NSaid性胃腸道損害課件

非甾體類抗炎藥性胃腸道損害

NSAID-relatedgutdamage譚慶華四川大學(xué)華西醫(yī)院新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院概述NSAID水楊酸類乙酰苯胺類吡唑酮類鄰氨基苯甲酸類芳基乙酸類芳基丙酸類昔康類解熱作用鎮(zhèn)痛作用消炎、抗風(fēng)濕作用結(jié)構(gòu)式藥理特點抑制PGNSAID臨床應(yīng)用領(lǐng)域短期服用：緩解各種疼痛、發(fā)熱、普通感冒、急性肌肉骨骼疾病等。長期服用：風(fēng)濕病、骨關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性痛經(jīng)等。心腦血管疾病、老年癡呆、結(jié)腸癌的預(yù)防。胃腸道(20%)肝(5%)胃腸道是NSAID副作用的主要發(fā)生部位。胃腸道是NSAID致命性副作用的常見器官。發(fā)病機理NSAID增加粘膜下血管內(nèi)白細胞粘附。離子捕獲H+反滲間接作用直接作用換制環(huán)氧合酶（COX）(Cyclooxygenase)吸收入血腸道接觸全身作用腸肝循環(huán)局部毒性離子捕獲++脂溶性的NSAIDs低pH下的NSAID氧化磷酸化解偶聯(lián)抑制電子傳遞消耗ATP通透性增加局部炎癥反應(yīng)細胞完整性和細胞間完整性破壞PGE2的胃粘膜保護PGE2胃粘膜上皮細胞粘液、HCO3-粘膜下血液增加直接細胞保護作用H+和其它損傷因素XNSAID相關(guān)性胃、十二指腸損害胃病在病因作用引起的胃粘膜病變。主要表現(xiàn)為上皮損傷及上皮細胞再生。沒有局部胃粘膜炎癥或炎癥很輕。NSAID胃病粘膜損害特征多發(fā)性胃、十二指腸粘膜糜爛、潰瘍。粘膜活檢無炎性細胞浸潤。40-60%發(fā)生在用藥后的頭三個月內(nèi)。NSAID胃病粘膜表淺病變：糜爛。NSAID潰瘍NSAID相關(guān)性胃十二指腸損害NSAID胃病NSAID潰瘍并發(fā)癥粘膜表淺病變：糜爛。并發(fā)癥臨床表現(xiàn)最常見的是消化不良癥狀(約60%)上腹部不適、隱痛、惡心、嘔吐、上腹飽脹、噯氣、食欲減退等。NSAID相關(guān)性胃潰瘍：10-40%；十二指腸潰瘍：5-15%。19%表現(xiàn)為非潰瘍性消化不良。嚴重時可有腹痛。老年病人有時僅以缺鐵性貧血就診。大多數(shù)沒有癥狀，癥狀與胃鏡下所見不一致。長期用藥者潰瘍發(fā)病率：GU>DU。有出血、穿孔等并發(fā)癥的潰瘍50%以上為DU。并發(fā)出血原因：NSAID潰瘍、胃粘膜糜爛。原有的無癥狀潰瘍、息肉、憩室。占NSAID胃腸道不良反應(yīng)中的40%。服用非選擇性NSAID的類風(fēng)關(guān)病人中，0.9%出現(xiàn)嚴重小腸并發(fā)癥。服選擇性NSAID的病人，胃腸道不良反應(yīng)可減少46%。NSAID相關(guān)性小腸病變小腸病變糜爛、潰瘍、出血、腸腔狹窄和穿孔等。很難獲得組織結(jié)果。小腸穿孔多由NSAID緩釋片引起。糜爛、出血小腸潰瘍狹窄點片狀紅斑，紅點，非特異改變淋巴管擴張的白點；縱行糜爛，阿扶它樣潰瘍白色瘢痕；出血；膜狀狹窄各種形態(tài)及深度的潰瘍NSAID相關(guān)性胃腸道損害1、胃和十二指腸3、大腸、肛管4、食管2、小腸大腸、肛管病變NSAID性大腸、肛管病變少見。結(jié)腸炎、直腸炎：類似炎癥性腸病的表現(xiàn)：潰瘍、出血、狹窄、梗阻、穿孔或憩室穿孔。直腸栓劑：其中10-30%的病人有直腸疼痛、肛門墜脹、水樣瀉。所有NSAID，包括低劑量阿司匹林都可引起這些病變。NSAID相關(guān)性胃腸道損害1、胃和十二指腸3、大腸、肛管4、食管2、小腸消化道其他部位損傷NSAID食管損傷少見，急性食管粘膜損傷更少。長期應(yīng)用NSAID可致食管損害食管炎、食管潰瘍。嚴重者可造成食管狹窄。NSAID性胃腸道損害的相關(guān)問題NSAID使用幾小時至幾天,就可致胃粘膜形成瘀點、糜爛。大約1周或更長時間導(dǎo)致急性潰瘍。停藥后幾天對血小板及粘膜前列腺素合成的抑制作用仍存在，而小腸損害可能持續(xù)6月-12月。1、NSAID的用藥療程內(nèi)鏡資料顯示:服用NSAID初始3個月內(nèi),有10%～20%的患者發(fā)生GU,4%～10%發(fā)生DU。潰瘍發(fā)生的危險性在NSAID用藥初始1個月內(nèi)最高。NSAID的使用隨療程延長危險性降低。有證據(jù)顯示,重復(fù)應(yīng)用NSAID后，約90%的人會出現(xiàn)不同程度的胃粘膜適應(yīng)性,使粘膜損傷逐漸減輕?？梢援a(chǎn)生適應(yīng)性的NSAID阿司匹林、依托度酸、萘普生、雙氯芬酸等。且不同藥物產(chǎn)生的胃適應(yīng)能力亦不相同,以萘普生較弱。2、NSAID的用藥劑量與劑型NSAID的胃腸道毒性作用呈劑量依賴關(guān)系。大多數(shù)NSAID在中、低劑量應(yīng)用時,其OR在2～4之間。30mg/d的阿司匹林仍可導(dǎo)致胃腸出血。英國一項大宗研究顯示目前所有的阿司匹林的用法都可引起潰瘍。與阿司匹林的劑型無關(guān)：緩釋片、腸溶片、普通劑型。緩釋片、腸溶片引起的小腸損傷多發(fā)于遠端小腸。3、NSAID的用藥種類藥理學(xué)上分類相同的NSAID，在胃腸道具有完全不同的相對危險程度。急性粘膜損傷在非阿司匹林類NSAID較少見,且出現(xiàn)較晚。慢性粘膜損傷在阿司匹林及非阿司匹林類NSAID均較常見.主要與其對環(huán)氧合酶(COX)1、2的抑制作用不同有關(guān)。傾向于抑制COX-1的NSAID風(fēng)險更高，如阿司匹林。傾向于抑制COX-2的NSAID危險性較低，如萘丁美酮(昔康類)。不同NSAID胃腸毒性作用不同原因：特異性抑制COX-2的NSAID安全性最大：塞來昔布、羅非昔布等。與NSAID的局部毒性作用不同有關(guān)：阿司匹林可在數(shù)分鐘后引起胃粘膜上皮細胞剝落。4、年齡與胃腸損害Hallas等報告,多變量分析顯示每增加1歲,NSAID相關(guān)性胃腸道并發(fā)癥的危險增加4%。NSAID相關(guān)性胃腸損害中，60歲以上者占40%左右。老年人服用NSAID的機率更高：英國處方藥NSAID病人資料顯示，60歲以上者占15%。上消化道出血的患者中，服用NSAID的病人年齡明顯高于普通上消化道出血者。可能是老年人多存在血管硬化、血管彈性差，影響潰瘍愈合、止血。血清蛋白、肝臟血流及腎小球濾過率降低，使NSAID在體內(nèi)蓄積，增加毒性。老年人的NSAID相關(guān)性潰瘍常為無痛性。5、幽門螺桿菌感染與NSIAD胃腸損害(1)、Hp與NSAID之間沒有協(xié)同作用服NSAID者，HP感染率(31%)低于非用藥者(59%)。NSAID潰瘍并出血者，HP的檢出率(7%)低于非NSAID潰瘍組(43%)。長期服用NSAID的類風(fēng)關(guān)患者，HP的存在與粘膜損傷的嚴重程度無關(guān)。根除HP并不能防止NSAID潰瘍的復(fù)發(fā),反而可能明顯延緩潰瘍的愈合。(2)、Hp和NSAID之間有協(xié)同作用Hp可使NSAID性胃病出血危險性增加(高于非感染者2倍)反之，NSAID可加重Hp相關(guān)性胃炎,增加PU及其并發(fā)癥的發(fā)生率。(3)、后期有協(xié)同(4w)Hp感染隨病程處長，可加重NSAID性胃病。在發(fā)病早期，由于Hp炎癥引起的胃粘膜血流增加和NO增多，使重這種協(xié)同作用減弱。NSAID性胃腸損害的治療去除危險因素，停用NSAID。NSAID性胃病(×12周)H2-R阻滯劑的經(jīng)驗性治療：(e.g.,西米替丁400mg,雷尼替丁150mg，法莫替丁20mg,bid)PPI(奧美拉唑20mg;蘭索拉唑30mg;雷蓓拉唑20mg;潘多拉唑40mg，qd)。個體化治療。米索前列醇療效并不優(yōu)于PPI或H2RA。Hp陽性有潰瘍病史者，應(yīng)同時根除Hp.活動性PU，可停NSAID。2倍量H2-R阻滯劑治療，睡前頓服。PPI(同上)。活動性潰瘍，不能停NSAID。無論Hp陽性否，PPI維持治療(同上)。5、NSAID性腸病停用NSAIDs是最根本的措施。腸腔有狹窄的可行擴張治療?？股貙SAIDs潰瘍的愈合是肯定的：四環(huán)素，甲硝唑，卡那霉素，新霉素，桿菌肽。牛初乳可預(yù)防和減輕吲哚美新引起的小腸粘膜通透性增加，減輕實驗性小鼠的NSAID小腸損傷。益生菌：在人體不確定，甚至有實驗在大鼠腸道觀察到它加重了NSAIDs的損傷。柳氮磺胺吡啶對減輕腸道通透性有肯定作用。米索前列醇。內(nèi)鏡治療、外科治療：發(fā)生并發(fā)癥經(jīng)內(nèi)科治療無效時。NSAID胃腸損害的預(yù)防NSAID性胃腸道損害的危險因素

1.肯定危險因素

高齡(呈線性正相關(guān)，>60)。既往有潰瘍病史，肝腎功能不全者。合用糖皮質(zhì)激素。合用抗凝藥。大劑量NSAID或多種NSAID合用。嚴重全身性疾病2.可能危險因素

合并Hp感染吸煙或飲酒需長期服NSAID者。選副作用較輕的藥物如布洛芬(芬必得)。選擇性COX-2抑制劑。單一用藥或小劑量服用，縮短用藥時間。與PPI或米索前列醇合用。合并使用米索前列醇(200ug，tid).合并使用PPI(單劑量)。

HP與NSAID的相互作用迄今尚未定論。有高危因素者常規(guī)檢測HP，陽性時宜予根除治療。同時仍需予常規(guī)藥物預(yù)防治療。其它措施避免合用糖皮質(zhì)激素。避免使用非處方藥。告知