喹諾酮類磺胺類與其他 課件

第36章合成抗菌藥物第一節(jié)喹諾酮類母核：4-喹諾酮發(fā)展：第1代（70年代）：萘啶酸，吡哌酸（少用）第2-4代（80年代）：氟喹諾酮類（**沙星）(常用抗菌藥）DNAgyrase抗菌作用機(jī)制抑制細(xì)菌的DNA回旋酶（拓?fù)洚悩?gòu)酶II）和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，影響細(xì)菌DNA復(fù)制對(duì)細(xì)菌選擇性高，不良反應(yīng)少耐藥性耐藥性迅速增長(zhǎng)喹諾酮類藥物交叉耐藥性，不能交替使用耐藥性主要由染色體突變引起DNA回旋酶的結(jié)構(gòu)改變細(xì)胞膜孔蛋白的改變或缺失，降低膜通透性藥物主動(dòng)排出系統(tǒng)加強(qiáng)萘啶酸（腸桿菌科細(xì)菌）吡哌酸（腸桿菌科作用增強(qiáng)、抗銅綠假單孢菌較弱，對(duì)G+作用較差）氟喹諾酮類：廣譜抗菌，尤其對(duì)G-桿菌（包括銅綠假單胞菌）具有強(qiáng)大的殺菌作用，對(duì)金葡菌有效抗菌譜氟喹諾酮類共性口服吸收好，體內(nèi)分布廣，血漿t1/2相對(duì)較長(zhǎng)抗菌譜廣：尤其對(duì)需氧G-桿菌（包括銅綠假單胞菌）具有強(qiáng)大殺菌作用不良反應(yīng)少，耐受性良好適于敏感菌所致各種感染（泌尿道、前列腺炎、淋病、呼吸道、胃腸道、骨、關(guān)節(jié)、軟組織感染）應(yīng)用泌尿道感染呼吸道感染腸道感染諾氟沙星（氟哌酸）第一個(gè)氟喹諾酮類藥物抗菌譜廣，抗G-作用強(qiáng)大多數(shù)厭氧菌對(duì)其耐藥主要用于胃腸道、泌尿道感染

口服吸收100%分布廣泛，尿液中濃度高抗菌活性強(qiáng)于氧氟沙星，不良反應(yīng)更小對(duì)葡萄球菌、鏈球菌和厭氧菌作用強(qiáng)，尤其對(duì)耐甲氧基林金葡菌敏感用于敏感菌引起的各種感染左氧氟沙星（可樂必妥）莫西沙星拜復(fù)樂，Bayer公司研制，1999年首次在德國(guó)上市，2002年在我國(guó)上市加替沙星萊美清，百時(shí)美施貴寶公司開發(fā)的藥物，于1999年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。2003年在中國(guó)上市第二節(jié)：磺胺類藥物最早用于治療全身性細(xì)菌感染的合成抗菌藥1932年合成“百浪多息”德國(guó)科學(xué)家：多馬克1939年諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎(jiǎng)作用特點(diǎn)基本結(jié)構(gòu)：對(duì)氨基苯磺酰胺對(duì)某些感染性疾?。餍行阅X脊髓炎、鼠疫）療效顯著使用方便、性質(zhì)穩(wěn)定、價(jià)格低廉由于喹諾酮類的發(fā)展迅速，其治療地位逐漸被取代磺胺藥物分類全身感染用藥長(zhǎng)效：作用較弱，少用中效：磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲噁唑（SMZ），常用短效：不良反應(yīng)多，少用腸道感染用藥口服不吸收，腸內(nèi)水解后具活性，主要治療腸炎，少用局部外用磺胺米隆，磺胺嘧啶銀。除抗菌外，還具有促進(jìn)創(chuàng)面愈合的作用，用于燒傷、創(chuàng)傷感染抗菌機(jī)制耐藥性磺胺類藥物間有交叉耐藥性，不能交替使用與其他抗菌藥物之間無(wú)交叉耐藥性耐藥機(jī)制合成過量的PABA產(chǎn)生低親和力的二氫葉酸合成酶降低膜的通透性直接利用外源性葉酸抗菌譜廣譜抗菌對(duì)大多數(shù)G+和G-均有抑制作用最為敏感的有：溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌、菌痢桿菌等對(duì)病毒、立克次氏體、支原體、螺旋體無(wú)效不良反應(yīng)泌尿系統(tǒng)損害：結(jié)晶尿。多飲水，并堿化尿液過敏：皮疹、藥熱。剝脫性皮炎較嚴(yán)重，GC治療血液系統(tǒng)反應(yīng)：長(zhǎng)期用藥導(dǎo)致骨髓抑制肝損害其他：惡心、頭痛、乏力等較輕微抗菌機(jī)制TMP對(duì)細(xì)菌的二氫葉酸還原酶選擇性高，抑制二氫葉酸還原酶與磺胺類藥物聯(lián)用，可雙重阻斷四氫葉酸合成。協(xié)同增效（也叫磺胺增效藥），出現(xiàn)殺菌作用與磺胺類藥物聯(lián)用，可減少耐藥性。對(duì)耐磺胺藥菌株也有抗菌作用也可增強(qiáng)其他抗生素（四環(huán)素、慶大酶素）的抗菌作用臨床應(yīng)用單獨(dú)應(yīng)用于病情較輕泌尿系感染，易耐受，常用復(fù)方制劑復(fù)方新諾明：TMP+SMZ（1：5）雙嘧啶片：TMP+SD（1：10）TMP毒性較低，哺乳動(dòng)物體內(nèi)二氫葉酸還原酶對(duì)TMP敏感性較低，但長(zhǎng)期應(yīng)用，導(dǎo)致葉酸缺乏，必要時(shí)需注射四氫葉酸致畸作用，孕婦禁忌瀉立?；前芳讗哼颍⊿MZ）甲氧芐啶（TMP）顛茄流浸膏

硝基呋喃類呋喃妥因，主治泌尿道感染呋喃唑酮，又叫痢特靈，主治菌痢、腸炎等消化道感染第37章β-內(nèi)酰胺類抗生素**西林頭孢**共性化學(xué)結(jié)構(gòu)均具有β-內(nèi)酰胺環(huán)作用機(jī)制均為抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成殺菌藥，作用強(qiáng)大，不良反應(yīng)少，應(yīng)用廣泛抗菌機(jī)制青霉素及頭孢菌素類可抑制轉(zhuǎn)肽酶青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）：具有酶活性，細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖過程中起重要作用青霉素：酰胺鍵+轉(zhuǎn)肽酶→乙?；D(zhuǎn)肽酶（失活）青霉素結(jié)合蛋白的一種（1）β內(nèi)酰胺類為PBP底物結(jié)構(gòu)類似物，競(jìng)爭(zhēng)性與酶活性位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合，抑制青霉素結(jié)合蛋白PBPs，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成（2）活化細(xì)菌胞壁自溶酶—菌體細(xì)胞裂解繁殖期殺菌劑哺乳動(dòng)物和真菌，無(wú)細(xì)胞壁，故不良反應(yīng)少抗菌機(jī)制影響β-內(nèi)酰胺類抗菌作用的因素藥物進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的難易藥物對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性藥物對(duì)靶位PBPs的親和力耐藥性細(xì)菌產(chǎn)生水解酶（β-內(nèi)酰胺酶），水解β-內(nèi)酰胺環(huán)，使藥物失去活性β-內(nèi)酰胺酶與耐酶的藥物結(jié)合，使藥物不能穿過漿膜到達(dá)靶位（trappingmechanism，陷阱機(jī)制）改變PBP：結(jié)構(gòu)改變或合成量增加，產(chǎn)生新的PBP改變菌膜的通透性，影響藥物進(jìn)入增加藥物外排缺乏自溶酶青霉素發(fā)現(xiàn)的歷史1928年蘇格蘭細(xì)菌學(xué)家亞歷山大·弗萊明

青霉菌（青霉菌生長(zhǎng)過程的代謝物——青霉素）→葡萄球菌溶解死亡

1939年底，病理學(xué)家霍華德·弗洛里博士生物化學(xué)家厄思斯特·錢恩博士青霉素是人類治療細(xì)菌感染的第一個(gè)武器提純青霉素

1945年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了弗萊明、弗洛里和錢恩三人第一節(jié)青霉素類基本結(jié)構(gòu)：6-氨基青霉烷酸（6-APA）包括：天然青霉素和半合成青霉素一、天然青霉素青霉菌培養(yǎng)液中提取G、F、X、K、雙氫F五種G作用最強(qiáng)，穩(wěn)定有機(jī)酸，常用其鈉、鉀鹽，干燥粉末穩(wěn)定，室溫可保存數(shù)年水溶液不穩(wěn)定，24h內(nèi)降解，且降解產(chǎn)物易致過敏，需現(xiàn)用現(xiàn)配劑量用國(guó)際單位（U）表示，其他青霉素以mg計(jì)鈉鹽：1mg=1670U鉀鹽：1mg=1598U青霉素penicillinG，芐青霉素、盤尼西林體內(nèi)過程吸收口服易被胃酸和消化酶破壞，常肌肉注射或靜滴分布脂溶性低，主要分布于細(xì)胞外液可進(jìn)入膽汁、漿膜腔，可通過PB不易通過BBB，但炎癥時(shí)BBB通透性增加，較易進(jìn)入腦脊液體內(nèi)過程消除主要以原型經(jīng)腎小管分泌排泄t1/2約0.5-1h與丙磺舒競(jìng)爭(zhēng)從腎小管分泌，合用可提高青霉素血藥濃度、延長(zhǎng)維持時(shí)間可制成混懸液，延長(zhǎng)作用時(shí)間抗菌作用很強(qiáng)大，低濃度抑菌，高濃度殺菌，為快速殺菌藥屬窄譜抗生素大多數(shù)G+細(xì)菌（球菌和桿菌）少數(shù)G-球菌對(duì)G-桿菌不敏感對(duì)螺旋體有效對(duì)阿米巴蟲、立克次氏體、真菌、病毒完全無(wú)效抗菌譜為治療敏感的G+球菌和G-球菌及螺旋體感染的首選藥溶血性鏈球菌引起的蜂窩組織炎、猩紅熱、咽炎、扁桃體炎、化膿性關(guān)節(jié)炎等肺炎鏈球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、支氣管肺炎等草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎敏感的金黃色葡萄球菌引起的敗血癥淋球奈瑟菌所致的淋病腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦脊髓膜炎（常與SD合用）可用于螺旋體引起的鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱等還可用于G+桿菌引起的白喉、破傷風(fēng)、炭疽病的治療。但因青霉素G對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的外毒素?zé)o效，故必須加用抗毒素血清臨床應(yīng)用金葡菌、淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌易耐藥對(duì)人體毒性極低局部刺激：疼痛、紅腫（可熱敷）赫氏反應(yīng)：治療某些疾?。范?、鉤端螺旋體、炭疽等）時(shí)出現(xiàn)的高熱、發(fā)冷、頭痛、局部癥狀加劇的現(xiàn)象過敏反應(yīng)：最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，發(fā)生率1-10%嚴(yán)重者導(dǎo)致過敏性休克（萬(wàn)分之一）多為速發(fā)型（5min內(nèi)），極少遲發(fā)型（30min以上）不良反應(yīng)青霉素過敏的防治詳細(xì)詢問過敏史和家族過敏史皮膚過敏試驗(yàn)注射后觀察30min做好急救準(zhǔn)備，一旦過敏性休克，立即注射AD，必要時(shí)加GC現(xiàn)用現(xiàn)配，降解易致過敏青霉素G優(yōu)點(diǎn)：殺菌力強(qiáng)、毒性低、價(jià)廉、方便青霉素G缺點(diǎn)：不耐酸、不耐酶、抗菌譜窄、易過敏二、半合成青霉素細(xì)菌細(xì)胞壁PBPs-內(nèi)酰胺酶青霉素-內(nèi)酰胺環(huán)青霉素V甲氧西林苯唑西林萘夫西林雙氯西林氟氯西林氨芐西林阿莫西林羧基羧芐西林替卡西林磺基磺芐西林脲基美洛西林哌拉西林耐酸耐酶廣譜抗銅綠假單胞菌(廣譜)分類二、半合成青霉素酶：青霉素酶耐酸不耐酶可口服耐酸耐酶可口服不耐酸不耐酶只能注射耐酸耐酶廣譜抗銅綠假單胞菌(廣譜)藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)耐酸不耐酶可口服二、半合成青霉素酶：青霉素酶抗菌譜與青霉素G相似活性低于青霉素G對(duì)大多數(shù)金葡菌無(wú)效，不宜用于嚴(yán)重感染抗菌譜與青霉素G相似活性低于青霉素G對(duì)產(chǎn)生青霉素酶的金葡菌有效對(duì)耐甲氧西林金葡菌無(wú)效耐酸耐酶廣譜抗銅綠假單胞菌(廣譜)抗菌譜及臨床應(yīng)用廣譜對(duì)G+弱于青霉素G對(duì)G-強(qiáng)于青霉素G對(duì)耐藥金葡菌無(wú)效對(duì)綠膿桿菌無(wú)效廣譜對(duì)G+弱于青霉素G對(duì)G-弱于氨芐西林但對(duì)綠膿桿菌和變形桿菌作用強(qiáng)大二、半合成青霉素第二節(jié)頭孢菌素類（先鋒霉素）基本結(jié)構(gòu)：7-氨基頭孢烯酸（7-ACA）具有β-內(nèi)酰胺環(huán)抗G+、抗G-、抗銅綠假單孢菌、對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性、臨床應(yīng)用、腎毒性抗菌譜廣殺菌力極強(qiáng)過敏反應(yīng)少與青霉素部分交叉過敏性對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有不同程度的穩(wěn)定性第二節(jié)頭孢菌素類第1代頭孢噻吩頭孢唑林頭孢氨芐頭孢羥氨芐頭孢拉定頭孢孟多頭孢西丁頭孢克洛頭孢呋辛頭孢丙烯頭孢噻肟頭孢他啶頭孢曲松頭孢克肟頭孢甲肟頭孢哌酮頭孢吡肟頭孢匹羅第2代第3代第4代分類第1代G+作用強(qiáng)大，類似PGG-弱或無(wú)效綠膿桿菌無(wú)效窄譜第2代第3代第4代抗菌譜G+稍弱于第一代G-有效綠膿桿菌無(wú)效窄譜G+弱于1,2代G-強(qiáng)于2代綠膿桿菌有效廣譜G+強(qiáng)大G-強(qiáng)大綠膿桿菌有效廣譜第1代耐G+菌但對(duì)G-菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定第2代第3代第4代對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性較穩(wěn)定高度穩(wěn)定對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶均高度穩(wěn)定完美第1代第2代第3代第4代臨床應(yīng)用一般G-感染的首選敏感菌所致的呼吸道、膽道、尿道感染等危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎、骨髓炎等嚴(yán)重感染綠膿桿菌及厭氧菌引起的感染其他抗生素?zé)o效或耐藥菌引起的嚴(yán)重感染耐甲氧西林金葡菌引起的感染G+感染，耐藥金葡菌引起的輕中度感染和尿路感染第1代第2代第3代第4代不良反應(yīng)腎毒性降低基本無(wú)腎毒性無(wú)腎毒性大劑量使用腎毒性過敏：常見皮疹，偶有過敏性休克。與青霉素部分交叉過敏。詢問過敏史胃腸道反應(yīng)靜脈注射發(fā)生血栓性靜脈炎大劑量注射引起高血鈉或高血鉀二重感染二重感染四代頭孢類的抗生素比較抗G+抗G-抗綠膿桿菌對(duì)酶的穩(wěn)定性腎毒性應(yīng)用第一代+++--+++耐藥金葡菌感染第二代++++-+++各類敏感菌感染第三代++++++++++-嚴(yán)重感染第四代+++++++++++-各種嚴(yán)重感染一、頭霉素類頭孢美唑、頭孢西丁（法克）抗菌譜及活性與第二代頭孢菌素相近對(duì)頭孢菌素耐藥的細(xì)菌有效，對(duì)厭氧菌作用強(qiáng)多用于厭氧菌引起的腹腔、盆腔、生殖系統(tǒng)感染第三節(jié)其他β-內(nèi)酰胺類第三節(jié)其他β-內(nèi)酰胺類二、碳青霉烯類亞胺培南西司他丁

泰能（i.v）+=無(wú)活性腎脫氫肽酶抑制劑等量混合高效廣譜耐酶易被腎脫氫肽酶水解失活美羅培南（倍能）新型碳青霉烯類抗生素抗菌譜較亞胺培南廣，抗菌活性強(qiáng)對(duì)腎臟脫氫肽酶穩(wěn)定，不誘導(dǎo)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，PAE長(zhǎng)?？蓡为?dú)使用與氨基糖苷類和萬(wàn)古霉素合用對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌有協(xié)