細(xì)胞信息傳遞

概述

對(duì)于多細(xì)胞生物來說，為了協(xié)調(diào)和配合各組織細(xì)胞之間得功能活動(dòng)，需要對(duì)各組織細(xì)胞得物質(zhì)代謝或生理活動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。細(xì)胞信息的傳遞是由許多不同的信息物質(zhì)所組成的信息傳遞鏈來完成的細(xì)胞信息傳遞方式①通過相鄰細(xì)胞的直接接觸②通過細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)來調(diào)節(jié)其他細(xì)胞的代謝和功能具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)稱為信息物質(zhì)ParacrinesandAutocrinesHormones(endocrine)Neurohormone

第一節(jié)

信息物質(zhì)SignalMolecules

化學(xué)性質(zhì)*蛋白質(zhì)和肽類（如生長因子、細(xì)胞因子、胰島素等）*氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等）*類固醇激素（如糖皮質(zhì)激素、性激素等）*脂酸衍生物（如前列腺素）*氣體（如一氧化氮、一氧化碳）等（一）神經(jīng)遞質(zhì)又稱突觸分泌信號(hào)(synapticsignal)特點(diǎn)由神經(jīng)元細(xì)胞分泌，通過突觸間隙到達(dá)下一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞，作用時(shí)間較短。例如：乙酰膽堿、去甲腎上腺素等分類（二）內(nèi)分泌激素又稱內(nèi)分泌信號(hào)(endocrinesignal)特點(diǎn)由特殊分化的內(nèi)分泌細(xì)胞分泌，通過血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞，大多數(shù)作用時(shí)間較長。

例如胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等按內(nèi)分泌激素的化學(xué)組成分為含氮激素腎上腺素、甲狀腺、促甲狀腺激素、胰高血糖素、胰島素、生長激素等類固醇激素性激素、皮質(zhì)醇、醛固酮等按激素受體的分布部位：胞內(nèi)受體激素:甲狀腺素、類固醇激素胞膜受體激素:除甲狀腺素外其他的含氮激素

（三）局部化學(xué)介質(zhì)又稱旁分泌信號(hào)(paracrinesignal

特點(diǎn)由體內(nèi)某些普通細(xì)胞分泌，不進(jìn)入血循環(huán)，通過擴(kuò)散作用到達(dá)附近的靶細(xì)胞，一般作用時(shí)間較短。例如生長因子、前列腺素等。（四）氣體信號(hào)例如

NO合酶（NOS）通過氧化L-精氨酸的胍基而產(chǎn)生NO

其他有些細(xì)胞間信息物質(zhì)能對(duì)同種細(xì)胞或分泌細(xì)胞自身起調(diào)節(jié)作用，稱為自分泌信號(hào)(autocrinesignal)有些細(xì)胞間信息物質(zhì)可在不同的個(gè)體間傳遞信息，如昆蟲的性激素。

二、細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)定義細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)(intracellularsignalmolecules)

第一信號(hào)物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的傳遞細(xì)胞調(diào)控信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)。第三信使負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，又稱為DNA結(jié)合蛋白，是一類可與靶基因特異序列結(jié)合的核蛋白，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。如立早基因(immediate-earlygene)的編碼蛋白質(zhì)。在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等。第二信使第二節(jié)

受體Receptor能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子則稱配體(ligand)。受體的定義是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特別識(shí)別生物活性分子并與之結(jié)合的成分，它能把識(shí)別和接受的信號(hào)正確無誤地放大并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，個(gè)別是糖脂。根據(jù)細(xì)胞定位一、受體的分類、一般結(jié)構(gòu)與功能存在于細(xì)胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號(hào)的方式又分為三大類：離子通道受體，G蛋白偶聯(lián)受體和單跨膜受體。（一）膜受體(membranereceptor)1.環(huán)狀受體——配體依賴性離子通道乙酰膽堿受體2.G蛋白偶聯(lián)受體(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)又稱七個(gè)跨膜螺旋受體/蛇型受體(serpentinereceptor)

G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕櫚酰化。受體結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)*受體的N端可有不同的糖基化。*受體內(nèi)有一些高度保守的半胱氨酸殘基，對(duì)維持受體的結(jié)構(gòu)起到關(guān)鍵作用。*胞內(nèi)的第二和第三個(gè)環(huán)能與G-蛋白相偶聯(lián)。*C-末端的高度保守的Cys殘基在腎上腺素能α受體、腎上腺素能β受體和視紫質(zhì)受體中可被棕櫚?；煞€(wěn)定受體胞內(nèi)部分的三級(jí)結(jié)構(gòu)。*受體的C-末端和胞內(nèi)第三環(huán)含有多個(gè)Thr和Ser殘基可被磷酸化，與抑制蛋白——β-視紫紅質(zhì)抑制蛋白（arrestin）結(jié)合，使受體不能再活化G蛋白而失活?！鵊蛋白(guanylatebindingprotein)是一類和GTP或GDP相結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞漿面的外周蛋白，由、、三個(gè)亞基組成。有兩種構(gòu)象：非活化型；活化型兩種G蛋白的活性型和非活性型的互變RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸環(huán)化酶ACATPcAMP信息傳遞過程中的Ｇ蛋白

此類受體的信息傳遞可歸納為

激素

受體Ｇ蛋白酶

第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白

生物學(xué)效應(yīng)3.單個(gè)跨膜螺旋受體

含TPK結(jié)構(gòu)域的受體EGF:表皮生長因子IGF-1:胰島素樣生長因子PDGF:血小板衍生生長因子FGF:成纖維細(xì)胞生長因子與配體結(jié)合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素受體insulingrowthfactorreceptor,IGF-R

表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGF-R)。與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性，如生長激素受體、干擾素受體。非酪氨酸蛋白激酶受體型酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）自身磷酸化(autophosphorylation)

當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體(catalyticreceptor)大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶(tyrosineproteinkinase,TPK)被激活，彼此使對(duì)方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為自身磷酸化。該型受體與細(xì)胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān)*受體跨膜區(qū)由22～26個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成一個(gè)α-螺旋，高度疏水。*

胞外區(qū)為配體結(jié)合部位。*胞內(nèi)區(qū)為酪氨酸蛋白激酶功能區(qū)（又稱SH1,Scrhomology1domain，與Src的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源）位于C末端，包括ATP結(jié)合和底物結(jié)合兩個(gè)功能區(qū)。受體結(jié)構(gòu)*該受體的下游常含有SH2結(jié)構(gòu)域能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結(jié)合SH3結(jié)構(gòu)域能與富含脯氨酸的肽段結(jié)合PH結(jié)構(gòu)域(pleckstrinhomologydomain)

識(shí)別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并能與G蛋白的βγ復(fù)合物結(jié)合,還能與帶電的磷脂結(jié)合⑴

受體的結(jié)構(gòu)（二）胞內(nèi)受體(intracellularreceptor)位于細(xì)胞漿和細(xì)胞核中的受體，全部為DNA結(jié)合蛋白。高度可變區(qū)位于N端，具有轉(zhuǎn)錄活性DNA結(jié)合區(qū)含有鋅指結(jié)構(gòu)激素結(jié)合區(qū)位于C端，結(jié)合激素、熱休克蛋白，使受體二聚化，激活轉(zhuǎn)錄鉸鏈區(qū)核受體結(jié)構(gòu)示意圖⑵

相關(guān)配體類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等⑶

功能多為反式作用因子，當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。

二、受體作用的特點(diǎn)

高度專一性

高度親和力

可飽和性

特定的作用模式配體濃度受體飽和度（％）配體－受體結(jié)合曲線

三、受體活性的調(diào)節(jié)

磷酸化與脫磷酸化作用膜磷脂的代謝的影響酶促水解作用Ｇ蛋白的調(diào)節(jié)第三節(jié)信息的傳遞途徑SignalTransductionPathway

一、膜受體介導(dǎo)的信息傳遞cAMP-蛋白激酶途徑–Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑cGMP-蛋白激酶途徑

酪氨酸蛋白激酶途徑

核因子途徑TGF-β途徑（一）cAMP-蛋白激酶Ａ途徑組成胞外信息分子，受體，G蛋白，腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase，AC)，cAMP，蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)1.cAMP的合成與分解PPiATPACMg2+cAMP5′-AMP

磷酸二酯酶H2OMg2+cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase,AC)2．cAMP的作用機(jī)理PKA的激活R調(diào)節(jié)亞基C催化亞基RR（cAMP-dependentproteinkinase，PKA）R：調(diào)節(jié)亞基C：催化亞基cAMP蛋白激酶AＣＣ3．PKA的作用⑴

對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用通過對(duì)效應(yīng)蛋白的磷酸化作用，實(shí)現(xiàn)其調(diào)節(jié)功能。

磷酸化酶激酶ｂ磷酸化酶激酶ａATP磷酸化酶ｂ磷酸化酶ａATP

PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPiPKA抑制物Ｉa抑制物Ｉb

ATP磷蛋白磷酸酶PPi腎上腺素對(duì)糖原代謝的影響

腎上腺素＋受體

腎上腺素·

受體復(fù)合物激活Ｇ蛋白激活A(yù)CATPcAMPPKA受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應(yīng)答元件(cAMPresponseelement,CRE)。可與cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白

(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。(2)對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用GsACATPcAMPCCRRCC

蛋白磷酸化RR2cAMP2cAMPCREBNPiPiPi

轉(zhuǎn)錄活化域DNA結(jié)合域細(xì)胞膜核膜ＣＣ結(jié)構(gòu)基因ＣＲＥＢＣＲＥＢ細(xì)胞核PiPiＣＲＥＢPiＣＲＥＢPiＣＲＥDNA蛋白質(zhì)（二）Ca2+－依賴性蛋白激酶途徑1.Ca2+－磷脂依賴性蛋白激酶途徑組成胞外信息分子，G蛋白蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)磷脂酶C(phospholipaseC,PLC)甘油二脂(diacylglycerol,DAG)三磷酸肌醇(inositol1,4,5triphosphate,IP3)(1)DAG，IP3的生物合成和功能PIP2PLCDAG+IP３除PLC能特異性地水解PIP2生成DAG外，還可通過下面途徑生成DAG。磷脂酰膽堿(PC)磷脂酸(PA)+膽堿DAG磷脂酶D(PLD)DAG，IP3的功能DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKCIP3：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放②調(diào)節(jié)基因表達(dá)PKC對(duì)基因的活化分為早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)。*PKC的生理功能①調(diào)節(jié)代謝活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。靶蛋白包括：質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。PKC對(duì)基因的早期活化和晚期活化2.Ca2+－鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑受體、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、鈣調(diào)蛋白、CaM激酶(Ca2+－CaM激酶途徑)鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)有四個(gè)Ca2+結(jié)合位點(diǎn)。與Ca2+一起激活CaM激酶，磷酸化多種功能蛋白質(zhì)（絲、蘇氨基酸殘基）。組成（三）cGMP-蛋白激酶G途徑受體，鳥苷酸環(huán)化酶(guanylatecyclase,GC)，cGMP,蛋白激酶G(proteinkinaseG，PKG)組成cGMP的合成和降解

GTPGＣMg2+PPicGMP

磷酸二酯酶H2OCa2+或Mg2+5′-GMP使有關(guān)蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化PKG的功能NOGCPKG

蛋白質(zhì)磷酸化GCG蛋白GTPcGMP激素R胞膜*生理效應(yīng)：如心鈉素、NO舒張血管平滑肌。

（四）酪氨酸蛋白激酶途徑(tyrosine–proteinkinase,TPK)酪氨酸蛋白激酶分類受體型TPK（位于細(xì)胞質(zhì)膜上）如胰島素受體、生長因子受體及原癌基因（erb-B、kit、fins等）編碼的受體非受體型TPK（位于胞漿）如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）編碼的TPK1.受體型TPK-Ras-MAPK途徑GRB2(growthfactorreceptorboundprotein2）SH2域

(srchomology2domain)

細(xì)胞內(nèi)某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域能識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。

組成：催化性受體，GRB2,SOS,Ras蛋白,Raf蛋白，MAPK系統(tǒng)SH2SH3

SOS(sonofsevenless)富含脯氨酸，可與SH3結(jié)合，促使Ras的GDP換成GTP。Ras蛋白：原癌基因產(chǎn)物，類似與G蛋白的G亞基Raf蛋白：具有絲／蘇氨酸蛋白激酶活性MAPK系統(tǒng)(mitogen-activatedproteinkinase)包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物的蛋白分子。

細(xì)胞外信號(hào)EGF、PDGF等具PTK活性的受體GRB2

PSOS

PRas-GTP

PRaf調(diào)節(jié)其他蛋白活性MAPKKMAPK

P

P

P細(xì)胞核反式作用因子調(diào)控基因表達(dá)細(xì)胞膜二聚化2.JAKs-STAT途徑*非催化性受體*JAKs(januskinases)*信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子

(signaltransductorsandactivatorsoftranscription，STAT)組成干擾素誘導(dǎo)JAK、STAT復(fù)合體核內(nèi)轉(zhuǎn)移及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制（五）核因子B途徑核因子B(nuclearfactor-

B,NF-

B)

TNFCer

等激酶系統(tǒng)病毒感染、脂多糖、活性氧中間體、