支氣管擴張劑作用的分子藥理機制

支氣管擴張劑作用的分子藥理機制上海市瑞金醫(yī)院黃紹光支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!ControlofairwaydiameterEpidemiology/pathology支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!自主神經(jīng)參與調節(jié)許多氣道功能，影響氣道平滑肌，粘液分泌，血管、微血管通透性，炎癥細胞的遷移和釋放。神經(jīng)機制在氣道炎癥疾病中可放大或調節(jié)炎癥反應，其中膽堿能神經(jīng)是引起氣道收縮的主要因素。支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!NormalCOPDDisruptedalveolarattachments(emphysema)MucosalinflammationandfibrosisMucushypersecretionAirwayheldopenbyalveolaratteachments AirwayobstructedbylossofattachmentsMucosalinflammationandfibrosisMucusobstructionoflumenAirwaypathologyinCOPD支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!β腎上腺素能受體激動劑做為最主要的支氣管擴張劑在支氣管哮喘及慢性阻塞性肺?。–OPD）等慢性氣道疾病的治療中得到了廣泛的應用。支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!所有β受體激動劑都是苯乙胺的衍生物，其兒茶酚環(huán)上的羥基位置與作用持續(xù)時間相關，改變羥基位置，如間羥異丙腎上腺素、或加上其他基團作為替代物，如沙丁胺醇（配基糖苷類），可防止兒茶酚－氧－甲基轉移酶（COMT）的代謝；而N端的結構則關系到作用的選擇性，其取代基越大對β受體的選擇性就越強，而α受體的活性就下降（如異丙腎上腺素），還可促進對單胺氧化酶（MAO）的抵抗，進一步增加N端的結構則對β2受體的選擇性更強。支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!b2-agonists化學結構Formoterol:mediumsidechainSalbutamol:shortsidechainSalmeterol:longsidechainOHNHOCHCH2NHCHCH2HOCH3OHCH3CHCH2NHCH2OHCH3CH3CH3OHOHCHCH2NHCH2OHOHOOHCH2

CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2

CH2CH2支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!β受體是通過細胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶增加而介導其活化過程。β受體的信號轉導系統(tǒng)是核苷酸調節(jié)蛋白Gs，β受體和腺苷酸環(huán)化酶的偶聯(lián)是通過三維體Gs蛋白，包括α、β、γ亞單位，G蛋白可以興奮（Gs）或抑制（Gi）腺苷酸環(huán)化酶，因此可以增加或減少細胞cAMP的濃度。支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!Anderson.,LifeSci1993AqueousbiophaseCellmembranewith?2-receptorSalbutamolHydrophilicShortdurationFastonsetFormoterolIntermediateLongdurationFastonsetSalmeterolLipophilicLongdurationSlowonset微動力彌散理論支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!微動力學沙美特羅親脂性長作用起效慢油/水＝23000/1膜吸收(<1分鐘)慢吸入(25分鐘)如穿透上皮、支氣管腔、平滑肌靶支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!Johnson,MedResRev,1995TheexositebindinghypothesisExo-site-CHHOHOH2C-HO--CH2NH-CH2---CH2CH2CH2

CH2OCH2----CH2CH2CH2-?2-receptorActivesite支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!福莫特羅是 b2受體完全激動劑(fullagonist)沙美特羅是 b2受體部分激動劑(partialagonist) 部分激動劑是指藥物與受體結合后只可激發(fā)較弱的生理效應，即內(nèi)在活性(intrinsicactivity)小，但它同時卻都妨礙其他激動藥與此受體結合和激發(fā)效應。支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!AMP>methachaline/histamineprotection=MastcellstabilisingeffectAllergenAdenosineHistamineLTD4IndirectMastcellHistamineMethacholineMASTCELLb2-DRENOCEPTIORSDirectAirwaySmoothmuscleb2-Agonists支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!PtopranololFormoterolContraction(%control)e-NANCVenceenGetal:JApplPhysiol1992100806040200EFFECTOFFORMOTEROLONAIRWAYSENSORYNERVESGuinespigbronchiinvitroEFS:40v,0.5ms,6HzSPSPSPSPSensorynerveb2-receptorSmooth5P支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!PPPPPPCellmembraneBArrestinCOOHBARK(GRK)asNH2b2-AgonistcAMPPKAPKCPTKb受體磷酸化，導致受體功能缺失。磷酸化過程中，通過b2受體特異激酶活化，使受體與G蛋白介偶聯(lián)該過程涉及CAMP依賴蛋白激酶A(PKA),b腎上腺素受體激酶(bARK)和其他G蛋白受體激酶(GRK)支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!PPUncouplingDown-regulationReducedadrenergicresponsivenessB2GsACPKCPLCRGqIP3DlacylglycerolCa2+InfammatorymediatorAcetylcholineb2-agonist炎癥介質，乙酰膽堿及M受體的關系支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!

Receptor LocationinHumanLung

M1 Autonomicganglia

Submucosalglands

Alveolarwalls M2 Post-ganglionicparasympatheticnerves M3 Airwaysmoothmuscle

Submucosalglands

Endothelialcells M4 Notdetected M5 Notdetected

MuscarinicReceptorsintheLungs支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!Pre-ganglionic

nerveParasympathetic

ganglionPost-ganglionic

nerveAChAirwaysmooth

muscleNicotinicreceptors(+)M1receptors(+)M2receptors(–)M3receptors(+)MuscarinicReceptorSubtypesinAirwaysBarnesPJ.EurRespirRev(1996)支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!抗膽堿藥物有效的支氣管擴張劑1,2通過抑制膽堿能受體來防止支氣管收縮。作用時間長于沙丁胺醇1異丙托溴銨:4-6小時噻托溴銨:24小時2適合用于維持治療和其它支氣管擴張劑一起使用，可增加運動量和改善癥狀及生活質量2,31.Pauwelsetal.20012.Casaburietal.20023.Vinckenetal.2002支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁! 調節(jié)膽堿能張 力，有效舒張氣道。 愛全樂與氣道平滑肌 上M受體(毒蕈堿受 體)結合，阻斷由膽 堿能神經(jīng)引起的支 氣管痙攣支氣管痙攣膽堿能阻斷劑膽堿能阻斷劑解除支氣管痙攣的機制支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!茶堿相對其它支氣管擴張劑來說，應用的較少僅當吸入支氣管擴張劑無法使用時才考慮使用緩釋茶堿適度的支氣管擴張劑在治療劑量范圍內(nèi)可常見有副作用治療指數(shù)窄，因此其它支氣管擴張劑優(yōu)先考慮和許多藥物有相互作用吸煙能影響茶堿的代謝Pauwelsetal.2001支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!TheophyllineasaninhibitorofphosphodiesterasesCyclicadenosinemonophosphateAgonistReceptorGuanylatecyclaseGuanosinetriphosphateCyclicguanosinemonophosphateGuanosinemonophosphateAgonistReceptorAdenylatecyclaseAdenosinetriphosphateAdenosinemonophosphateProteinkinaseAInflammatorycellinhibitionProteinkinaseGфBronchodilatationTheophyllinePhosphodiesterase3,4Phosphodiesterase5InhibitionInhibition支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁!MultipleactionoftheophyllineinasthmaEosinophilTlymphoctyeMastcellMacrophageEndothelialcellAirwaysmoothmuscleBronchodilatationMechanism?Effects?BonemarrowDiaphragmSensorynerve

Phosphodiesterase

Mediators

Mediators

Mediators

Neuropeptides

Leak

MigrationofLymphocytes?

Numbers

Trafficking?

Cytokines?

Strengththeophylline支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁!急性炎癥慢性炎癥結構改變急性炎癥激素治療的應答狀況時間哮喘炎癥過程BarnesPJ支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!癥狀炎癥致敏重塑氣道高反應性支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁!ASTHMACONTROLAirwaySmoothmusclsMastcellsPlasmaleakINFLAMMATIONSGenesAtopyEnvironmentalfactorsCPRTTCDSTERPODSLAb2-AgonistsSYMPTOMCONTROL支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁!CellulareffectsofglucocorticoidsCORTICOSTEROIDSEosinophilT-lymphocyteMastcellMacrophageDendriticcellNumbers(apoptosis)CytokinesNumbersCytokinesNumbersInflammatorycellsEpithelialcellEndothelialcellAirwaysmoothmuscleMucusglandCytokinesMediatorsLeak2-ReceptorsMucussecretionStructuralcellsCytokines支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁!EFFECTOFSTEROIDSONb2-ADRENOCEPTORSGREGREGREb2-ReceptorgeneGlucocortiaidreceptorNucleusb2ARmRNACorticosteroid支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁!b2-AGONISTSACTIVATEGLUCOCORTICOIDRECEPTORSb2-AgonistsNuclearlocalisationof glucocorticoidreceptorsGrebindingBlockedbypropranololMimickedbycgclicAMPexpressionofasteroidInduciblegene(P21(WAF1/CIP1))EickelbergOctal:JBiolchem1999AFR00.52.54600.52.54600.52.54600.52.546FRBGR/GREcomplexunspecificbandfreeprobeGR/GREcomplexunspecificbandfreeprobe+fluticasone+dexamothasone+salmeterol+salbutamol支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁!EFFECTOFb-AGONISTONGRNUCLEARTRANSLOCATION1007550250ControlHumanairwaysmoothmusclecellsBudRatioofcytosolic:nuclearCarbitraryO.D.unitsP<0.01FormForm+BudControlBudesonide10-9McytosolnucleusGRGRP<0.04P<0.01KomSetalEurRespirJ2001支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁!b2-AgonistBronchodilatationINTERACTIONSBETWEENCORTICOSTEROIDSANDb2-AGONISTSb2-AdrenoceptorGlucocorticoidreceptorCorticosteroidAnti-inflammatoryeffectEffectofcorticosteroidsonb2-adrenoceptorsEffectofb2-agonistsonglucocorticoidrecptors支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁!IncreasedmaximalairwaynarrowinginasthmaThickeningandincreasedstiffnessInnerairwaywallHypertrophyandincreasedcontractilityAirwaysmoothmuscleLossofelastioparenchymalrecoil支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第33頁!抗膽堿能藥物?2-受體激動劑茶堿平滑肌細胞收縮 舒張cAMPAMPM1M2M3三大類支氣管擴張劑作用機制cGMP支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第34頁!b2-AgonistsEosinophilMastcellCholinergicnerveb2-AgonistsSmoothmuscleAcetylcholineHistamineLTD4----?支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第35頁!b受體激動劑的母核abCHCHNH苯乙胺核支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第36頁!人類b2腎上腺受體的分子結構糖基化413氨基酸b2激動劑結合點TMDI胞漿COOHIIIIIIVVVIVII432IL1EL123細胞外細胞膜NH2棕櫚酰化櫚支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第37頁!b2激動劑激動b2受體(b2

AR)程序圖BlockedbyCHARYBDOTOXINCellmembraneasbgasbgb2-Agonistb2ARGSGSATPCyclic3’5’AMPCa2+-activatedK+channelactivation↓PIhydrolysis↑Na+/Ca2+exchange↑Na+/K+ATPase↓MLCKPKGPKAACK+GS：興奮型G鳥核苷酸結合蛋白（Gs）；AC：腺苷酸環(huán)化酸；PKA：蛋白激酶API：磷酸肌醇；MLCK：肌凝蛋白輕鏈激酶BarnesPJAJRCCM1995支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第38頁!福莫特羅中度親脂性長作用起效快微動力學支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第39頁!ActivesiteExo-siteG-ProteinASP113SER205SER207bga支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第40頁!Classesofb2-agonists

fastonset,shortdurationfastonset,longdurationslowonset,shortdurationslowonset,longdurationinhaledterbutalineinhaledsalbutamolinhaledformoteroloralterbutalineoralsalbutamoloralformoterolinhaledsalmeteroloralbambuterolMA

I

N

T

E

N

A

N

C

ERESCUEMEDICATIONSpeedofonsetDurationofactionfastslowlongshort支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第41頁!Mechanismofactionofb2-agonistsPlasmaexudation

MucociliaryclearanceNeutrophilfunctionBronchodilatationCholinergicneurotransmissionBacterialadherenceb2-agonists支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第42頁!EFFECTOFINHALEDb2-AGONWISTSONPLASMAEXUDATIONINAIRWAYSGuineapigtracheaFormoterolSalbutamolb2-AgonistHistaminePlasmaexudation?control706050403020100支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第43頁!減敏機制包括三個主要過程：1.受體從腺苷酸環(huán)化酶上解偶聯(lián)；2.解偶聯(lián)的受體從細胞膜上內(nèi)陷；3.內(nèi)陷后的受體磷酸化。支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第44頁!B2ACDOWN-REGULATIONCellmembranemRNANucleusB2-ReceptorGeneCREBATPcAMPPKAb2-AgonistB2asgBPPcAMPPKACREBB2mRNASTABILITYTRANSCRIPTIONUNCOUPLING發(fā)生在接觸激動劑后數(shù)小時,可能是抑制了受體基因的轉錄或是增加了細胞內(nèi)mRNA轉錄后的分解代謝

細胞表面受體數(shù)目減少(下調現(xiàn)象)受體從細胞膜的內(nèi)陷，引起細胞表面受體某種程度的缺失，該過程又稱為隔離。支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第45頁!CNSNodose

ganglionLaryngealEsophagealafferentsCfibreAfibreCfibrereceptorsIrritantreceptorsAirwayirritants,mediatorsAirway

epitheliumVagusnerveParasympatheticnerveAChParasympatheticganglionAChAChSubmucosalglandInflammatory

cellCholinergicPathwaysBarnesPJ(1999)支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第46頁!+++-節(jié)前神經(jīng)副交感神經(jīng)節(jié)NM1節(jié)后神經(jīng)M2ACHM3氣道平滑肌膽堿能受體支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第47頁!Para sympathetic Post-ganglionic Airwayganglion cholinergicnerve smoothmuscle

M1

M2

M3

Agonist McN-A-343 Pilocarpine – Antagonist Pirenzepine Gallamine 4-DAMP Telenzepine AF-DX116 HHSiF MethoctramineMuscarinicReceptorSubtypesM1M2M3支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第48頁!抗膽堿藥物神經(jīng)機制在氣道炎癥疾病中可放大或調節(jié)炎癥反應，其中膽堿能神經(jīng)是引起氣道收縮的主要因素。它表現(xiàn)為迷走神經(jīng)張力增加，乙酰膽堿釋放增多，作用氣道平滑肌細胞膜上的M3受體，通過偶合G蛋白（GP/GQ）使磷脂酶C活化，后者促使二磷酸肌醇轉化為三磷酸肌醇，從而使細胞內(nèi)鈣離子釋放，導致平滑肌收縮，乙酰膽堿還作用于M2受體，通過耦合抑制性G蛋白（Gi），降低腺苷酸環(huán)化酶的活性，從而減少cAMP的生成，膽堿能拮抗劑的應用，有其重要意義。支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第49頁!正常COPD迷走張力迷走神經(jīng)乙酰膽堿抗膽堿能藥物阻力∝1/半徑4COPD沒有支氣管痙攣時也可明顯降低氣流阻力，緩解呼吸困難。COPD穩(wěn)定期，膽堿能張力為氣流阻塞主要可逆因素。-PeterJ.Barnes,“Theoreticalaspectsofanticholinergictreatment”異丙托溴銨的作用不僅限于解除支氣管痙攣支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第50頁!PPUncouplingDown-regulationReducedadrenergicresponsivenessB2GsACPKCPLCRGqIP3DlacylglycerolCa2+InfammatorymediatorAcetylcholineb2-agonistb2受體激動劑和抗膽堿能藥物支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第51頁!茶堿的支氣管擴張作用是通過抑制磷酸二酯酶（PDE）而產(chǎn)生的，該作用打斷了細胞內(nèi)核苷的循環(huán)途徑，從而使細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）和環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的濃度升高。茶堿是一種非選擇性PDE抑制劑。支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第52頁!腺苷酸受體抑制劑（包括A1和A2受體)，這提示了其支氣管擴張作用的基礎，增強兒茶酚胺的釋放，茶堿可增加腎上腺髓質分泌腎上腺素支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第53頁!聯(lián)合治療聯(lián)合不同作用機理和持續(xù)時間藥物進行治療可以增加支氣管擴張的程度，而副作用相等或更少1已確定的聯(lián)合用藥:短效2-受體激動劑+短效的抗膽堿劑新的聯(lián)合用藥:長效的2-受體激動劑+吸入激素1.Pauwelsetal.2001支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第54頁!EffectofwallareaonairwayresistanceduringAirwaysmoothmuscleshorteningR=airwayresistanceASM=airwaysmoothmuscleWallarea=20%R=1R=1Wallarea=40%R=1.8R=80R=7.830%ASMshorteningASMshortening30%支氣管擴張劑作用的分子藥理機制共62頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第55頁!激發(fā)因子，氣道高反應性