骨髓纖維化簡介課件

趙某某，男，72歲，因長期頭暈、心悸、低熱、疲乏無力，近期體重下降前往醫(yī)院就診。

體征：脾大、肝（右下2cm）

實驗室檢查：WBC1.27×109／LRBC1.52×1012／LHb48g/LPLT61×109／L

外周血涂片可見幼紅細胞、淚滴狀紅細胞

骨髓活檢：增生極度減低，粒系紅系明顯減少；網(wǎng)狀纖維、網(wǎng)硬蛋白明顯增多；不同部位穿刺均呈干抽現(xiàn)象。骨髓纖維化目錄概述病因及流行病學臨床表現(xiàn)相關檢查及診斷預后治療JAK/STATJanus激酶/信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活子是一條由多種細胞因子和生長因子共同介導的信號通路，廣泛參與細胞的增殖、分化、凋亡及免疫調(diào)節(jié)等病理生理過程。越來越多的研究顯示，JAK/STAT信號通路在體內(nèi)不同組織及器官的纖維化進程中發(fā)揮重要調(diào)控作用。此外JAK/STAT3途徑可通過調(diào)節(jié)多種細胞因子促進血管平滑肌細胞和成纖維細胞增殖、遷移。JAK/STATpathway中的基因突變會導致該通路不受監(jiān)管的激活，據(jù)報道，JAK2/STAT3pathway異?；罨枪抢w發(fā)生和發(fā)展的主要原因，其持續(xù)過度激活使血管內(nèi)皮生長因子、血小板生長因子、成纖維細胞生長因子等表達增加，這些因子的表達增加直接導致患者骨髓組織纖維化加劇及異常血管生成。JAK-STAT信號途徑JAK突變與疾病相關性JAKs突變位點相關疾病果蠅HopscotchE695K淋巴細胞增生性疾病G341E白血病人JAK2V617F骨髓增生性腫瘤K539L真性紅細胞增多癥T875N急性巨核細胞白血病682-686位氨基酸缺失急性淋巴細胞白血病人JAK3A572V急性巨核細胞白血病V722I急性巨核細胞白血病P132T急性巨核細胞白血病人JAK1G871E子宮平滑肌瘤2008WHO分類系統(tǒng)慢性粒細胞白血病，BCR-ABLI陽性慢性中性粒細胞白血病真性紅細胞增多癥原發(fā)性骨髓纖維化原發(fā)性血小板增多癥慢性嗜酸性粒細胞白血病，非特殊類型肥大細胞增生癥皮膚肥大細胞增生癥系統(tǒng)性肥大細胞增生癥肥大細胞白血病肥大細胞肉瘤皮膚外肥大細胞腫瘤骨髓增殖性腫瘤，無法分類原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）

原因不明的骨髓彌漫性纖維組織和骨質(zhì)增生，伴髓外造血的一種疾病。增生血細胞（巨核細胞）釋放PDGF、TGF-B----刺激原纖維細胞分裂和增殖。PMF是造血細胞克隆性增生的后果，脾、肝和淋巴結(jié)髓樣化生不是MF的代償作用，是本病特有表現(xiàn)。正常細胞含G6PD同功酶A，有些為B，MF只有一種G6PD同功酶，提示來自一個干細胞克隆。脾肝淋巴結(jié)病因及流行病學本病病因不明,與接觸苯或電離輻射有關,某些病例呈常染色體隱性遺傳趨勢本病少見，年發(fā)病率0.6-1.3/100000，美國發(fā)病率為1.5/10萬。中位生存時間3.5-5.5年，約5％一20％的患者最終轉(zhuǎn)化為急性白血病發(fā)病年齡50-70歲（中位年齡65歲）少數(shù)病例會出現(xiàn)幼小兒童男女發(fā)病率相似PatholBiol(Paris)，2001，49：164-166．ActaHaematol，1991，85：124-127．巨脾是本病突出體征之一1cm/年形態(tài)學檢查

纖維化前期纖維化期血象1.輕中度貧血；

2.外周血wbc輕中度增高；

3血小板增多明顯；

4.伴有有核紅、淚滴紅細胞、巨大或異性血小板、幼稚粒細胞等形態(tài)異常，但比例不高。1.貧血，幼稚粒細胞、紅細胞常見（10-15%）；

2.有數(shù)量不一的淚滴型紅細胞等異常紅細胞形態(tài)；

3.白細胞計數(shù)增減不一，但其中性比例升高；

4.血小板增減不定，大、畸形血小板和小裸核巨可見。

淚滴樣紅細胞

血竇內(nèi)皮細胞膨大，向竇內(nèi)凸出，內(nèi)皮細胞間隙明顯狹窄，使紅細胞難以通過，因而造成紅細胞在脾循環(huán)中破壞或輕微擠壓后使紅細胞呈淚滴狀。形態(tài)學檢查

纖維化前期纖維化期骨髓象1.骨髓尚未纖維化，增生一般明顯活躍；2.粒系，原始粒細胞少見，以中晚幼細胞及桿狀分葉為主，不見原始細胞簇；3.紅系細胞減少，早期紅細胞比例增多；4.巨核細胞顯著異常，在髓竇和骨小梁旁常見大小不一的巨核細胞成簇增生，多數(shù)體積增大，裸核巨常見；5.前期患者巨核細胞不典型增生比其他MPN更加明顯。網(wǎng)硬蛋白輕度增加，血管常多見增加。1.纖維組織增生，骨硬度增加，出現(xiàn)干抽（drytap）。有核細胞增生大多減低，其比例和正常血涂片相當；2.粒系%↑，原始細胞可輕度增加；3.有核紅往往減少，淚滴紅易見；4.巨核不定，可見大型巨?；顧z：1.纖維組織彌漫性增生；2.纖維細胞逗點狀、細長狀，網(wǎng)狀纖維條索狀浸潤造血組織；3.造血組織被纖維組織替代，粒紅少量殘余；4.巨核細胞呈聚集性、異位性，顯著異型性改變5.網(wǎng)硬蛋白、骨質(zhì)、骨小梁明顯增多。脾組織的髓外造血

骨髓纖維化導致骨髓竇變形，不成熟的造血干細胞進入竇內(nèi)，隨血流進入外周血，種植在髓外造血部位。X線及切面x線像見全身骨硬化，骨密度不均一、骨髓腔不明顯。病變椎骨切面呈灰白色，木屑樣變化。ABC

全血細胞增生期骨髓萎縮纖維化期骨髓纖維化和骨質(zhì)硬化期

PMFWHO2008診斷標準診斷需符合3條主要標準和2條次要標準主要標準有巨核細胞增殖和異型性a，常伴有網(wǎng)狀纖維或膠原纖維增生，或如無網(wǎng)狀纖維增多，巨核細胞的改變必須伴有骨髓有核細胞增多，且呈粒系細胞增殖而紅系細常減少（即纖維化前期的細胞期）。不符合真性紅細胞增多癥b、BCR-ABL+慢性粒細胞白血病c、骨髓增生異常綜合征d或其他髓系腫瘤的WHO診斷標準。有JAK2V617F或其他克隆性標志（如MPL515WL/K），或無克隆性標志，應無證據(jù)表明骨髓纖維化或其他改變是繼發(fā)于感染，自身免疫性疾病或其他慢性炎性疾病，毛細胞白血病或其他淋系腫瘤，轉(zhuǎn)移性腫瘤或中毒性（慢性）骨髓疾患e。次要標準外周血涂片有幼粒、幼紅細胞。血清乳酸脫氫酶水平增高。貧血f。脾臟腫大f。a小到大的巨核細胞伴有核/漿比異常和深染的球形或不規(guī)則分葉的細胞以及密集成簇。b要求在血清鐵蛋白減低的情況下，鐵恢復治療不能使血紅蛋白升高到真性紅細胞增多癥的范圍，排除真性紅細胞增多癥是依據(jù)血紅蛋白和紅細胞壓積水平，不需要測量紅細胞容積。c需要BCR-ABL陰性d需要沒有紅系和粒系發(fā)育異常e合并反應性骨髓纖維化狀況的患者，并不排除PMFf異常的程度可能是邊界性的或是明顯的鑒別診斷預后中位生存期報道不一，一般為4-5年，存活10年也不少見脾大同時伴有脾功能亢進、門脈高壓進展期的高代謝可導致惡病質(zhì)5—20%轉(zhuǎn)化為急性白血病治療原則

尚無特效治療措施，根據(jù)骨髓纖維增生程度和臨床表現(xiàn)采取相應措施：改善骨髓造血功能糾正貧血、出血緩解脾/肝腫大引起的壓迫癥狀延長生存常見治療手段藥物治療雄激素、糖皮質(zhì)激素：改善貧血沙利度胺、來那度胺、pomalidomide聯(lián)合潑尼松JAK抑制劑：Ruxolitinib(磷酸魯索替尼)、CEP-701、XL019、TG101348和ITF2357羥基脲：減小巨脾一線藥物α-干擾素：抑制PDGF活性抑制骨髓纖維化的進程，抑制M-CSF抑制髓外造血適合人群：（１）無巨脾（＜１０ｃｍ）；（２）無白細胞減少或血小板減少；（３）輕度ＭＦ（ＭＦ１～２級）。維生素D類：1,25-二羥維生素D3（羅蓋全）抑制巨核細胞增殖減少PDGF釋放，促進巨噬細胞分化，以促進膠原的吸收和分解（高鈣血癥）骨髓移植：異體造血干細胞移植（Allo-HSCT）是迄今唯一可望治愈PMF的方法，但適應人群非常狹窄脾切除、放療支持治療：輸血，輸板，EPO,除鐵等。中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）２０１３年３月第７卷第５期IWG-MRT療效判斷標準1.完全緩解（CR）(1)疾病相關的癥狀和體征，包括可觸及的肝脾腫大完全消失。(2)外周血細胞計數(shù)緩解的定義為Hb≥110g/L，PLT≥100×109/L，ANC≥1×109/。而且，所有3系細胞計數(shù)不應高于正常上限。（3）在未做脾切除術的情況下，外周血涂片白細胞分類計數(shù)正常，包括無有核紅細胞、原始細胞和幼稚粒細胞a。(4)骨髓組織學緩解的定義是符合年齡校準的有核細胞數(shù)量等級，原始粒細胞<5%，骨髓纖維化分級≤1級b。2.部分緩解（PR）符合CR中除骨髓組織學緩解外的全部標準。評定PR時需復查一次骨髓活檢，以查出可能有或沒有雖然不能達到CR標準但卻是利好的改變。3.臨床改善（CI）既不符合CR/PR，又不符合PD標準（見下）,能滿足以下條件之一，并持續(xù)≥8周。（1）Hb水平增高至少20g/L或脫離輸血（只適用于Hb基礎水平<100g/L的患者）c。（2）基礎值為至少10cm的可觸及脾腫大至少回縮50%或基礎值>5cm的可觸及脾腫大變得不能觸及d。（3）PLT計數(shù)至少升高100%且絕對值計數(shù)≥50×109/L（僅適用于血小板計數(shù)基礎值<50×109/L的患者）。（4）ANC至少增加100%且ANC≥0.5×109/（僅適用于ANC基礎值<1×109/L的患者）。4.疾病進展（PD）需符合以下條件之一e：（1）進行性脾腫大：其定義為此前無脾腫大者出現(xiàn)左肋緣下>5cm的可觸及脾腫大或脾腫大基礎值為5-10cm者至少增大100