原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀

目錄一、前言1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)-質(zhì)量保證體系的重要組成部分2.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的意義3.穩(wěn)定性研究-揭示藥品在各種環(huán)境因素影響下，其質(zhì)量隨時間變化的情況，并由此確立藥品有效期以及貯藏條件國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!前言質(zhì)量源于設(shè)計，過程決定質(zhì)量，檢驗揭示品質(zhì)設(shè)計控制過程控制—制備工藝+有效的中間體質(zhì)量控制方法終點控制國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!CTD格式中的質(zhì)量控制與穩(wěn)定性研究原料藥質(zhì)量控制體系↓物料包材控制生產(chǎn)過程控制終產(chǎn)品控制

工藝參數(shù)環(huán)境控制過程控制中間體控制和檢測體現(xiàn)了全面、系統(tǒng)的藥品質(zhì)量控制體念國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!二、質(zhì)量控制部分一、基本結(jié)構(gòu)CTD格式附件2格式3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制10.質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻(xiàn)資料3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)11.標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，并提供3.2.S.4.2分析方法標(biāo)準(zhǔn)品及對照品3.2.S.4.3分析方法的驗證12.樣品檢驗報告書3.2.S.4.4批檢驗報告3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)3.2.S.5對照品國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!3.2.S.4.2分析方法基本要求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項的具體檢測方法質(zhì)量和穩(wěn)定性研究中使用、但未定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分析方法SOP格式的分析方法，有別于以往的ChP格式國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!分析方法選擇的相關(guān)考慮首選藥典方法方法應(yīng)簡便、快捷、先進(jìn)注意方法的互補性選擇適宜的檢測方法國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!解讀與分析

國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!1.國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!ICHQ6A粒度研究決策樹3.2.S.4.5原料藥粒度考察制劑為固體？或含不溶性原料藥的液體制劑？是否是否影響溶出度、溶解度或生物利用度是否是制劑工藝的關(guān)鍵因素液體制劑，不做要求是否是制劑穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素是否是制劑含量均勻度的關(guān)鍵因素如果均不影響是否是制劑外觀的關(guān)鍵因素如果任一條會影響

制定認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)不必制定認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!標(biāo)準(zhǔn)限度確定的相關(guān)考慮安全性、有效性藥典標(biāo)準(zhǔn)與原研產(chǎn)品質(zhì)量對比用于毒理、臨床樣的實驗數(shù)據(jù)加速與長期試驗結(jié)果工藝、分析方法的波動性國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!雜質(zhì)譜分析的檢測手段無機雜質(zhì)有機雜質(zhì)揮發(fā)性雜質(zhì)國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!1.強制降解意義：

了解降解途徑驗證檢測方法專屬性了解藥物分子內(nèi)在穩(wěn)定性

設(shè)計：一批樣

熱、濕、高溫、氧化、光照、水解等

樣品狀態(tài)是固體、液體、混懸液

國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!5、金屬試劑殘留控制金屬催化劑或金屬試劑殘留量限度規(guī)定指導(dǎo)原則分類：類：有顯著安全性擔(dān)憂。已知或懷疑的致癌性其他顯著毒性1A亞組：Pt、Pd1B亞組：Ir、Rh1C亞組：Mo、Ni第二類：具有低的安全性擔(dān)憂。潛在的較低毒性。Cu、Mn第三類：安全性擔(dān)憂最小。無明顯毒性。Fe、Zn國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!一級標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)

與二級標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的比較比較項目一級標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)二級標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)發(fā)放者國際組織、國家計量機構(gòu)或其認(rèn)證的機構(gòu)行政主管部門認(rèn)證的機構(gòu)特性量值的計量方法和定值途徑1.兩種以上方法計量定值2.定義法計量定值3.多個實驗室計量定值1.兩種以上方法計量定值2.與一級標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)比較計量定值3.多個實驗室計量定值準(zhǔn)確度均勻性取決于使用要求取決于使用要求穩(wěn)定性較長，至少1年要求略低主要途徑1.校準(zhǔn)量具2.標(biāo)準(zhǔn)計量方法的研究與評價3.鑒定4.準(zhǔn)確度計量現(xiàn)場應(yīng)用一級標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)1.校準(zhǔn)量具2.現(xiàn)場計量方法的研究評價3.日常分析、計量的質(zhì)量控制國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!三、穩(wěn)定性研究CTD格式附件2格式3.2.S.6包裝材料和容器14.藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料3.2.S.7穩(wěn)定性15.直接接觸藥品的包裝材料3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾準(zhǔn)和穩(wěn)定性方案3.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、指標(biāo)、結(jié)果，對變化趨勢進(jìn)行分析，并提出貯藏條件和有效期相關(guān)內(nèi)容以表格形式提供（1）試驗樣品批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點批量包裝試驗類型如：影響因素、加速、長期試驗國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案基本要求以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體研究數(shù)據(jù)，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基本要求按下表方式提供標(biāo)準(zhǔn)，如放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)方法、限度不同，應(yīng)分別說明檢查項目方法（編號）放行標(biāo)準(zhǔn)貨架期標(biāo)準(zhǔn)性狀鑒別有關(guān)物質(zhì)晶型殘留溶劑……含量國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!不溶性微粒檢查項為例：

ChP格式：取本品10支，。。。。。。。。。略CTD下的SOP格式。。。。。。。。。略

國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!3.2.S.4.3分析方法的驗證涵蓋：方法學(xué)研究與方法學(xué)驗證依據(jù)：相關(guān)指導(dǎo)原則、ChP附錄結(jié)果：方法、數(shù)據(jù)、表格、圖譜項目驗證結(jié)果專屬性線性和范圍定量限準(zhǔn)確度精密度溶液穩(wěn)定性耐用性國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!3.2.S.4.4批檢驗報告

要求：提供不少于3批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗報告

實例：

國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!基本要求標(biāo)準(zhǔn)起草說明：產(chǎn)品質(zhì)量信息：3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁!質(zhì)控項目選擇的相關(guān)考慮常規(guī)研究項目針對性研究項目注意與藥品安全、有效及制劑生產(chǎn)相關(guān)的重要項目檢測項目的互補性、原料藥遇知己標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)聯(lián)性跟蹤國內(nèi)外同類品種動態(tài)，不斷提升指控水平根據(jù)上市后變更，不要是調(diào)整指控內(nèi)容國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁!如何實現(xiàn)雜質(zhì)全面控制雜質(zhì)控制理念的變遷最早：純度控制過渡期：雜質(zhì)控制（單雜、總雜）現(xiàn)在：雜質(zhì)譜控制國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!雜質(zhì)譜分析的切入點1.根據(jù)制備工藝

2.基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能降解產(chǎn)物

3.通過強制降解，驗證其存在、檢出

4.與原研市售的雜質(zhì)情況作對比，明確雜質(zhì)異同國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁!2、雜質(zhì)譜分析—甄別需重點控制的遺傳毒性雜質(zhì)3、雜質(zhì)譜分析—甄別不適合的合成路線4、雜質(zhì)譜分析—建立針對性控制特定雜質(zhì)的分析方法國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁!3.2.S.5對照品基本要求：如使用藥典對照品，應(yīng)說明來源并提供說明書和批號如使用自制對照品，應(yīng)提供詳細(xì)的含量和純度標(biāo)定過程標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的級別：一級（國際級、國家級）標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和二級（部門級）標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)關(guān)鍵：企業(yè)可以按照二級化學(xué)對照品的工作程序建立自己的工作對照品。對照品建立的關(guān)鍵是要能溯源到上級標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，采用該對照品檢測結(jié)果存在爭議時，以一級對照品復(fù)檢。國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁!研發(fā)中標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)選用的一般考慮中檢所已有發(fā)放、提供中檢所尚無對照品供應(yīng)時國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁!3.2.S.6包裝材料和容器1.包材類型、來源、證明文件2.闡述包材的選擇依據(jù)3.描述針對所選用包材進(jìn)行的支持性研究國家藥品審評中心原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀共33頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁!（2）研究內(nèi)容（3）穩(wěn)定性結(jié)論總結(jié)結(jié)果，并提出貯藏條件和有效期實驗條件考察項目測定頻率已完成的取樣點國家藥品