傳染病第一醫(yī)院感染科

性肝炎Viral

Hepatitis吉林大學(xué)第一醫(yī)院

科引起肝臟損傷原因1.細(xì)菌2.

，最常見，包括嗜肝 和CMV、EBV、柯薩奇

等3.

（血吸蟲、華支睪吸蟲、阿米巴）4.鉤端螺旋體5.藥物，如氯丙嗪、對(duì)氨柳酸、異煙肼、某些碘胺藥物和抗菌素6.工業(yè)化學(xué)藥品

：四氯化碳、二惡英、二甲苯、聚氨基甲酸酯、聚丁二烯和硝酸銨等7.膽道阻塞，如 、腫瘤、蛔蟲等使膽汁淤積8.肝臟缺血、缺氧：休克、心衰9.遺傳缺陷：遺傳性血色病、囊性纖維化、a1-抗胰蛋白酶缺陷癥、Wilson氏病等是最常見、最重要的 性肝臟疾病10.免疫損傷概述

性肝炎（viralhepatitis）由多種肝炎引起的一組傳染病以肝臟炎癥和壞死病變?yōu)橹髋R床表現(xiàn)相似，疲乏、厭油、食欲減退、肝腫大、肝功能異常，部分病例出現(xiàn)黃疸，無癥狀常見A“Infectious”“Serum”Viral

hepatitisEntericallytransmittedParenterallytransmittedG,

TTV、SENV?otherENANBB

DCViral

Hepatitis

-

Historicals甲型肝炎（HAV）（Heparn）科肝炎屬HAV歸類于小RNA直徑27～32nm，無包膜，正20面體對(duì)稱的球形顆粒單股RNA，7487bp?型：分為7個(gè)

型，I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ人類Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ猿猴，我國為Ⅰ型HAV對(duì)外界抵抗力較強(qiáng)，100°1分鐘完全滅活實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：狨猴、黑猩猩體外培養(yǎng)：人、猴細(xì)胞株肝細(xì)胞胞漿內(nèi)

，通過膽汁從糞便中排出抗-HAV

IgM：起病后3～6月抗-HAV

IgG：多年圖

HAV組結(jié)構(gòu)FecalHAVSymptoms0121224Total

anti-HAVTitreALTIgM

anti-HAV3

4

5

6Months

after

exposureHepatitis

A

InfectionTypical

Serological

Course甲型肝炎????????????流行病學(xué)傳染源：主要為急性患者及隱

染者途徑：HAV主要經(jīng)消化道散發(fā)流行：臨床多見，以日常生活接觸為主暴發(fā)流行：水源或食物污染，尤其是生食毛蚶等貝殼類水產(chǎn)品易引起易感人群：好發(fā)于兒童和青少年。6個(gè)月內(nèi)的嬰兒不易發(fā)病機(jī)理：實(shí)驗(yàn)研究表明，甲肝肝臟損傷機(jī)理傾向于以宿主免疫反應(yīng)為主臨床特點(diǎn)潛伏期：2～6周，平均4周流行季節(jié)：秋冬季節(jié)或雨水多、洪水泛濫的季節(jié)臨床特點(diǎn)：呈急性肝炎，一般不轉(zhuǎn)變?yōu)槁愿窝最A(yù)后：好，無慢性化，肝衰竭者罕見。無演化成肝癌的乙型肝炎研究的1965Blumberg等發(fā)現(xiàn)“澳大利亞”抗原1970Dane等發(fā)現(xiàn)HBV的

顆粒1973Kaplan發(fā)現(xiàn)HBV

粒中含DNA聚合酶1974Summers用限制性內(nèi)切酶技術(shù)闡明分子結(jié)構(gòu)1975血源性

、HBIG1976干擾素用于治療慢性乙型肝炎1977Rizzetto小組肝細(xì)胞核內(nèi)發(fā)現(xiàn)抗原1978發(fā)展了嗜肝

科1982Summers闡明了HBV的

過程1986重組

問世1993

開始拉米夫定臨床試驗(yàn)1999

拉米夫定上市2002 PEG-干擾素用于慢性的治療圖

HBsAg的發(fā)現(xiàn)者Blumberg教授乙型肝炎（HBV））科哺HBV是嗜肝DNA乳動(dòng)物嗜肝DNA（Hepadn屬：土拔鼠肝炎

（WHV）、（GSHV）、鴨乙型肝炎病動(dòng)物肝炎地松鼠肝炎毒（DHBV）易感動(dòng)物：黑猩猩，體外培養(yǎng)未成功對(duì)外界抵抗力很強(qiáng)，100°10分鐘病原學(xué)：HBV結(jié)構(gòu)HBV顆粒形式小球形顆粒，直徑約22nm，由HBsAg組成柱狀顆粒，直徑約22nm，長度約100~1

000nm大球形顆粒（Dane顆粒），完整的

體，直徑42nm包：直徑28nm，含環(huán)狀雙股DNA、HBcAg、HBeAg和HBV

DNAP圖

HBV結(jié)構(gòu)模式圖HBV組約3.2kb，環(huán)狀部分雙股DNA4

個(gè)開放讀碼區(qū)（

S

、C

、P

、X區(qū)）OFR及其編碼抗原S區(qū)：前S1

、前S2

、S→前S1、前S2蛋白、

HBsAgC區(qū)：編碼HBcAg前C區(qū)：編碼HBeAg前體蛋白P區(qū)：編碼DNAPX區(qū)：編碼HBxAg→反式激活→與肝癌發(fā)生有關(guān)圖

HBV在肝細(xì)胞中的周期SHBsAg:

HBsAg;MHBsAg:

HBsAg+前S2;LHBsAg:

HBsAg+前S2+前S1三個(gè)抗原抗體系統(tǒng)“大三陽”：HBsAg、HBeAg、抗-HBc（+）“

陽”：HBsAg、抗-HBe、抗-HBc（+）陽”：HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc（+）學(xué)標(biāo)志物學(xué)轉(zhuǎn)換：

HBeAg

而抗Hbe產(chǎn)生叫“大?“小二陽”：HBsAg、抗-HBc（+）?HBeAgHBeAg轉(zhuǎn)換（

seroconversion

）HBV的抗原抗體系統(tǒng)：HBsAg

與抗-HBsHBcAg與抗-HBcHBeAg與抗-HbeHBV的分子生物學(xué)標(biāo)記：HBVDNAHBVDNAP其他：PreS1與抗-PreS1PreS2與抗-PreS2SymptomsHBeAganti-HBe

Total

anti-HBc

IgM

anti-HBcanti-HBsHBsAg0

4

8

12

16

20

24

28

32

3652100Acute

Hepatitis

B

Infection

withRecovery

Typical

Serologic

CourseWeeks

after

ExposureTitreIgM

anti-HBcHBsAgTotal

anti-HBcAcute(6months)HBeAgChronic(Years)anti-HBe0

4

8Years12

16

20

24

28

32

36

52Weeks

after

ExposureTitreInfectionProgression

to

Chronic

Hepatitis

BTypical

Serologic

CourseHBV

標(biāo)志物及其臨床意義（1）

HBsAg

：HBsAg

有抗原性而無傳染性，是HBV

重要標(biāo)志。

S

整合

肝細(xì)胞DNA

持續(xù)表達(dá)

“空心湯團(tuán)

”

HBsAg。（2）抗

–HBs：為保護(hù)性抗體，其出現(xiàn)標(biāo)志著HBV

進(jìn)入恢復(fù)期

或

注射后的標(biāo)志，有免疫力，抗

-HBs

對(duì)相同HBsAg亞型的HBV再

有免疫力，但對(duì)不同亞型的HBV保護(hù)力不完全。HBV

標(biāo)志物及其臨床意義（3）

HBeAg

：是

和傳染性的標(biāo)志，陽性者中，HBVDNA

陽性率為92%左右（4）抗

-HBe

：陽性如系抗

或機(jī)體對(duì)HBV產(chǎn)生免疫清除作用，表示HBV

減少、傳染性降低，如系前C動(dòng)子變異所致，仍有HBV、前C區(qū)啟，并有傳染性，是HBeAg

慢性乙型肝炎的主要標(biāo)志，此時(shí)患者病情易加重、易演變?yōu)楦斡不?，?干擾素療效亦較差HBV

標(biāo)志物及其臨床意義（5）

HBcAg：

主要存在于

HBV

的肝中，到血液中即被學(xué)方法檢測(cè)不到細(xì)胞內(nèi)或

DANE

顆粒降解為

HBeAg

。一般HBcAg（6）抗

-HBc：?jiǎn)渭兛?/p>

HBc-IgM表示HBV近期

，單純

HBc-IgG

陽性表示既往，兩者都陽性表示慢

染現(xiàn)在急性發(fā)作。（6）

HBV

DNA

：HBV

、

和有傳染性的直接，方法：斑點(diǎn)雜交法、PCR法（7）

DNAP

（

DNA多聚酶）：有逆轉(zhuǎn)錄酶活性，也是直接反應(yīng)（8）

HBxAg：是的指標(biāo)之一和有傳染性標(biāo)志，有反式激活功能，可激活肝細(xì)胞

組內(nèi)原癌

促使肝細(xì)胞 與肝細(xì)胞發(fā)生有關(guān)。HBV

標(biāo)志物及其臨床意義HBV傳染性標(biāo)志HBcAgHBeAgHBVDNADNAP前S1蛋白、前S2蛋白（后2項(xiàng)已趨于否定）病原學(xué)：HBsAg亞型HBsAg亞型為

型10個(gè)，主要為adr、adw、ayr、ayw等長江以北adr占優(yōu)勢(shì)長江以南adr、adw?、

、內(nèi)為aywHBV

型（A-H）：地理分布A型

北歐、西歐、B型

東亞C型

東亞D型

北非、南歐、中東、E型

南美、G型

、法國H型

墨西哥、南美我國

北方以C型為主，南方以B型為主Conjeevaram

HS,

et

al.

J

Hepatology

2003,38:S90Zhou

Xia，Wang

YM，

on

publicationHBV

型（A~H）：臨床重要性重要性遠(yuǎn)超過HBsAg

型自發(fā)HBeAg

學(xué)轉(zhuǎn)換：B型多于C型肝病活動(dòng)及肝硬化：C型多于B型，常見混合型（B+C型）對(duì)IFN應(yīng)答：B型優(yōu)于C型對(duì)NAs應(yīng)答：

過去認(rèn)為對(duì)LAMB型優(yōu)于C型，現(xiàn)在認(rèn)為HBV

型不影響NUCs效果。HBV組的變異準(zhǔn)種：存在同一宿主、相互關(guān)聯(lián)而各不相同的病毒株，即

序列有微小差異（<2-5%）的毒株群HBsAg

CHB的前C區(qū)變異株，HBV

DNA序列易發(fā)生變異，包括S區(qū)變異：HBsAg亞型轉(zhuǎn)變及前C區(qū)1896變異：形成e抗原HBeAg

／抗-HBe陽性CHB逆轉(zhuǎn)錄(RT)酶區(qū)變異：導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生如拉米夫YMDD變異，rtM204I/V變異，伴或不伴rtL180M變異；HBV多嗜性、

等外周血單個(gè)核細(xì)胞（特別是B淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞）脾臟腎臟胰腺骨髓腦、?其中外周血單個(gè)核細(xì)胞內(nèi)HBV是原位肝移植后HBV再 主要來源。HBV

的研究模型?轉(zhuǎn)染組轉(zhuǎn)目前人工培養(yǎng)HBV尚未獲得成功。常用的研究模型有：黑猩猩、樹鼩：能夠人HBV，但代價(jià)太高。轉(zhuǎn)染細(xì)胞株：G2.2.15細(xì)胞（HBV的Hepa

G2

肝癌細(xì)胞株），轉(zhuǎn) 動(dòng)物： 醫(yī)大已建成HBV全染的轉(zhuǎn) 鼠，其他嗜肝DNA

的動(dòng)物模型：如DHBV（鴨）、WHBV（土撥鼠）HBV流行病學(xué)傳染源：主要為急性、慢性患者及攜帶者：不安全注射和輸血，如針刺、內(nèi)窺鏡、拔牙、靜脈吸毒等。途徑血液性：臨床不少見，

、 物均含HBV

DNA。生活密切接觸：微小

（痕量血液0.0004ml）母嬰 ：HBsAg/HBeAg陽性母親，嬰兒HBV。率高達(dá)95%，大部分分娩過程。中 ，5-15%系易感人群低發(fā)病區(qū)：男、女性HBV總為20～40歲；高發(fā)病區(qū)：率相近，但發(fā)展為慢性為4～8歲者男多于女越小，越易成慢性肝炎、肝硬化或HBV攜帶狀態(tài)（免疫耐受）免疫力：對(duì)同一HBsAg亞型可獲得持久免疫力，但對(duì)不同亞型的免疫力不完全，偶可再

其他亞型的HBV。乙型肝炎發(fā)病機(jī)理★HBV進(jìn)入肝細(xì)胞的過程：HBV顆粒表面的HBsAg及人肝細(xì)胞膜上均有多聚人

白蛋白受體(polymerized

human

serum

albuminreceptor,

PHSA-R)，

中的PHSA起橋梁作用，將HBV顆粒與肝細(xì)胞表面連接在以其，繼而

侵入肝細(xì)胞?！颒BV損傷肝細(xì)胞的機(jī)理：主要為細(xì)胞免疫介導(dǎo)的肝損傷有三類淋巴細(xì)胞參與：①NK細(xì)胞：不需致敏即有

的肝細(xì)胞能力。②CTL（細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞）：主要靶抗原為肝細(xì)胞膜上表達(dá)的HBcAg③抗體依賴性淋巴細(xì)胞（ADCC）：

HBV

的肝細(xì)胞有抗-LSP/LSP（肝特異性脂蛋白）、抗-LMP/LMAg（肝膜抗原）機(jī)體免疫反應(yīng)不同，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)各異免疫耐受狀態(tài)目前認(rèn)為是能透過胎盤的 蛋白（

HBeAg

）所誘導(dǎo)的Th細(xì)胞及CTL無應(yīng)答，多表現(xiàn)無癥狀攜帶者免疫功能正常，多為急性肝炎經(jīng)過機(jī)體免疫反應(yīng)不足或反應(yīng)不當(dāng)（不完全耐受、自身免疫、基因突變逃逸）導(dǎo)致慢性肝炎免疫亢進(jìn)，大量抗原、抗體復(fù)合物產(chǎn)生并激活補(bǔ)體細(xì)胞因子參與導(dǎo)致重癥肝炎HBV與肝細(xì)胞癌（HCC）的關(guān)系密切。乙型肝炎發(fā)病機(jī)理（二）乙型肝炎臨床特點(diǎn)★潛伏期：2～6個(gè)月，平均3個(gè)月?！?/p>

臨床類型：急性少見；

慢性肝炎最多；重型肝炎★

慢性HBsAg攜帶者：

無臨床癥狀，常因體檢查出HBsAg陽性，HBeAg亦可陽性。大部分?jǐn)y帶者肝組織有病理變化，多為輕度，亦有少數(shù)發(fā)展為慢性肝炎、肝硬化，甚至

性肝癌?！?/p>

預(yù)

后嬰幼兒期成年人：近90%轉(zhuǎn)為慢性。：85%以上可痊愈，僅10%左右轉(zhuǎn)為慢性。有

認(rèn)為，判斷慢性

轉(zhuǎn)歸的重要因素是有無橋狀壞死或融合性壞死。3、丙型肝炎（HCV）?的非甲屬?之前腸道外非乙型肝炎分類：黃 科丙肝形狀：球形顆粒，直徑30-60nm組：?jiǎn)捂溦蒖NA，9400bp易感動(dòng)物：黑猩猩、樹鼩（尚未確定）圖HCV組和聚蛋白表達(dá)丙型肝炎分型simmonds1a1b2a2b3a3b4a5a6aokamotoⅠⅡⅢⅣⅤEnomotoPTK1K2aK2bK3K3MoriⅠⅡⅢⅣⅤⅥGVChaGⅠGⅡGⅢGⅣGⅣGⅣHCV型和亞型134526Simmonds

P,

Journal

of

Hepatology,

1999美洲+西歐發(fā)達(dá)國家南部非洲中東北非亞洲IVDUGeographic

Distribution

ofChronic

HCV

InfectionWHO.

Wkly

Epidemiol

Rec.

2000;75：18-19.全球1.7–2億慢性丙型肝炎HCV的抗原抗體系統(tǒng)抗-HCV為非保護(hù)—性—抗體H，CV陽A性g者與可抗能-H有CV傳染性。于丙型肝炎恢復(fù)或治愈后仍持續(xù)存在。HCV

RNA是

和

的直接標(biāo)志。Symptomsanti-HCVALTNormal0

1

2

3

4

5

6Hepatitis

C

InfectionTypical

Serologic

CourseTitre1

2

3

4YearsMonthsTime

afterExposure丙型肝炎流行病學(xué)傳染源：主要為急性、慢性丙肝患者和慢性HCV攜帶者途徑：1.主要血液/體液如輸血、血透、針刺等量少，傳給配偶的幾率小性 ：因母嬰

：抗-HCV陽性母親將HCV傳給新生兒的幾率為2%4.

其他：約15-30%

途徑不明易感人群：人群普遍易感。兒童、青少年低、中青年次之，男多于女性丙型肝炎致病機(jī)理與 類似，也是免疫細(xì)胞介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷，并有自身免疫反應(yīng)參與，丙肝慢性化與HCV變異有關(guān)臨床特點(diǎn)：潛伏期：2～26周，平均8周；HCV隱 染者及無癥狀慢性HCV攜帶者多見；急性丙肝少見；慢性丙肝臨床表現(xiàn)酷似慢性

，但其發(fā)病較隱匿，臨床癥狀及ALT升高水平較 輕。預(yù)

后HCV

極易轉(zhuǎn)為慢性，慢性化率為40～50%，有

高達(dá)87.5%，30～50%的慢性HCV

者發(fā)展為肝硬化，其肝癌發(fā)生率也高于

。4、丁型肝炎

（HDV）呈球形，直徑35～37nm，單股負(fù)鏈環(huán)狀閉合RNA，1.68kb缺陷

，必需有HBsAg的存在才能定位于肝細(xì)胞核內(nèi)在血液中由HBsAg所包被HDVM：HDAg、抗-HD

IgM、抗-HD

IgG和HDV

RNA易感動(dòng)物：黑猩猩、樹鼩（？）HBsAgRNA

antigenHepatitis

D

(Delta)丁型肝炎及HDV/HBV攜帶者流行病學(xué)傳染源：急、慢性丁肝途徑：同HBV3.易感人群：HDV/HBV同時(shí)（混合）

（coinfecti-on）、HDV/HBV發(fā)病機(jī)理：（super-infection）的直接作用，也有宿主免疫反應(yīng)介導(dǎo)臨床表現(xiàn)及預(yù)后：HBV

者混合或

HDV后，病情加重，易慢性化，易發(fā)展為肝硬化和肝癌。之前

腸道的非甲非乙型肝炎發(fā)病前1~4d至發(fā)病后2周可從糞便中檢出HEV。萼狀（Calic）科呈球狀，無包膜，直徑32～34nm線狀單股正鏈RNA，全長7.5kb，分結(jié)構(gòu)區(qū)和非結(jié)構(gòu)區(qū)，有3個(gè)ORF

抗-

HEV HEV

RNA4個(gè)亞型：I型見于亞洲、非洲，Ⅱ型見于墨西哥我國主要為I型，一部分為Ⅳ型通過膽汁排出動(dòng)物模型：多種猴類初代獼猴肝細(xì)胞培養(yǎng)HEV獲得成功5、戊型肝炎（HEV）poly

A核衣殼

CRE3.7kb2.0kb亞

組RNAs5’-非編碼區(qū)ORF17mG-？

ORF2

3’-非編碼區(qū)*

*

*ORF3推測(cè)的碳酸化位點(diǎn)◆推測(cè)的糖基化位點(diǎn)*

◆圖

HEV組結(jié)構(gòu)圖MT

Y

pro

H

X

Hel

Pol編碼螺旋酶、RDRP衣殼蛋白信號(hào)肽序列型特異性抗原Hepatitis

EALTIgG

anti-HEVIgM

anti-HEVin

stoolHepatitis

E

InfectionTypical

Serologic

CourseSymptomsTiter0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13Weeks

after

Exposure戊型肝炎后可長期陽性可用于流行病學(xué)現(xiàn)象；流行特征、發(fā)病機(jī)理及臨床表現(xiàn)似甲肝，不轉(zhuǎn)為慢性?？笻EV-IgM：陽性者提示為近期

，有早期

價(jià)值抗HEV-IgG：臨床特點(diǎn)傳染性似較甲肝低，發(fā)病家庭急性黃疸型肝炎的發(fā)生率較甲肝高，程度較甲肝深；臨床癥狀及肝損害程度較甲肝重；老年人及孕婦

后易發(fā)展為重型肝炎，病死率高。五型肝炎對(duì)照表組HAVRNAHBVDNAHCVRNAHDVRNAHEVRNA組長度7.8kb

3.2kb9.6kb1,7kb7.6kb途徑

消化道 血液/體液血液/體液血液/體液消化道母嬰母嬰母嬰慢性化

無

2-7%75-85%2-7%無學(xué)IgM抗-HAV HBV

M抗-HCVHDAgIgM抗-HEV標(biāo)志IgG抗-HAVIgM抗-HDV?IgG抗-HDV肝衰竭罕見常見不常見多見 少（孕婦多見）?無有有有

無病

理

生

理都可引起肝內(nèi)小膽管等均可導(dǎo)致淤膽。3、肝細(xì)胞膜通透性增加4、膽紅素的攝取、結(jié)合、排泄等功能黃疸。黃

疸以肝細(xì)胞性黃疸為主。1、膽小管壁上的肝細(xì)胞壞死，膽汁反流入血竇。2、腫脹的肝細(xì)胞

膽小管，膽栓形成、炎癥細(xì)胞肝性腦病產(chǎn)生肝性腦病的因素是多方面的：氨

學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)與氨基酸不平衡學(xué)說-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）復(fù)合體學(xué)說胺、硫醇和短鏈脂肪酸的協(xié)同毒性作用星形細(xì)胞功能異常學(xué)說誘發(fā)因素：導(dǎo)致血氨升高的因素，如利尿劑引起低鉀血癥、低鈉血癥；消化道大；高蛋白飲食；以及、劑、大量放腹水等肝臟

的多種凝血因子缺乏血小板減少重癥肝炎時(shí)DIC導(dǎo)致凝血因子和血小板消耗。腎小球?yàn)V過率及腎血流量降低急性腎功能不全又稱肝腎綜合征。在重型肝炎或肝硬化時(shí)內(nèi)毒素血癥素E2減少腎血管收縮腎缺血有效血容量下降急性腎功能不全過多；腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)利鈉激素的減少；門脈高壓；低蛋白血癥；肝硬化時(shí)增殖的結(jié)節(jié) 血竇。這些因素都與腹水的形成有關(guān)。腹

水發(fā)

病

機(jī)

制HAV經(jīng)口進(jìn)甲內(nèi)型肝炎血癥，隨之進(jìn)入肝經(jīng)腸道進(jìn)入血流，引起細(xì)胞約2周后到達(dá)肝通過膽汁入腸道通過糞便排出早期HAV引起細(xì)胞輕微病變細(xì)胞免疫介導(dǎo)引起肝細(xì)胞損傷后期免疫復(fù)合物可能參與發(fā)病機(jī)制一氧化氮可能參與肝細(xì)胞損傷乙型肝炎（一）乙型肝炎的發(fā)病機(jī)理非常復(fù)雜，肝細(xì)胞病變主要取決于機(jī)體的免疫應(yīng)答，尤其是細(xì)胞免疫應(yīng)答。免疫應(yīng)答可清除

，也可導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷甚至誘導(dǎo)

變異機(jī)體免疫反應(yīng)不同，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)各異。HBV時(shí)影響90%25%30%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%圍產(chǎn)期

嬰幼兒期10%5%青少年期不同時(shí)期HBV

慢性化發(fā)生率人HBV后，持續(xù)6個(gè)月，仍未被清除者稱為慢性HBV時(shí)的

是影響慢性化的最主要因素慢

染（%）有癥狀的（%）時(shí)的出生1

～

6月7～12月1～

4

較大的年 兒童以及成年人020406080100100806040200乙型肝炎時(shí)的結(jié)局：的影響慢染有癥狀的慢性急性慢性攜帶痊愈30–50年慢性肝炎穩(wěn)定進(jìn)展肝硬化的自然史代償性肝硬化肝癌Adapted

from

Feison,

Lab

Invest

1994失代償性肝硬化(

)丙型肝炎

引起肝損害的機(jī)制，目前認(rèn)為可能和乙型肝炎相似，即由免疫應(yīng)答所介導(dǎo)。超過50%的HCV

轉(zhuǎn)為慢性。HCV的變異能力很強(qiáng)，在過程中，新的突變株不斷出現(xiàn)以逃避宿主的免疫清除作用，可能是導(dǎo)致ALT波浪式升高與慢性化的原因之一。發(fā)病機(jī)制還未完全闡明，目前認(rèn)為HDV及其表達(dá)產(chǎn)物對(duì)肝細(xì)胞有直接作用，但缺丁型肝炎戊型肝炎發(fā)病機(jī)理尚不清楚，可能與甲型肝炎相似。細(xì)胞免疫是引起肝損害的主要原因。病

理

解

剖病理解剖可基本病變：性肝炎以肝損傷為主，肝外有一定損害。各型肝炎的基本病理改變?yōu)楦渭?xì)胞變性、壞死和炎細(xì)胞浸潤病理解剖：急性肝炎肝細(xì)胞變性及氣球樣變肝細(xì)胞嗜酸性變和嗜酸性小體肝細(xì)胞灶性壞死與再生匯管區(qū)可見炎癥細(xì)胞浸潤急性乙型肝炎病理解剖：慢性肝炎肝細(xì)胞變性、壞死，門管區(qū)及周圍炎癥，伴不同程度纖維化現(xiàn)在分型輕度慢肝：包括CPH、慢性小葉性肝炎及輕型CAH，碎屑樣壞死中度慢肝：相當(dāng)于中型CAH,小葉結(jié)構(gòu)保留重度慢肝：相當(dāng)于重型CAH,小葉結(jié)構(gòu)紊亂，或形成早期肝硬化慢性肝炎慢性肝炎分級(jí)分期標(biāo)準(zhǔn)（1995年炎癥活動(dòng)度（G）肝炎會(huì)議方案）纖維化程度（S）纖維化程度小葉內(nèi)無炎癥級(jí) 匯管區(qū)及周圍無炎癥匯管區(qū)炎癥

（CPH

）變性及少數(shù)壞死灶輕度PN（輕型CAH）變性，點(diǎn)灶狀壞死或嗜酸小體中度PN（中型CAH）變性壞死重或見BN4

重度PN（重型CAH）

BN范圍廣，累及多個(gè)

4小葉，小葉結(jié)構(gòu)失常級(jí)無匯管區(qū)擴(kuò)大，纖維化匯管區(qū)周圍纖維化，纖維隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留

纖維隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化早期肝硬化或肯定的肝硬化病理解剖：重型肝炎急性重型肝炎：大塊壞死，壞死面積＞2/3，存活肝細(xì)胞重度變性亞重型肝炎：新、舊不一的亞大塊壞死（亞急性肝壞死）慢重型肝炎：在慢性肝炎的基礎(chǔ)下出現(xiàn)亞急性重型肝炎的病理改變圖急性重型肝炎所致大塊壞死圖 急性重型肝炎所致大塊壞鏡下）圖 肝炎肝硬化圖 肝炎肝硬化病理解剖：淤膽型肝炎輕度急性肝炎變化毛細(xì)膽管內(nèi)膽栓形成肝細(xì)胞內(nèi)膽色素滯留門管區(qū)小膽管增生明顯炎細(xì)胞浸潤臨床表現(xiàn)潛伏期甲型肝炎潛伏期平均為4周（2~6周）

乙型肝炎潛伏期平均為3個(gè)月（

1~6月）丙型肝炎潛伏期平均為40天（2周~26周）丁型肝炎潛伏期平均為6~12周戊型肝炎潛伏期平均6周（15

~75天）臨床分型急性重癥肝炎亞急性重癥肝炎慢性重癥肝炎急性肝炎

急性無黃疸型急性黃疸型輕度慢性肝炎

中度

HBeAg+/-慢性乙型肝炎重度重癥肝炎??淤膽型肝炎肝炎肝硬化活動(dòng)性性急性肝炎(病程小于6個(gè)月)急性黃疸型甲型肝炎可分為3期，總病程約2-4個(gè)月黃疸前期

：起病急，發(fā)熱；乏力；

食欲不振、

、黃疸期：恢復(fù)期：、厭油等消化癥狀，肝區(qū)痛、尿色加深，本期持續(xù)1～21日，平均5～7日熱退黃疸現(xiàn)，癥狀有所減，肝大有壓痛，持續(xù)2～6周4周，自覺癥狀明顯減輕，黃疸消退，腫大的肝脾回縮，肝功能逐漸恢復(fù)正常急性無黃疸型發(fā)生率高，不容易發(fā)現(xiàn)。慢性肝炎臨床表現(xiàn)病程超過半年乏力、腹脹、肝區(qū)不適、食欲減退等癥狀?，F(xiàn)慢性肝病體征，如面色污穢、肝掌、蜘蛛痣、肝脾腫大、腮腺腫大、

發(fā)育。圖 慢性肝病患者肝掌主要見于大小魚際肌蜘蛛痣肝功能損傷程度參考指標(biāo)項(xiàng)目輕度損傷中度損傷重度損傷ALT（U）<正常3倍3-10倍>10倍TBIL（umol/L）17.1-34.234.2-85.5>85.5A（g/L）≥3533-34≤32A/G1.3-1.51.0-1.2≤0.9電泳丙種球蛋白≤2122-25≥26凝血酶原活動(dòng)度（5）71-7961-7040-60重型肝炎急性重癥肝炎亞急性重癥肝炎慢性重癥肝炎急性重型肝炎亦稱暴發(fā)型肝炎（Fulminant

Hepatitis）于起病14日內(nèi)出現(xiàn)極度乏力，消化道癥狀明顯肝臟迅速縮小，黃疸迅速加深，TBil≥17.1μmol/L或>正常10倍傾向明顯，一般無腹水，凝血酶原時(shí)間延長。肝臭及不同程度的肝性腦?、衿冢盒愿瘛⑿袨楫惓?，晝夜顛倒，撲翼樣震顫可陽性；Ⅱ期：定向力、計(jì)算力障；Ⅲ期：昏睡狀態(tài)，可喚醒；

Ⅳ期：完全 ，反應(yīng)

。亞急性重型肝炎又叫亞急性肝壞死。于起病15日-24周內(nèi)出現(xiàn)急性重癥肝炎表現(xiàn)的定為亞急性重癥肝炎。此型黃疸多較深，Ⅱ度以上肝性腦病非腦病型中首先出現(xiàn)腹水者稱腹水型明顯 傾向慢性重型肝炎慢性肝炎或肝硬化病史慢性HBV攜帶史無肝病史及攜帶史，但有慢性肝病體征臨床表現(xiàn)同亞急性重癥肝炎。有慢性肝炎或肝硬化的病史，體征及化驗(yàn)改變。肝硬化肝硬化病理是肝纖維化伴有假小葉形成。1．代償期肝硬化：屬Child-Pugh

A級(jí)

2．失代償期肝硬化：一般屬Child-Pugh

B、、C級(jí)，已發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。亦可將代償期和失代償期肝硬化分為活動(dòng)期或

期淤膽型肝炎（毛細(xì)膽管炎型肝炎）較長期（≥2～4個(gè)月）肝內(nèi)梗阻性黃疸皮膚瘙癢、糞便顏色變淺、肝腫大、ALP及GGT↑?臨床表現(xiàn)：各型肝炎特點(diǎn)甲型肝炎/戊型肝炎發(fā)熱常見乙型肝炎/丙型肝炎：起病緩，常無發(fā)熱，其它基本同甲型肝炎，部分病例可轉(zhuǎn)為慢性肝炎丙型肝炎：黃疸發(fā)生率及ALT升高程度較乙型肝炎為低，但慢性化達(dá)80％,常見肝外表現(xiàn)（橋本氏甲狀腺炎、冷球蛋白血癥、腎炎等）戊型肝炎：淤膽癥狀及病情較甲型肝炎重，尤其是妊娠后期丁型肝炎同時(shí)：少見，與HBV同時(shí)，病情輕，5%轉(zhuǎn)為慢性：在HBV

基礎(chǔ)上

HDV，病情重,70％轉(zhuǎn)為慢性、抗-慢性HBV攜帶者：多為處于免疫耐受期非活動(dòng)性HBsAg攜帶者：

HBsAg陽性、HBe

AgHBe陽性或 ，HBV

DNA低于最低檢測(cè)限3.隱匿性慢性乙型肝炎：

HBsAg

，抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽性，或

學(xué)標(biāo)志均為

，但 和(或)肝組織中HBV

DNA

陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。

需排除其他

及非

因素引起的肝損傷。攜帶者小兒肝炎甲型肝炎常見易成為無癥狀HBsAg攜帶者重型肝炎中急性重型肝炎相對(duì)常見老年肝炎多數(shù)為慢性肝炎，黃疸常見，黃疸程度較深，持續(xù)時(shí)間較長，淤膽型常見重型肝炎比例高，病死率高夾雜癥多妊娠期肝炎、早多發(fā)生于妊娠中、晚期多數(shù)為急性黃疸型肝炎，易產(chǎn)、死胎妊娠期肝負(fù)擔(dān)加重，故癥狀較重消化道癥狀較明顯，產(chǎn)后大

多見重型肝炎比例高，病死率高檢查1.2.膽紅素：肝衰竭時(shí)可進(jìn)行性升高，每天上升≥1倍正常值上限(ULN)，可≥10

ULN；也可出現(xiàn)膽酶分離蛋白的檢測(cè)：反映肝臟 功能凝血酶原時(shí)間檢測(cè)：對(duì)判斷疾病進(jìn)展預(yù)后有較大價(jià)值功能，了解病情輕重、監(jiān)膽堿酯酶：反應(yīng)肝臟測(cè)肝病進(jìn)展有參考價(jià)值A(chǔ)FP：注意AFP幅度、動(dòng)態(tài)變化，與ALT、AST的消長關(guān)系（一）肝功能檢查酶的檢測(cè)（AST、ALT、ALP、GGT、CHE

）AST/ALT比率：急性肝損絕大多數(shù)1；肝硬化可>1（二）肝炎標(biāo)記物檢測(cè)（三）血、尿常規(guī)（四）肝組織檢查（金標(biāo)準(zhǔn)）（五）影像學(xué)檢查（超聲、CT、MIR）并

發(fā)

癥肝內(nèi)并發(fā)癥：多發(fā)生于HBV、HCV

，主要有肝硬化、肝癌、脂肪肝(

、 、肝癌

史、飲酒

、ALT水平、原（HBeAg）狀態(tài)、HBV

DNA

定量結(jié)果、HBVe抗型等建立的HCC風(fēng)險(xiǎn)

評(píng)分系統(tǒng)，可用于評(píng)估患者3年、5年、10年發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)。)肝外并發(fā)癥：膽道炎癥、胰腺炎、

、甲狀腺功能亢進(jìn)、再生

性貧血、溶貧性貧血、心肌炎、腎小球腎炎等重型肝炎：產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥，主要有：肝性腦病、上消化道、肝腎綜合征、附加知識(shí)：肝性腦病肝性腦病是指肝功能衰竭時(shí)常見而又嚴(yán)重的一組臨床綜合征。特點(diǎn)為進(jìn)行性神經(jīng)精神變化，從性格和行為異?；蚴人_始，很快進(jìn)入意識(shí)

和

。需排除其它已知的腦病才能肝性腦病分級(jí)級(jí)數(shù)法Parson-Smith

Davidson

法Sherlock

法Ⅰ輕度性格改變、嗜睡、欣快或淡漠、簡(jiǎn)單的心理試驗(yàn)

，包括三角形搭法或加減法精神欣快、有時(shí)抑郁、注意力不集中、散漫、智力遲鈍、無情感和行為改變、心理Ⅱ明顯性格改變伴明顯的神經(jīng)系統(tǒng)改變，其中包括撲翼樣震顫陽、有精神欣快、嗜睡、不適當(dāng)行為、常有性，

EEG

出現(xiàn)異常慢 撲翼樣震顫陽性、

波

EEG

多有變化嗜睡、不適當(dāng)行為Ⅲ木僵期、大多數(shù)時(shí)睡眠，但能喚木僵但能講簡(jiǎn)單的話。語言不顯精神紊亂Ⅳ較重的精神紊亂和定向 ，EEG三相慢波淺

，但對(duì)刺激有反應(yīng)醒、

明顯、有EEG

變化半或不醒人事，對(duì)刺激可有或無反應(yīng)Ⅴ深

，對(duì)刺激、無反應(yīng)腦水腫肝

時(shí)多合并腦水腫。1機(jī)、制血腦：屏障的損傷（血管源性腦水腫）2、細(xì)胞滲透調(diào)節(jié)功能衰竭（細(xì)胞毒性腦水腫）3、細(xì)胞外間隙的擴(kuò)張（間質(zhì)性腦水腫或腦積水）4、與腦血管內(nèi)凝血有關(guān)*最輕型的肝性腦病*常規(guī)的臨床檢查無異常結(jié)果發(fā)現(xiàn)*神經(jīng)心理測(cè)試顯示有智力和運(yùn)動(dòng)功能的改變-注意力減低亞臨床肝性腦?。⊿HE）Subclinical

Hepatic

EnecephalopathyHepatology

and

Gastroenterology,1995圖

數(shù)字連接實(shí)驗(yàn)

（NCT）檢查）流行病學(xué)資料臨床資料（癥狀，體征，病原學(xué)病理學(xué)格式舉例1.

性肝炎，甲型（或甲型和乙型同時(shí)），急性黃2.疸型（或急性無黃疸型）性肝炎，乙型（或乙型和丁型同時(shí) ），慢性（中度），G2S3（即炎癥活動(dòng)程度2，纖維化程度3）性肝炎，丙型，慢性重型HBsAg攜帶者近期另一型肝炎 時(shí)可命名如下：性肝炎，甲型，急性黃疸型；2.

HBsAg攜帶者者可為：對(duì)甲-戊型肝炎

標(biāo)志物均為急性肝炎，病原未定；慢性肝炎，病原未定。鑒別其他原因引起的黃疸溶血性黃疸肝外梗阻性黃疸其他原因引起的肝炎1其他2引起的肝炎性肝炎藥物引起的肝炎性肝病自身免疫性肝?。篈H

、PBC、PSC脂肪肝及妊娠期急性脂肪肝肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson

病）治

療急性肝炎，休息，對(duì)癥治療飲食宜清淡，熱量足夠，補(bǔ)充維生素B族和

C。急性丙型肝炎還應(yīng)進(jìn)行抗

治療。慢性肝炎一般治療：適當(dāng)休息、合理飲食、心理平衡藥物治療：抗肝細(xì)胞損傷： 甜素制劑、水飛薊素、必需磷脂、五味子制劑等免疫調(diào)解抗氧化抗肝纖維化抗

治療對(duì)癥治療抗

方案參照AASLD及EASL、丙肝治療指南乙型肝炎治療的目標(biāo)1.最大限度地長期抑制HBV2.減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化3.延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、

HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生4.從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間。慢性乙型肝炎的抗治療干擾素核苷類似物普通干擾素長效干擾素（PEG-IFN）拉米夫定（賀普?。┌⒌赂ｍf（賀維力）恩替卡韋(博路定）替比夫定(素比伏）恩曲他濱emtricitabineFTC替諾福韋TDF克來夫定LFMAUCHB抗

治療的一般適應(yīng)證HBV

DNA≥105

拷貝/ml（HBeAg

者為≥104

拷貝/ml）ALT

≥2×ULN如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN血總膽紅素水平應(yīng)<2×ULNALT

<2

×ULN肝組織學(xué)：Knodell

HAI≥4，或≥G2炎癥壞死抗藥物的作用機(jī)制比較THTSInterferonImmunostimulantsImmunosuppressivesNKTC++

+

-+++---

NucleosideoguesLamivudinePrednisoneLevamisole,

Thymosin干擾素治療成功關(guān)鍵選擇:必須選擇合適時(shí)機(jī)和合適年輕、女性非母嬰時(shí)間短無肝硬化B型無抗 治療史治療時(shí)機(jī):

免疫清除期ALT增高＞2ULN≤10ULNHBV-DNA下降聚乙二醇化干擾素——長效IFN2aIFN

-2b派羅欣（聚乙二醇化干擾素alfa-2a

40KD)佩樂能（聚乙二醇化干擾素

alfa-2b

19KD)干擾素的適應(yīng)癥代償?shù)膃抗原陽性或e抗原

的慢性乙型肝炎患者ALT>2UNL，

總膽紅素應(yīng)<2ULN；HBV

DNA>103copies/mlALT<

2ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。提示肝臟炎癥活動(dòng)干擾素治療癥1．絕對(duì) 證：總膽紅素＞2ULN；失代償期肝硬化自身免疫性疾病酗酒、妊娠、吸毒病變（嚴(yán)重心史、未控有重要、腎疾患）制癲癇中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0x10^9/L、血小板計(jì)數(shù)<50x10^9/L。2

．相對(duì) 證：甲狀腺疾病、銀屑病既往抑郁癥史未控制的

、高血壓總膽紅素>51μmol/L特別是以間接膽紅素為主者。．干擾素的副作用流感樣癥候群睡前注射服用消炎鎮(zhèn)痛藥骨髓抑制減量：中性粒細(xì)胞絕〈0.75X10

9

/L,血小板〈50X109/L，。停藥：中性粒細(xì)胞〈0.5X109/L血小板〈30X109/L精神異常：抑郁、妄想、焦慮等自身免疫性疾?。赫T導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生其他：少見如腎臟損傷、間質(zhì)性

、心肌炎、視網(wǎng)膜病變等LLamiamivuvuddinineeHBsAgenvelopesPartiallydouble-stranded

DNA(-)-DNAInfectiousHBV

virionPlasma

membraneA(n)mRNAcccDNADNA

polRTEndoplasmicreticulumEncapsidatedpregenomicmRNAInfectiousHBV

virionCytoplasm

Nucleusinhibits

RNA-dependent

DNA

polymerase

(reversetranscriptase)

activityinhibits

formation

of

the

partially

double-stranded

HBV

DNAmay

inhibit

completion

of

double-stranded

DNA

andamplification

of

cccDNAmay

inhibit

completion

of

double-stranded

DNA

and

cccDNAformation

during

initial

infectionLamivudine:

mode

of

action主要通過抑制DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活DNA鏈的

和延長有競(jìng)爭(zhēng)性性，并對(duì)

抑制作用?？诜追蚨?00mg/d。約2周內(nèi)平均

HBV

DNA水平下降90%以上。拉米夫定-2’3’-雙脫氧-3’-硫代胞嘧啶阿的福韋為腺嘌呤核苷類似物。可抑制

的DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶。并可與腺苷酸競(jìng)爭(zhēng)性摻入

DNA鏈，終止DNA鏈的

，而使

的

受到抑制。有抗HIV、HBV及皰疹

的作用。Adefovirdipivoxil為ADV的口服制劑。恩替卡韋一種新的鳥嘌呤核苷類似物。對(duì)肝功能正常的

患者有抗

作用。是目前發(fā)現(xiàn)的抗

活性最強(qiáng)的核苷類似物。恩替卡韋的治療劑量明顯低于其它核苷類似物，并有良好的近期治療效果。替比夫定(

bivudine)?的胸腺嘧啶脫氧核苷其對(duì)HBVDNA抑制、ALT復(fù)常率、肝組織學(xué)應(yīng)答率均優(yōu)于拉米夫定一年內(nèi)耐藥發(fā)生率較拉米夫定低約5%不良事件發(fā)生率和拉米夫定相似，但肌酸激酶(cK)升高發(fā)生率高替諾福韋(tenofovir

disoproxil

fumarate)替諾福韋酯與阿德福韋酯結(jié)構(gòu)相似腎毒性較小治療劑量為

300mg在我國尚未被批準(zhǔn)上市。表 國內(nèi)常用抗HBV藥物特點(diǎn)比較DNA抑制學(xué)轉(zhuǎn)換耐藥變異每周花費(fèi)（元）拉米夫定較高一般較高

￥110.00阿德福韋一般一般進(jìn)口￥149.00較低國產(chǎn)￥80.00*恩替卡韋最高一般最低

￥273.00恩替卡韋1.0mg/dLAM-R時(shí)一般前低后高￥546.00替比夫定很高最高所有NAs中較高￥189.00普通干擾素最低較高無國產(chǎn)￥250.00*長效干擾素較低最高無￥1200.0*國產(chǎn)當(dāng)前抗

藥物選擇核苷類似物和普通干擾素的局限性常規(guī)IFN效果不理想給藥不便：每周注射三次有一定不良反應(yīng)拉米夫定1.中度抑制2.停止治療，出現(xiàn) 反跳復(fù)發(fā)率高耐藥性YMDD突變阿地福韋1.中度抑制2.停止治療后出現(xiàn) 反跳潛在的耐藥突變潛在的腎毒性尚無持續(xù)應(yīng)答的資料替比夫定1.中度抑制病毒2.停止治療出現(xiàn) 反跳易產(chǎn)生耐藥突變肌酸激酶(cK)升高發(fā)生率高橫紋肌溶解已明確的HBV對(duì)各NUCS的耐藥位點(diǎn)V173LL180MA181VA181TA184GS202IM204IM204VN236TM250VLAMETVL-dTADV聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥目的：增加療效防止耐藥有效控制耐藥聯(lián)合策略：起始聯(lián)合耐藥后加用另一種藥物耐藥后換用另一種藥物肯定有效的聯(lián)合方式LAM+ADV干擾素+UNCS抗HBV藥物特點(diǎn)比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制

作用強(qiáng)不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對(duì)不固定HBeAg

學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情

干擾素療程相對(duì)固定HBeAg

學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對(duì)持久耐藥變異較少需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者慢性丙型肝炎的抗治療非核苷類似物普通干擾素干擾素長效干擾素（PEG-IFN）利巴韋林PEG-IFN聯(lián)合RBV治療丙型肝炎療效明顯高于其他方案慢性丙型肝炎治療目標(biāo)主要目標(biāo)=治愈無1疾病進(jìn)展（壞死/纖維化）無癥狀次要目標(biāo)=延緩/預(yù)防減少肝臟纖維化的進(jìn)展1減少延緩肝硬化的發(fā)生2防止失代償?shù)陌l(fā)生防止肝細(xì)胞癌的發(fā)生21.

Worman

HJ.

Hepatitis

C:

current

treatment.

2.

Peters

MG

et

al.

MedscapeHIV/AIDS

eJournal.

20