麻醉藥定義、分類和作用機(jī)理課件

麻醉藥定義、分類和作用機(jī)理麻醉藥定義、分類和作用機(jī)理1IntroductionPastPresentIntroductionPastPresent2麻醉藥物定義和分類

DefinationandClassificationAnestheticagents作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用于神經(jīng)末稍或神經(jīng)干周圍感覺神經(jīng)沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳到受到可逆性阻斷意識(shí)清醒，局部痛覺暫時(shí)消失局部麻醉藥物L(fēng)A外科局部小手術(shù)CNS受到可逆性抑制意識(shí)、感覺、痛覺消失；骨骼肌松弛全身麻醉藥物GA外科大手術(shù)麻醉藥物定義和分類

DefinationandClass3SectionI.LocalAnesthetics

1.1局麻藥的發(fā)展古柯堿(Cocaine)可卡因缺點(diǎn)：成癮性強(qiáng)、導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)、組織刺激性、水溶液不穩(wěn)定南美洲古柯樹葉中分離出活性成分該成分是一種生物堿DrugDiscoverySectionI.LocalAnesthetics4SectionI.LocalAnesthetics

1.1局麻藥的發(fā)展：結(jié)構(gòu)改造StructureModificationSectionI.LocalAnesthetics5SectionI.LocalAnesthetics

1.1局麻藥的發(fā)展：結(jié)構(gòu)改造ConclusionI：苯甲酸酯是保持局麻活性的必須結(jié)構(gòu)爪哇古柯樹葉提取得到另一種生物堿SectionI.LocalAnesthetics6SectionI.

LocalAnesthetics

1.1局麻藥的發(fā)展：愛康寧環(huán)的結(jié)構(gòu)改造ConclusionII：愛康寧環(huán)并非局麻活性的必須結(jié)構(gòu)SectionI.LocalAnesthetics7SectionI.LocalAnesthetics

1.1局麻藥的發(fā)展：苯甲酸酯的結(jié)構(gòu)改造Result：普魯卡因的發(fā)現(xiàn)SectionI.LocalAnesthetics8FromdiscoveryofprocainetoclassificationoflocalanestheticsCocaine1884Procaine1904對氨基苯甲酸酯芳酸酯類氨基酮類氨基醚類酰胺類鹽酸丁卡因利多卡因達(dá)克羅寧奎尼卡因氨基甲酸酯類地哌冬布比卡因WatersolubleNosideeffectsTropacocaineOthoformetc法立卡因Fromdiscoveryofprocaineto9二、局麻藥化學(xué)結(jié)構(gòu)類型

1.2StructureTypeofLocalAnethetics芳酸酯類AromaticacidestersTD:鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因、等。Ester,hydrolysis,unstable,moderateactive.Morepenetrable,moreactiveandtoxic.活性指數(shù)為1活性指數(shù)為10浸潤麻醉和眼角膜表面麻醉二、局麻藥化學(xué)結(jié)構(gòu)類型

1.2StructureTyp101.2StructureTypeofLA

1.2.1Aromaticacidester

1.2StructureTypeofLA

StructuretypesofLA1.2.2酰胺類AmidesTD：利多卡因Moreactive，doubleactivetime，morepemetrableanddiffusive，antiarrythmia1.2StructuretypesofLA1.2121.2StructuretypeofLA

1.2.2AmidesOtherdrugs：丙胺卡因,甲哌卡因,布比卡因,羅哌卡因1.2StructuretypeofLA

StructureTypeofLA

1.2.3氨基酮類Aminoketones-CH2-~-O-TD:1.達(dá)克羅寧Dyclonine臨床常用2.法立卡因Falicainemoreactiveandpenetrable，速效持久，表面麻醉1.2StructureTypeofLAStructureTypeofLA1.2.4氨基醚類Aminoethers-O-~-COO-or–CONH-TD:奎尼卡因

Quinisocaine(二甲異喹,Dimethisoquin)About1000timespotentialaslidocaine.普莫卡因PromocaineStrongandlong-timeeffect.Botharemuchmorestablethanever,Why？1.2StructureTypeofLA1.2.4151.2StructureTypeofLA1.2.5氨基甲酸酯類AminocarbamatesEster-NH2-BenzeneTD:地哌冬Diperodon(迪奧散,Diothane)庚卡因Heptacaine1.2StructureTypeofLA1.2.516[TypicalDrug]普魯卡因(Procaine)【Name】4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯；

4-amino-benzoicacid-2-(diethylamino)ethylester；【Allias】奴佛卡因(Novocaine)；【Clinical】鹽酸普魯卡因；【Usages】外科小手術(shù)。[TypicalDrug]普魯卡因(Procaine)17DiscoveryCocaineTropacocaineβ-EucaineBenzocaineDiscoveryCocaineTropacocaineβ-18作用機(jī)理構(gòu)效關(guān)系合成代謝性質(zhì)用途名稱化學(xué)結(jié)構(gòu)Summaryoftypicaldrug:Novocaine作用構(gòu)效合成代謝性質(zhì)用途名稱化學(xué)Summaryoftyp19NovocaineSPRNovocaineSPR20Property1)HydrolysisofesterPABADEAEMetabolites:PABAandDEAE.kT,pH:pH3～3.5stable.Thisreactioncouldbeacceleratedunderthebasic,neutralandacidcondition.Property1)HydrolysisofesterP21Property

Identificationofprocaine:thermaldecomposition

鹽酸普魯卡因水溶液加氫氧化鈉試液，析出白色沉淀，加熱，變?yōu)橛蜖钗铮焕^續(xù)加熱，發(fā)生的蒸汽能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍(lán)，熱至油狀物消失后放冷，加酸酸化析出白色沉淀。PropertyIdentificationofpro22Property2)Identificationofaromaticprimaryamineredazodye3)Oxydationofaminogroup

turningintodark重氮化偶合pH、T、UV、O2、M+Property2)Identificationof23Retro-synthesisofProcaine硝基卡因Retro-synthesisTreeRetro-synthesisofProcaine硝基卡24【SyntheticRoute】【SyntheticRoute】25普魯卡因合成原料和步驟

起始原料:對硝基甲苯和β-二乙氨基乙醇

1.經(jīng)重鉻酸或空氣氧化為對硝基苯甲酸；

2.再與β-二乙氨基乙醇酯化，用二甲苯共沸脫水制得硝基卡因；

3.以鐵粉及酸性條件下還原制得普魯卡因；

4.成鹽后即得ProcaineHydrochloride；

5.原料或中間體β-二乙氨基乙醇可由環(huán)氧乙烷和二乙基胺發(fā)生親核反應(yīng)制備而得。普魯卡因合成原料和步驟起始原料:對硝基甲苯和β-二乙26【典型藥物】鹽酸丁卡因

(TetracaineHydrochloride)化學(xué)名：4-(正丁氨基)苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯鹽酸鹽【典型藥物】鹽酸丁卡因

(TetracaineHydroc27Properties結(jié)構(gòu)中不含芳伯氨基，無重氮化反應(yīng)。其水溶液加稀硝酸即顯黃色。鹽酸丁卡因溶于醋酸鈉液中，與硫氰酸銨液混合，可生成白色結(jié)晶，水洗、干燥后，熔點(diǎn)約為131°。麻醉作用比普魯卡因強(qiáng)約10倍，穿透力強(qiáng)，但毒性也較高。Properties結(jié)構(gòu)中不含芳伯氨基，無重氮化反應(yīng)。其水溶28【典型藥物】鹽酸利多卡因

(LidocaineHydrochloride)

化學(xué)名：

2-(二乙氨基)-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺鹽酸鹽一水合物【典型藥物】鹽酸利多卡因

(LidocaineHydroc29Retro-synthesisofLidocaineRetro-synthesisofLidocaine30合成步驟分析

起始原料(Rawmaterial)：間二甲苯

1)經(jīng)與混酸硝化得2,6-二甲基硝基苯；

2)再以鐵粉鹽酸還原生成2,6-二甲基苯胺；

3)在冰醋酸中與氯乙酰氯反應(yīng)生成2,6-二甲基氯代乙酰苯胺；

4)在苯中與過量的二乙胺反應(yīng)，生成游離的利多卡因，成鹽后即得。合成步驟分析起始原料(Rawmaterial)：間二31SyntheticRouteSyntheticRoute32Properties1)分子結(jié)構(gòu)中有酰胺鍵，由于鄰位兩個(gè)甲基的空間位阻作用，對酸、堿均較穩(wěn)定，不易被水解。2)分子中有叔胺結(jié)構(gòu)，與三硝基苯酚試液生成沉淀。3)本品游離堿可與某些金屬離子生成有色絡(luò)鹽，例如加硫酸銅試液顯藍(lán)紫色。利多卡因的局麻作用強(qiáng)與普魯卡因兩倍，且穿透力強(qiáng)。利多卡因也用于治療心律不齊。Properties33鹽酸布比卡因

(BupivacaineHydrochloride)

化學(xué)名:1-丁基-N-(2,6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺鹽酸鹽。為長效局部麻醉藥，麻醉作用比利多卡因強(qiáng)4倍，作用持續(xù)時(shí)間較長(5h)。鹽酸布比卡因

(BupivacaineHydrochlor34達(dá)克羅寧

(Dyclonine)

麻醉作用和穿透力強(qiáng),作用快而持久,用作表面麻醉。達(dá)克羅寧

(Dyclonine)35三、局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系

1.3SARofLA結(jié)構(gòu)分析:I稱為親脂性部分；II稱為中間連接部分；III稱為親水性部分。局部麻醉藥結(jié)構(gòu)類型較多三、局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系

1.3SARofLA結(jié)361.3SARofLAI親脂性部分：Ar可為芳烴或芳雜環(huán)，或苯環(huán)；II中間連接部分：X可為O、NH、CH2等；III親水性部分：通常為仲胺或叔胺。局麻藥結(jié)構(gòu)類型的基本結(jié)構(gòu)通式：1.3SARofLAI親脂性部分：Ar可為芳烴37

可為芳烴、芳雜環(huán)，這一部分修飾對理化性質(zhì)變化大,影響作用強(qiáng)度為：鄰對位給電子基取代有利于兩性離子形成,活性增加；有吸電子基取代時(shí)活性下降。親脂部分1.3SARofLA可為芳烴、芳雜環(huán)，這一部分修飾對理38

中間部分此部分決定藥物穩(wěn)定，影響局麻藥作用時(shí)間次序如下：作用強(qiáng)度次序如下：在苯環(huán)與羰基之間插入如-CH2-，-O-等基團(tuán)，破壞兩性離子的下降。若插入可共軛基團(tuán)，如-CH=CH-等則活性保持。1.3SARofLA中間部分在苯環(huán)與羰基之間插入如-CH2-，-O-等基團(tuán)39

親水部分目前常用的局麻藥親水部分為仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、嗎啉等，以叔胺最為常見。pKa一般在7.5~7.9,生理?xiàng)l件下為離子型。通常以2~3個(gè)碳原子為最好N原子上取代基(碳原子數(shù)3~5作用最強(qiáng))1.3SARofLA親水部分目前常用的局麻藥親水部分通常401.3SARofLAI為親脂性部分，可為芳烴或芳雜環(huán)，而以苯環(huán)作用最強(qiáng)。苯環(huán)上引入給電子基團(tuán)例如氨基等可使活性增強(qiáng)。II為中間連接部分，X可為O、NH、CH2等，n=2、3時(shí)局麻作用好。III為親水性部分，通常為仲胺或叔胺。好的局麻藥，分子的親脂性與親水性間應(yīng)有適當(dāng)?shù)钠胶?，即?yīng)有一定的脂水分配系數(shù)。1.3SARofLAI為親脂性部分，可為芳烴或芳雜41四、苯甲酸酯局麻藥-受體復(fù)合物模型

1.4ReceptorModelofbenzoicacidesterlocalanethetics主要作用形式有：形成離子鍵,偶極-偶極相互作用,范德華力四、苯甲酸酯局麻藥-受體復(fù)合物模型

1.4Receptor42四、苯甲酸酯局麻藥-受體復(fù)合物模型

1.4ReceptorModelofbenzoicacidesterlocalanethetics

1當(dāng)苯甲酸酯類局麻藥分子中苯環(huán)的對位引入供電子基團(tuán)例如氨基時(shí)，通過共軛效應(yīng)能使酯羰基的極性增加，使藥物與受體的結(jié)合更牢固，局麻作用較強(qiáng)。

2當(dāng)苯甲酸酯類局麻藥分子中苯環(huán)的對位引入吸電子基團(tuán)例如硝基時(shí)，則使羰基的極性減小，與受體的結(jié)合力減弱，導(dǎo)致局麻作用降低。四、苯甲酸酯局麻藥-受體復(fù)合物模型

1.4Receptor43五、作用機(jī)理

1.5Actionmechanism

阻斷感覺神經(jīng)的沖動(dòng)和傳導(dǎo)，通過直接與神經(jīng)細(xì)胞膜上電原門控鈉離子通道(Voltage-gatedNa+channels)相互作用，使神經(jīng)纖維興奮閾值升高，膜通活性降低，阻止動(dòng)作電位的產(chǎn)生和神經(jīng)傳導(dǎo)，從而產(chǎn)生麻醉作用。藥物以分子形式穿過神經(jīng)細(xì)胞膜，以其陽離子形成與Na+通道內(nèi)的受體部分結(jié)合，起局麻作用。圖1電壓門控Na+通道的分子結(jié)構(gòu)示意圖A：構(gòu)成電壓門控Na+通道的α-亞單中4個(gè)結(jié)構(gòu)及每個(gè)結(jié)構(gòu)域中6個(gè)α-螺旋在膜中存在形式平面～P表示磷酸化位點(diǎn)B：4個(gè)結(jié)構(gòu)域及其α-螺旋形成通道時(shí)的相對位置五、作用機(jī)理

1.5Actionmechanism44結(jié)構(gòu)非特異性藥物

Structurenon-specificdrug生理活性的強(qiáng)弱∝電離度；∝Structure；脂水分配系數(shù)；∝PKa；受體的相互作用；∝Receptorfitness。以苯甲酸酯為例解釋藥物-受體相互作用模型。藥化中的重要基本概念之一結(jié)構(gòu)非特異性藥物

Structurenon-specifi45脂水分配系數(shù)；∝PKa結(jié)構(gòu)非特異性藥物的生物活性與其脂水分配系數(shù)密切相關(guān)。PKa＝-lgP；P：partitioncoefficient；P=Co/Cw；Therefore：PKa＝-lgCo/Cw；親水性有利于體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，脂溶性有利于通過各種細(xì)胞膜，二者的適當(dāng)平衡。脂水分配系數(shù)；∝PKa結(jié)構(gòu)非特異性藥物的生物活性與其脂46古柯樹古柯樹47第二節(jié)全身麻醉藥

SectionIIGeneralAnesthetics全麻藥吸入麻醉藥InhalationAnesthetics靜脈麻醉藥IntravenousAnesthetics根據(jù)給藥途徑不同揮發(fā)性麻醉藥VolatileAnesthetics不具有揮發(fā)性InvolatileClassification第二節(jié)全身麻醉藥

SectionIIGeneral48(一)吸入麻醉藥

2.1InhalationAnesthetics揮發(fā)性麻醉藥VolatileAnesthetics不活潑氣體易揮發(fā)液體根據(jù)物理性質(zhì)氧化亞氮Classification麻醉乙醚氟烷恩氟烷異氟烷Onlyone氯仿甲氧氟烷(一)吸入麻醉藥

2.1InhalationAnest49ChemicalStructuresofGA

氧化亞氮(NitrousOxide)；麻醉乙醚(AnestheticEther),氟烷(Halothane,Fluothane)；甲氧氟烷(Methoxyflurane),恩氟烷(Enflurane)；異氟烷(Isoflurane),七氟烷(Sevoflurane)；地氟烷(Desflurane)等。藥物的中英文名稱對照ChemicalStructuresofGA氧化亞氮50【典型藥物】恩氟烷

【TypicalDrug】Enflurane別名：安氟醚；化學(xué)名稱：2-氯-1,2,1-三氟乙基二氟甲醚；英文名稱：2-Cloro-1,2,1-trifluoroethyldifluoromethylether；藥理活性：新,高,強(qiáng),速效，不刺激呼吸道粘膜，肌松作用良好，使用劑量小，毒副作用較小，用于復(fù)合全身麻醉，為國內(nèi)臨床常用的優(yōu)良吸入麻醉藥物?！镜湫退幬铩慷鞣?/p>

【TypicalDrug】Enflu51Metabolism大部分以氣體形式呼出，10％在肝臟代謝，toxic，代謝物為氟代羧酸和氟化物。Metabolism大部分以氣體形式呼出，52PropertiesPhysicalproperties:Opaqueclearliquid,notinflammable,notexplosive，verysolubleinwater。Chemicalproperties:1VerystableunderUV,strongbaseandotherharshconditions.2Afterdecomposedbyorganicmethods,F-couldbedetectedbyitsspeciality.

PropertiesPhysicalproperties:53【典型藥物】異氟烷

【TypicalDrug】Isoflurane別名：異氟醚為恩氟烷的同分異構(gòu)體，活性也與之類似，誘導(dǎo)麻醉及蘇醒均較快，臨床較常用。結(jié)構(gòu)特異性不強(qiáng)?！镜湫退幬铩慨惙?/p>

【TypicalDrug】Isofl54(二)靜脈麻醉藥

IntravenousanestheticsNon-inhalationanethetics巴比妥類苯二氮?類鎮(zhèn)痛藥硫噴妥鈉特殊結(jié)構(gòu)氯胺酮咪達(dá)唑侖芬太尼誘導(dǎo)、基礎(chǔ)、復(fù)合麻醉術(shù)前準(zhǔn)備誘導(dǎo)麻醉誘導(dǎo)麻醉維持麻醉依托咪酯丙泊酚分離麻醉誘導(dǎo)麻醉速效手術(shù)根據(jù)結(jié)構(gòu)和活性Classification(二)靜脈麻醉藥

Intravenousanesthet55ChemicalStructuresofSomeDrugs硫噴妥鈉(ThiopentalSodium)；海索比妥鈉(Hexobarbitalsodium)；氯胺酮(Ketamine)；羥丁酸鈉(SodiumHydroxybutyrate)，又稱：γ-羥丁酸鈉。藥物名稱的中英文對照ChemicalStructuresofSomeDr56ReviewAnethetics-2016-09-12LAandGATD|：Procaine，Lidocaine,Ketamine；SARofLA：3mainparts(hydrophilicability/lipophilicability)；Structurenonspecificdrug。ReviewAnethetics-2016-09-12LA57【SAR】I親脂性部分：芳烴或芳雜環(huán)，以苯環(huán)作用最強(qiáng)，引入給電子基團(tuán)(NH2)可使活性增強(qiáng)。II中間連接部分：X＝O、NH、CH2，n＝2、3活性最好。III親水性部分：仲胺或叔胺。親脂與親水性間應(yīng)適當(dāng)平衡，脂水分配系數(shù)lgP。【SAR】I親脂性部分：芳烴或芳雜環(huán)，以苯環(huán)作用最強(qiáng)，引58【MechanismModel】1)R’=NH2，共軛效應(yīng)使酯羰基極性增加，使藥物與受體結(jié)合更牢固，局麻作用較強(qiáng)?！綧echanismModel】1)R’=NH2，59【典型藥物】鹽酸氯胺酮?jiǎng)e名：凱他敏(Ketamine)中文名:2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)-環(huán)己酮鹽酸鹽EnglishName:2-(2-Clorophenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanonehydrochloride；藥理活性：易致幻，使人出現(xiàn)惡夢幻覺等副作用，II類精神病藥品?！镜湫退幬铩葵}酸氯胺酮?jiǎng)e名：凱他敏(Ketamine)60Retro-synthesisofKetamineRetro-synthesisofKetamine61SynthesisRouteofKetamineMechanism?SynthesisRouteofKetamineMec62Rearrangement

Rearrangement63RearrangementAnalysisRearrangementAnalysis64Pleasefindthechiralcenterinketemine!Analgesicactivityof(S)-(+)-isomeris3timesasits(R)-(-)-isomer;Hypnoticactivityof(S)-(+)-isomeris1.5timesasits(R)-(-)-isomer;Anestheticactivityof(S)-(+)-isomeris3.4timesasits(R)-(-)-isomer;Ilussionsideeffectof(S)-(+)-isomerislessthanits(R)-(-)-isomer；Therefore：右旋體優(yōu)于左旋體。Pleasefindthechiralcenter65分離麻醉

Dissociativeanethesia

Ketamine

可以選擇性阻斷痛覺向丘腦和大腦皮質(zhì)傳導(dǎo)，麻醉時(shí)病人呈淺睡眠狀態(tài)，痛覺完全消失，意識(shí)模糊，呈木僵狀態(tài)，這種現(xiàn)象稱為分離麻醉。

分離麻醉

Dissociativeanethesia

66依托咪酯Etomidate【化學(xué)名稱】(R)-1-(1-苯乙基)-1H―咪唑-5-羧酸乙酯?！净瘜W(xué)名稱】(R)-1-(1-phenylethyl)1H-imidazole–5-carboxylicacidethylester【作用特點(diǎn)】超短時(shí)作用的非巴比妥類催眠劑，靜脈注射可誘導(dǎo)睡眠，起效快(20S作用持續(xù)時(shí)間短(5min/0.3mg/kg)，副作用小，用于誘導(dǎo)麻醉;常與鎮(zhèn)痛藥、肌松藥及吸入麻醉藥聯(lián)合用于誘導(dǎo)麻醉。依托咪酯Etomidate【化學(xué)名稱】(R)-1-(1-苯67依托咪酯Etomidate【理化性質(zhì)】 1、白色結(jié)晶性粉末；rigidskeleton2、不溶于水，溶于乙醇；hydrophobicgroup 3、具旋光性，藥用R(+)；chiralcenter 4、酯基水解性，芐基咪唑甲酸衍生物和乙醇。Esterbond【代謝】

EtomidatecouldbehydrolyzedintoEtOHandbenzylimidazoleacidderivatives，whichcouldbedischargedbyurine。依托咪酯Etomidate【理化性質(zhì)】68丙泊酚Propofol作用類似硫噴妥鈉，迅速誘導(dǎo)麻醉，連續(xù)注射給藥可維持麻醉，常與鎮(zhèn)痛藥或者吸入性麻醉藥合用。入睡迅速，清醒快，恢復(fù)好，用于門診短小手術(shù)。mp<r.t.，liquid，1%乳劑注射。丙泊酚Propofol作用類似硫噴妥鈉，迅速誘導(dǎo)麻醉，連續(xù)69麻醉藥定義、分類和作用機(jī)理麻醉藥定義、分類和作用機(jī)理70IntroductionPastPresentIntroductionPastPresent71麻醉藥物定義和分類

DefinationandClassificationAnestheticagents作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用于神經(jīng)末稍或神經(jīng)干周圍感覺神經(jīng)沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳到受到可逆性阻斷意識(shí)清醒，局部痛覺暫時(shí)消失局部麻醉藥物L(fēng)A外科局部小手術(shù)CNS受到可逆性抑制意識(shí)、感覺、痛覺消失；骨骼肌松弛全身麻醉藥物GA外科大手術(shù)麻醉藥物定義和分類

DefinationandClass72SectionI.LocalAnesthetics

1.1局麻藥的發(fā)展古柯堿(Cocaine)可卡因缺點(diǎn)：成癮性強(qiáng)、導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)、組織刺激性、水溶液不穩(wěn)定南美洲古柯樹葉中分離出活性成分該成分是一種生物堿DrugDiscoverySectionI.LocalAnesthetics73SectionI.LocalAnesthetics

1.1局麻藥的發(fā)展：結(jié)構(gòu)改造StructureModificationSectionI.LocalAnesthetics74SectionI.LocalAnesthetics

1.1局麻藥的發(fā)展：結(jié)構(gòu)改造ConclusionI：苯甲酸酯是保持局麻活性的必須結(jié)構(gòu)爪哇古柯樹葉提取得到另一種生物堿SectionI.LocalAnesthetics75SectionI.

LocalAnesthetics

1.1局麻藥的發(fā)展：愛康寧環(huán)的結(jié)構(gòu)改造ConclusionII：愛康寧環(huán)并非局麻活性的必須結(jié)構(gòu)SectionI.LocalAnesthetics76SectionI.LocalAnesthetics

1.1局麻藥的發(fā)展：苯甲酸酯的結(jié)構(gòu)改造Result：普魯卡因的發(fā)現(xiàn)SectionI.LocalAnesthetics77FromdiscoveryofprocainetoclassificationoflocalanestheticsCocaine1884Procaine1904對氨基苯甲酸酯芳酸酯類氨基酮類氨基醚類酰胺類鹽酸丁卡因利多卡因達(dá)克羅寧奎尼卡因氨基甲酸酯類地哌冬布比卡因WatersolubleNosideeffectsTropacocaineOthoformetc法立卡因Fromdiscoveryofprocaineto78二、局麻藥化學(xué)結(jié)構(gòu)類型

1.2StructureTypeofLocalAnethetics芳酸酯類AromaticacidestersTD:鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因、等。Ester,hydrolysis,unstable,moderateactive.Morepenetrable,moreactiveandtoxic.活性指數(shù)為1活性指數(shù)為10浸潤麻醉和眼角膜表面麻醉二、局麻藥化學(xué)結(jié)構(gòu)類型

1.2StructureTyp791.2StructureTypeofLA

1.2.1Aromaticacidester

1.2StructureTypeofLA

1.2.801.2StructuretypesofLA1.2.2酰胺類AmidesTD：利多卡因Moreactive，doubleactivetime，morepemetrableanddiffusive，antiarrythmia1.2StructuretypesofLA1.2811.2StructuretypeofLA

1.2.2AmidesOtherdrugs：丙胺卡因,甲哌卡因,布比卡因,羅哌卡因1.2StructuretypeofLA

1.2.821.2StructureTypeofLA

1.2.3氨基酮類Aminoketones-CH2-~-O-TD:1.達(dá)克羅寧Dyclonine臨床常用2.法立卡因Falicainemoreactiveandpenetrable，速效持久，表面麻醉1.2StructureTypeofLA1.2.831.2StructureTypeofLA1.2.4氨基醚類Aminoethers-O-~-COO-or–CONH-TD:奎尼卡因

Quinisocaine(二甲異喹,Dimethisoquin)About1000timespotentialaslidocaine.普莫卡因PromocaineStrongandlong-timeeffect.Botharemuchmorestablethanever,Why？1.2StructureTypeofLA1.2.4841.2StructureTypeofLA1.2.5氨基甲酸酯類AminocarbamatesEster-NH2-BenzeneTD:地哌冬Diperodon(迪奧散,Diothane)庚卡因Heptacaine1.2StructureTypeofLA1.2.585[TypicalDrug]普魯卡因(Procaine)【Name】4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯；

4-amino-benzoicacid-2-(diethylamino)ethylester；【Allias】奴佛卡因(Novocaine)；【Clinical】鹽酸普魯卡因；【Usages】外科小手術(shù)。[TypicalDrug]普魯卡因(Procaine)86DiscoveryCocaineTropacocaineβ-EucaineBenzocaineDiscoveryCocaineTropacocaineβ-87作用機(jī)理構(gòu)效關(guān)系合成代謝性質(zhì)用途名稱化學(xué)結(jié)構(gòu)Summaryoftypicaldrug:Novocaine作用構(gòu)效合成代謝性質(zhì)用途名稱化學(xué)Summaryoftyp88NovocaineSPRNovocaineSPR89Property1)HydrolysisofesterPABADEAEMetabolites:PABAandDEAE.kT,pH:pH3～3.5stable.Thisreactioncouldbeacceleratedunderthebasic,neutralandacidcondition.Property1)HydrolysisofesterP90Property

Identificationofprocaine:thermaldecomposition

鹽酸普魯卡因水溶液加氫氧化鈉試液，析出白色沉淀，加熱，變?yōu)橛蜖钗?；繼續(xù)加熱，發(fā)生的蒸汽能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍(lán)，熱至油狀物消失后放冷，加酸酸化析出白色沉淀。PropertyIdentificationofpro91Property2)Identificationofaromaticprimaryamineredazodye3)Oxydationofaminogroup

turningintodark重氮化偶合pH、T、UV、O2、M+Property2)Identificationof92Retro-synthesisofProcaine硝基卡因Retro-synthesisTreeRetro-synthesisofProcaine硝基卡93【SyntheticRoute】【SyntheticRoute】94普魯卡因合成原料和步驟

起始原料:對硝基甲苯和β-二乙氨基乙醇

1.經(jīng)重鉻酸或空氣氧化為對硝基苯甲酸；

2.再與β-二乙氨基乙醇酯化，用二甲苯共沸脫水制得硝基卡因；

3.以鐵粉及酸性條件下還原制得普魯卡因；

4.成鹽后即得ProcaineHydrochloride；

5.原料或中間體β-二乙氨基乙醇可由環(huán)氧乙烷和二乙基胺發(fā)生親核反應(yīng)制備而得。普魯卡因合成原料和步驟起始原料:對硝基甲苯和β-二乙95【典型藥物】鹽酸丁卡因

(TetracaineHydrochloride)化學(xué)名：4-(正丁氨基)苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯鹽酸鹽【典型藥物】鹽酸丁卡因

(TetracaineHydroc96Properties結(jié)構(gòu)中不含芳伯氨基，無重氮化反應(yīng)。其水溶液加稀硝酸即顯黃色。鹽酸丁卡因溶于醋酸鈉液中，與硫氰酸銨液混合，可生成白色結(jié)晶，水洗、干燥后，熔點(diǎn)約為131°。麻醉作用比普魯卡因強(qiáng)約10倍，穿透力強(qiáng)，但毒性也較高。Properties結(jié)構(gòu)中不含芳伯氨基，無重氮化反應(yīng)。其水溶97【典型藥物】鹽酸利多卡因

(LidocaineHydrochloride)

化學(xué)名：

2-(二乙氨基)-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺鹽酸鹽一水合物【典型藥物】鹽酸利多卡因

(LidocaineHydroc98Retro-synthesisofLidocaineRetro-synthesisofLidocaine99合成步驟分析

起始原料(Rawmaterial)：間二甲苯

1)經(jīng)與混酸硝化得2,6-二甲基硝基苯；

2)再以鐵粉鹽酸還原生成2,6-二甲基苯胺；

3)在冰醋酸中與氯乙酰氯反應(yīng)生成2,6-二甲基氯代乙酰苯胺；

4)在苯中與過量的二乙胺反應(yīng)，生成游離的利多卡因，成鹽后即得。合成步驟分析起始原料(Rawmaterial)：間二100SyntheticRouteSyntheticRoute101Properties1)分子結(jié)構(gòu)中有酰胺鍵，由于鄰位兩個(gè)甲基的空間位阻作用，對酸、堿均較穩(wěn)定，不易被水解。2)分子中有叔胺結(jié)構(gòu)，與三硝基苯酚試液生成沉淀。3)本品游離堿可與某些金屬離子生成有色絡(luò)鹽，例如加硫酸銅試液顯藍(lán)紫色。利多卡因的局麻作用強(qiáng)與普魯卡因兩倍，且穿透力強(qiáng)。利多卡因也用于治療心律不齊。Properties102鹽酸布比卡因

(BupivacaineHydrochloride)

化學(xué)名:1-丁基-N-(2,6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺鹽酸鹽。為長效局部麻醉藥，麻醉作用比利多卡因強(qiáng)4倍，作用持續(xù)時(shí)間較長(5h)。鹽酸布比卡因

(BupivacaineHydrochlor103達(dá)克羅寧

(Dyclonine)

麻醉作用和穿透力強(qiáng),作用快而持久,用作表面麻醉。達(dá)克羅寧

(Dyclonine)104三、局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系

1.3SARofLA結(jié)構(gòu)分析:I稱為親脂性部分；II稱為中間連接部分；III稱為親水性部分。局部麻醉藥結(jié)構(gòu)類型較多三、局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系

1.3SARofLA結(jié)1051.3SARofLAI親脂性部分：Ar可為芳烴或芳雜環(huán)，或苯環(huán)；II中間連接部分：X可為O、NH、CH2等；III親水性部分：通常為仲胺或叔胺。局麻藥結(jié)構(gòu)類型的基本結(jié)構(gòu)通式：1.3SARofLAI親脂性部分：Ar可為芳烴106

可為芳烴、芳雜環(huán)，這一部分修飾對理化性質(zhì)變化大,影響作用強(qiáng)度為：鄰對位給電子基取代有利于兩性離子形成,活性增加；有吸電子基取代時(shí)活性下降。親脂部分1.3SARofLA可為芳烴、芳雜環(huán)，這一部分修飾對理107

中間部分此部分決定藥物穩(wěn)定，影響局麻藥作用時(shí)間次序如下：作用強(qiáng)度次序如下：在苯環(huán)與羰基之間插入如-CH2-，-O-等基團(tuán)，破壞兩性離子的下降。若插入可共軛基團(tuán)，如-CH=CH-等則活性保持。1.3SARofLA中間部分在苯環(huán)與羰基之間插入如-CH2-，-O-等基團(tuán)108

親水部分目前常用的局麻藥親水部分為仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、嗎啉等，以叔胺最為常見。pKa一般在7.5~7.9,生理?xiàng)l件下為離子型。通常以2~3個(gè)碳原子為最好N原子上取代基(碳原子數(shù)3~5作用最強(qiáng))1.3SARofLA親水部分目前常用的局麻藥親水部分通常1091.3SARofLAI為親脂性部分，可為芳烴或芳雜環(huán)，而以苯環(huán)作用最強(qiáng)。苯環(huán)上引入給電子基團(tuán)例如氨基等可使活性增強(qiáng)。II為中間連接部分，X可為O、NH、CH2等，n=2、3時(shí)局麻作用好。III為親水性部分，通常為仲胺或叔胺。好的局麻藥，分子的親脂性與親水性間應(yīng)有適當(dāng)?shù)钠胶?，即?yīng)有一定的脂水分配系數(shù)。1.3SARofLAI為親脂性部分，可為芳烴或芳雜110四、苯甲酸酯局麻藥-受體復(fù)合物模型

1.4ReceptorModelofbenzoicacidesterlocalanethetics主要作用形式有：形成離子鍵,偶極-偶極相互作用,范德華力四、苯甲酸酯局麻藥-受體復(fù)合物模型

1.4Receptor111四、苯甲酸酯局麻藥-受體復(fù)合物模型

1.4ReceptorModelofbenzoicacidesterlocalanethetics

1當(dāng)苯甲酸酯類局麻藥分子中苯環(huán)的對位引入供電子基團(tuán)例如氨基時(shí)，通過共軛效應(yīng)能使酯羰基的極性增加，使藥物與受體的結(jié)合更牢固，局麻作用較強(qiáng)。

2當(dāng)苯甲酸酯類局麻藥分子中苯環(huán)的對位引入吸電子基團(tuán)例如硝基時(shí)，則使羰基的極性減小，與受體的結(jié)合力減弱，導(dǎo)致局麻作用降低。四、苯甲酸酯局麻藥-受體復(fù)合物模型

1.4Receptor112五、作用機(jī)理

1.5Actionmechanism

阻斷感覺神經(jīng)的沖動(dòng)和傳導(dǎo)，通過直接與神經(jīng)細(xì)胞膜上電原門控鈉離子通道(Voltage-gatedNa+channels)相互作用，使神經(jīng)纖維興奮閾值升高，膜通活性降低，阻止動(dòng)作電位的產(chǎn)生和神經(jīng)傳導(dǎo)，從而產(chǎn)生麻醉作用。藥物以分子形式穿過神經(jīng)細(xì)胞膜，以其陽離子形成與Na+通道內(nèi)的受體部分結(jié)合，起局麻作用。圖1電壓門控Na+通道的分子結(jié)構(gòu)示意圖A：構(gòu)成電壓門控Na+通道的α-亞單中4個(gè)結(jié)構(gòu)及每個(gè)結(jié)構(gòu)域中6個(gè)α-螺旋在膜中存在形式平面～P表示磷酸化位點(diǎn)B：4個(gè)結(jié)構(gòu)域及其α-螺旋形成通道時(shí)的相對位置五、作用機(jī)理

1.5Actionmechanism113結(jié)構(gòu)非特異性藥物

Structurenon-specificdrug生理活性的強(qiáng)弱∝電離度；∝Structure；脂水分配系數(shù)；∝PKa；受體的相互作用；∝Receptorfitness。以苯甲酸酯為例解釋藥物-受體相互作用模型。藥化中的重要基本概念之一結(jié)構(gòu)非特異性藥物

Structurenon-specifi114脂水分配系數(shù)；∝PKa結(jié)構(gòu)非特異性藥物的生物活性與其脂水分配系數(shù)密切相關(guān)。PKa＝-lgP；P：partitioncoefficient；P=Co/Cw；Therefore：PKa＝-lgCo/Cw；親水性有利于體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，脂溶性有利于通過各種細(xì)胞膜，二者的適當(dāng)平衡。脂水分配系數(shù)；∝PKa結(jié)構(gòu)非特異性藥物的生物活性與其脂115古柯樹古柯樹116第二節(jié)全身麻醉藥

SectionIIGeneralAnesthetics全麻藥吸入麻醉藥InhalationAnesthetics靜脈麻醉藥IntravenousAnesthetics根據(jù)給藥途徑不同揮發(fā)性麻醉藥VolatileAnesthetics不具有揮發(fā)性InvolatileClassification第二節(jié)全身麻醉藥

SectionIIGeneral117(一)吸入麻醉藥

2.1InhalationAnesthetics揮發(fā)性麻醉藥VolatileAnesthetics不活潑氣體易揮發(fā)液體根據(jù)物理性質(zhì)氧化亞氮Classification麻醉乙醚氟烷恩氟烷異氟烷Onlyone氯仿甲氧氟烷(一)吸入麻醉藥

2.1InhalationAnest118ChemicalStructuresofGA

氧化亞氮(NitrousOxide)；麻醉乙醚(AnestheticEther),氟烷(Halothane,Fluothane)；甲氧氟烷(Methoxyflurane),恩氟烷(Enflurane)；異氟烷(Isoflurane),七氟烷(Sevoflurane)；地氟烷(Desflurane)等。藥物的中英文名稱對照ChemicalStructuresofGA氧化亞氮119【典型藥物】恩氟烷

【TypicalDrug】Enflurane別名：安氟醚；化學(xué)名稱：2-氯-1,2,1-三氟乙基二氟甲醚；英文名稱：2-Cloro-1,2,1-trifluoroethyldifluoromethylether；藥理活性：新,高,強(qiáng),速效，不刺激呼吸道粘膜，肌松作用良好，使用劑量小，毒副作用較小，用于復(fù)合全身麻醉，為國內(nèi)臨床常用的優(yōu)良吸入麻醉藥物?！镜湫退幬铩慷鞣?/p>

【TypicalDrug】Enflu120Metabolism大部分以氣體形式呼出，10％在肝臟代謝，toxic，代謝物為氟代羧酸和氟化物。Metabolism大部分以氣體形式呼出，121PropertiesPhysicalproperties:Opaqueclearliquid,notinflammable,notexplosive，verysolubleinwater。Chemicalproperties:1VerystableunderUV,strongbaseandotherharshconditions.2Afterdecomposedbyorganicmethods,F-couldbedetectedbyitsspeciality.

PropertiesPhysicalproperties:122【典型藥物】異氟烷

【TypicalDrug】Isoflurane別名：異氟醚為恩氟烷的同分異構(gòu)體，活性也與之類似，誘導(dǎo)麻醉及蘇醒均較快，臨床較常用。結(jié)構(gòu)特異性不強(qiáng)?！镜湫退幬铩慨惙?/p>

【TypicalDrug】Isofl123(二)靜脈麻醉藥

IntravenousanestheticsNon-inhalationanethetics巴比妥類苯二氮?類鎮(zhèn)痛藥硫噴妥鈉特殊結(jié)構(gòu)氯胺酮咪達(dá)唑侖芬太尼誘導(dǎo)、基礎(chǔ)、復(fù)合麻醉術(shù)前準(zhǔn)備誘導(dǎo)麻醉誘導(dǎo)麻醉維持麻醉依托咪酯丙泊酚分離麻醉誘導(dǎo)麻醉速效手術(shù)根據(jù)結(jié)構(gòu)和活性Classification(二)靜脈麻醉藥

Intravenousanesthet124ChemicalStructuresofSomeDrugs硫噴妥鈉(ThiopentalSodium)；海索比妥鈉(Hexobarbitalsodium)；氯胺酮(Ketamine)；羥丁酸鈉(SodiumHydroxybutyrate)，又稱：γ-羥丁酸鈉。藥物名稱的中英文對照ChemicalStructuresof