在CANUSA研究中發(fā)現(xiàn)殘余腎小球?yàn)V過率每下降5升/周/1.73m2相當(dāng)于增加12％的死亡風(fēng)險。因此應(yīng)當(dāng)適當(dāng)控制超濾量以保護(hù)殘存腎功能，保持較長時間排尿量有助于延長患者生存時間。

5.多聚葡萄糖（如icodextrin）腹透液的使用

icodextrin平均分子量16,200D。pH5.3;含葡萄糖聚合體鏈從4到250單位，滲透壓284mosm/kg，7.5％icodextrin使用8－12小時或過夜相當(dāng)于3.86％的高糖腹透液的超濾能力。更好的保護(hù)腹膜的透析功能和防御能力。

6.其它：少用高滲腹膜透析液，盡可能采用改變透析模式達(dá)到增加超濾量的目的。暫短腹膜休息：有條件可短期間歇應(yīng)用非葡萄糖腹透液；或暫停腹透，血透過渡一段時間盡可能多的去除多余水分后，再回到腹透治療。減少累積葡萄糖用量，或腹膜得以短期休息可能防止腹膜纖維化和失超濾的發(fā)生，并有可能降低腹腔感染的發(fā)生率。4.短期低鈉重碳酸鹽腹透液的使用：低鈉腹透液（98－124mmol/L）超濾量高，VandeWalle研究報道：用低鈉腹透液（和標(biāo)準(zhǔn)的乳酸鹽腹透液比較）血鈉水平在第1、2天無顯著差別，第4天明顯低于對照。提示更適用于兒童急性腎功能衰竭，心臟術(shù)后的腎功能衰竭的治療。在一項(xiàng)急性無尿成人患者超過2個月用含鈉126－132mmol/l腹透液的對比研究中發(fā)現(xiàn)，低鈉腹透液濾出體內(nèi)過多的血鈉是高鈉腹透液的3倍。相當(dāng)于每天3－9克氯化鈉。大多數(shù)患者通過低鈉腹透液治療可以良好控制血壓，血鈉從136降致133mmol/l。第二部分：腹膜纖維化的防治腹膜的正常結(jié)構(gòu)（二）間皮下結(jié)締組織由基膜、間質(zhì)、血管、淋巴管組成?；の挥陂g皮細(xì)胞下，其上的小孔對于液體的吸收有重要作用。間質(zhì)是腹膜的主要支撐結(jié)構(gòu)，其主要成分為粘多糖，其中有少量的巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，它們在腹膜炎和腹膜纖維化的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。腹膜的正常結(jié)構(gòu)（三）血管：臟、壁層腹膜有豐富的毛細(xì)血管，其上的超小孔與水的轉(zhuǎn)運(yùn)密切相關(guān)；毛細(xì)血管和毛細(xì)血管后微靜脈是進(jìn)行溶質(zhì)交換的主要場所。淋巴管：腹膜有豐富的淋巴管，尤其在橫隔下部位，對腹腔液體、大小分子溶質(zhì)的清除有非常重要的作用。一、腹膜纖維化綜合癥的概念2.包裹性：死亡率高，腹膜間皮細(xì)胞進(jìn)行性變性脫落，腹膜間皮細(xì)胞層下組織明顯纖維增厚，甚至發(fā)生腸袢包裹毛細(xì)血管荒廢或鈣化。腹膜纖維化綜合癥的發(fā)生發(fā)展機(jī)制（1）AGEs生成、沉積細(xì)胞、炎癥因子活化；（2）TGF介導(dǎo)ECM生成增加；（3）血管新生促使周圍結(jié)締組織增多。尿毒癥本身所致的生化改變正常產(chǎn)生之AGEs與巨噬細(xì)胞特異性受體結(jié)合形成可溶性產(chǎn)物從腎臟排出。ESRD病人排泄受阻，體內(nèi)蓄積。由于ESRD病人AGEs及其前體RCOs蓄積，與腹膜接觸加速葡萄糖分解，形成3-DG（AGEs前體），繼而形成AGEs。形成惡性循環(huán)。

尿毒癥本身所致的生化改變；

尿毒癥本身加之腹透液刺激導(dǎo)致腹膜碳基化應(yīng)激，進(jìn)一步使AGEs形成并在腹膜沉積。同時尿毒癥患者血清和組織中VEGF、FGF2、nNOS、eNOS增高，促使腹膜間皮細(xì)胞層下組織和血管周圍組織的纖維化，從而導(dǎo)致腹膜結(jié)構(gòu)的改變。

腹膜暴露于的非生理性腹透液HPMC+高濃度葡萄糖

AGEs（含CML，為AGEs特異性受體RAGE）AGEs+RAGEVCAM-1、ICAM-1、TNF腹膜炎1.炎癥、感染：滲出、粘連——腹膜有效面積減少2.炎性介質(zhì)：TNFα、IL-6、TH1、INFγ3.成纖維母細(xì)胞：固有纖維細(xì)胞增殖，腹膜間皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化；4.炎癥細(xì)胞聚集：巨嗜細(xì)胞、中性白細(xì)胞；5.病原生物本身的刺激作用。上述因素共同促進(jìn)腹膜纖維化發(fā)生發(fā)展。

TNF-與腹膜纖維化（一）1-TNF刺激下，人腹膜間皮細(xì)胞形態(tài)由多角形向長梭形的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化；細(xì)胞角蛋白8和18的表達(dá)轉(zhuǎn)為陰性，失去了原細(xì)胞表面抗原的表達(dá)特征；成纖維細(xì)胞特異性蛋白-1在蛋白和分子水平轉(zhuǎn)為陽性表達(dá)，獲得了成纖維細(xì)胞表面抗原表達(dá)特征。TNF與腹膜纖維化（二）2-TNF：人腹膜間皮細(xì)胞E-cadherin表達(dá)顯著減少及與此相關(guān)的整合素相連激酶mRNA表達(dá)上調(diào)，細(xì)胞連接破壞，引發(fā)細(xì)胞骨架重構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)變化；細(xì)胞增殖受到抑制；金屬蛋白酶-9mRNA水平和活性顯著增加；IV型膠原和纖維連接素mRNA表達(dá)下調(diào)；TNF與腹膜纖維化（三）3–TNF：人腹膜間皮細(xì)胞I型膠原分泌增加，有利于腹膜ECM的重構(gòu)，同時觀察到轉(zhuǎn)化因子1可單獨(dú)或協(xié)同腫瘤壞死因子或白介素1促進(jìn)金屬蛋白酶9和I型膠原的分泌。綜上所述，TNF促進(jìn)了腹膜間皮細(xì)胞表型向成纖維細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)化，促進(jìn)了腹膜ECM的重構(gòu)和纖維化形成，轉(zhuǎn)化因子1和白介素1對后者有協(xié)同作用。腹膜纖維化綜合癥的發(fā)病機(jī)制腹透液高糖 高滲透性尿毒癥腹膜炎低PHGDPs 腹膜羰基化應(yīng)激AGE腹膜炎癥反應(yīng)

改變了的細(xì)胞因子生長因子血管新生致纖維化IL-1αTNFαFGF2VEGF/纖維溶解IL-6等TGFβ等eNOS活性活性

腹膜纖維化的形成

腹膜纖維化綜合癥腹膜纖維化綜合癥防治策略（1）研制生物相容性好的腹透液：理想的腹透液應(yīng)具有：中性pH、含機(jī)體不易吸收的滲透劑，不或極少產(chǎn)生GDPs、AGE，能提供足夠營養(yǎng)，具有良好的生物相容性。腹膜纖維化綜合癥防治策略（1）目前研究較多腹透液：多聚糖和氨基酸作為滲透劑的腹透液；乳酸鹽或乳酸鹽/碳酸氫鹽混合液替代碳酸氫鹽；腹透液中加入一定量的血清白蛋白。低GDPs葡萄糖透析液（通過制劑工藝的改進(jìn)）。.腹膜纖維化綜合癥防治策略（1）Icodextrin:多聚葡萄糖，MW=16，500，7.5%溶液=285mosmol/kg/H2O。超濾率較高，特別適用于高轉(zhuǎn)運(yùn)、水分超濾較低或腹膜炎癥狀態(tài)下透析。氨基酸：主要與葡萄糖滲透劑交替使用，以減少蛋白丟失，改善營養(yǎng)狀態(tài)。適用于消化吸收不良，腹膜炎狀態(tài)，同時相對減少腹膜與葡萄糖的接觸。新一代的腹透液(一)以葡萄糖為基礎(chǔ)的腹透液碳酸氫鹽/乳酸鹽鹽2/3室PH7.0-7.4PH7.0-7.4低GDP低GDP碳酸氫鹽/乳酸鹽乳酸鹽腹膜纖維化綜合癥防治策略（2）腹膜炎的防治：腹膜炎與腹膜失功及腹膜纖維化呈相關(guān)關(guān)系：腹膜炎發(fā)作頻率；累計(jì)感染時間；感染的嚴(yán)重程度腹膜纖維化綜合癥防治策略（2）腹膜炎的防治1.預(yù)防

無菌操作培訓(xùn)及無菌操作規(guī)范進(jìn)行，避免或減少發(fā)作；2.早期診斷：早期治療，降低感染嚴(yán)重程度3.有效治療：積極治療，縮短感染時間

腹膜纖維化綜合癥防治策略（3）2.藥物干預(yù)：（1）皮質(zhì)激素：能有效防止和減緩早期纖維化的發(fā)生，但由于易于或加重感染，臨床應(yīng)用還有爭議。（2）TGF拮抗劑：奧曲肽具有抑制腹膜表達(dá)TGF1的作用，他莫昔芬也有類似作用，已有在動物實(shí)驗(yàn)和臨床用于防治腹膜透析腹膜纖維化成功的報道。腹膜纖維化綜合癥防治策略（3）奧曲肽,系一種生長抑素，除了上述抑制TGF的作用外，還具有強(qiáng)烈的抑制IGF、PDGF、EGF等生長因子的作用。腹膜纖維化綜合癥防治策略（3）

（3）潘生丁：體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)具有抑制人腹膜間皮細(xì)胞在TGF1誘導(dǎo)下的I、III型膠原表達(dá)的作用，減少細(xì)菌性腹膜炎所致的粘連和結(jié)締組織增厚作用，能防止纖維化的發(fā)生發(fā)展。（4）己酮可可堿：一種cAMP促進(jìn)劑，具有和潘生丁相同的作用。

提示上述二種藥物可能系通過抑制了TGF激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激活酶的能力而發(fā)揮作用。腹膜纖維化綜合癥防治策略（3）（5）消炎痛：具有增加腹膜通透性作用，最近實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)可抑制因腹膜炎刺激引起的腹膜間皮細(xì)胞分泌VEGF作用。

腹透（兔子）+E.coli（腹透液）間皮細(xì)胞VEGF+消炎痛VEGF腹膜纖維化綜合癥防治策略（3）（6）抑制GDPs形成而減少AGEs產(chǎn)生，主要藥物有：氨基胍、2-甲基乙醇等各種抗氧化劑，如谷胱苷肽、維生素C等。腹膜纖維化綜合癥防治策略（3）（6）抗AGEs抗體或重組RAGE

體外實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)已發(fā)現(xiàn)由于阻止了AGEs與其特異性受體RAGE的結(jié)合，使腹膜間皮細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)減少，顯著減緩腹膜纖維化的發(fā)生發(fā)展。腹膜纖維化綜合癥防治策略（4）適時終止腹膜透析是必須的：（1）感染難以控制，為縮短感染時間，暫時終止，血透過渡，之后再進(jìn)入腹透；（2）腹膜纖維化早期，適時暫停腹透，結(jié)合藥物的干預(yù)，可能延緩腹膜纖維化的發(fā)展。腹膜纖維化綜合癥防治策略（4）合理應(yīng)用透析方案：（1）不宜過多使用高滲透析液；（2）盡可能利用病人的殘余腎功能，在能維持病人生理平衡的狀況下，切忌盲目增加透析劑量；（3）在超濾良好的狀況下，仍應(yīng)要求病人適當(dāng)控制水分?jǐn)z入，避免過分超濾。腹膜纖維化綜合癥防治