國內(nèi)外藥品安全警戒制度及管理體系構建課件

國內(nèi)外藥品安全警戒制度及管理體系構建國內(nèi)外藥品安全警戒制度及管理體系構建誤用、差錯等藥品不良反應質(zhì)量問題不良事件藥品不良事件不良事件(AE)：是指治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件。藥品不良事件(ADE)：藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關系。藥品不良反應(ADR)：合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應。藥品不良反應基本理論2誤用、差錯等藥品不良反應質(zhì)量問題不良事件藥品不良事件不良事

ADR≠藥品質(zhì)量問題(偽劣藥品)ADR≠醫(yī)療事故或醫(yī)療差錯

ADR≠藥物濫用(吸毒)ADR≠超量誤用正確認識藥品的不良反應3ADR≠藥品質(zhì)量問題(偽劣藥品)正確認識藥品的不良反ADR為藥品屬性住院病人約5%-10%是由于藥品不良反應而入院住院治療期間10%-20%的病人發(fā)生藥品不良反應據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計：藥物不良反應引起的死亡率為0.24％-2.9％。4ADR為藥品屬性住院病人約5%-10%是由于藥品不良反應而入一項meta分析表明:在美國，即使合理使用治療藥物，每年仍有200萬以上的住院病人(占總住院病人的6.7%)出現(xiàn)嚴重不良反應，其中死亡人數(shù)約為10萬(占總住院病人的0.32%)。ADR與代謝酶基因多態(tài)性有關聯(lián)(JAMA,1998,279(15):1200)。ADR與代謝酶基因多態(tài)性5一項meta分析表明:在美國，即使合理使用治療按藥理作用的關系:可分為A型、B型、C型；按嚴重程度：可分為輕、中、重度三級；按發(fā)生機制：可分為A(Augmemed)、B(Bugs)C(Chemical)、D(Delivery)E(Exit)、F(Familial)G(Genetoxicity)

H(Hypersensitivity)U(Unclassified)藥品不良反應的分類6按藥理作用的關系:可分為A型、B型、C型；藥品不良反應的分ADR發(fā)生率的表示方法國際醫(yī)學科學組委會（CIOMS）推薦：十分常見≥10%常見＜10%≥1%偶見＜1%≥0.1%罕見＜0.1%≥0.01%十分罕見＜0.01%ADR發(fā)生率的表示方法國際醫(yī)學科學組委會（CIOMS）推薦：A型(量變型異常):

是由藥物的藥理作用增強所致，其特點是可以預測，通常與劑量有關，停藥或減量后癥狀很快減輕或消失，發(fā)生率高，但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遺效應、繼發(fā)反應等特點：1、常見（大于1%）2、劑量相關3、時間關系較明確4、可重復性5、在上市前?？砂l(fā)現(xiàn)感冒藥-嗜睡阿司匹林-胃腸道反應藥品不良反應的分類8A型(量變型異常):感冒藥-嗜睡藥品不良反應的注射用青霉素鈉-過敏性休克藥品不良反應的分類B型（質(zhì)變型異常）：是與正常藥理作用完全無關的一種異常反應，一般很難以預測，常規(guī)毒理學篩選不能發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率低，但死亡率高。特異性遺傳素質(zhì)反應、藥物過敏反應等。 特點：1.罕見(<1%)2.非預期的3.較嚴重4.時間關系明確9注射用青霉素鈉-過敏性休克藥品不良反應的分類B型（質(zhì)變型異己烯雌酚-陰道腺癌藥品不良反應的分類

C型：一般在長期用藥后出現(xiàn)，潛伏期較長，沒有明確的時間關系，難以預測。其發(fā)病機理：有些與致癌、致畸以及長期用藥后心血管疾患、纖溶系統(tǒng)變化等有關，有些機理不清，尚在探討之中。特點：

1.背景發(fā)生率高

2.非特異性（指藥物）

3.沒有明確的時間關系

4.潛伏期較長

5.不可重現(xiàn)

6.機制不清10己烯雌酚-陰道腺癌藥品不良反應的分類C型：特點：10國外藥品不良反應危害事件沙利度胺(反應停)事件：藥物治療史上最悲慘的藥源性事件---海豹肢畸形11歐洲等18個國家的反應停致使1萬多名海豹肢畸形的兒童出生國外藥品不良反應危害事件沙利度胺(反應停)事件：藥物治療史上近年來我國發(fā)生的藥品不良事件藥物性耳聾

90年代統(tǒng)計，我國由于藥物致聾、致啞兒童達180余萬人。其中藥物致耳聾者占60%，約100萬人，并每年以2－4萬遞增。原因主要是抗生素致聾，氨基糖苷類(包括慶大霉素，卡那霉素等)占80%?！扒钟^音”21位演員中18人因藥致聾近年來我國發(fā)生的藥品不良事件藥物性耳聾“千手觀音”21位演員

開展ADR監(jiān)測的益處開展ADR監(jiān)測的益處藥物警戒工作背景藥物警戒工作背景國內(nèi)外藥品安全警戒制度及管理體系構建課件藥物警戒的概念1974年，法國科學家提出藥物警戒這一概念，通過這個概念賦予藥品安全以新的內(nèi)涵。警戒可以解釋為“監(jiān)視”、“守衛(wèi)”，藥物警戒則可以理解為監(jiān)視、守衛(wèi)，時刻準備應付可能來自藥物的危害。2002年，世界衛(wèi)生組織進一步完善了有關藥物警戒的定義：藥物警戒是發(fā)現(xiàn)、評估、理解和預防藥品不良反應或任何其他與藥品相關問題的科學與活動。它不僅與藥物治療學、臨床或臨床前藥理學、免疫學、毒理學、流行病學等學科相關，而且還與社會學相關。藥物警戒的概念1974年，法國科學家提出藥物警戒這一國內(nèi)外藥品安全警戒制度及管理體系構建課件

1968年國際藥物監(jiān)測合作計劃啟動，世界上越來越多的國家建立了國家藥物警戒中心，并加入到此合作計劃中。我國于1998年3月正式加入WHO國際藥品監(jiān)測合作計劃，成為第68個成員國。各個國家的藥物警戒中心把國內(nèi)收集到的藥品不良反應報告提交到世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)庫，Vigibase數(shù)據(jù)庫，由烏普薩拉監(jiān)測中心UMC對這些報告進行分析和評估，然后把藥品不良反應信號反饋給各國藥物警戒中心。1968年國際藥物監(jiān)測各個國家的藥國內(nèi)外藥品安全警戒制度及管理體系構建課件

從1968年到80年代中期，參加該計劃的國家比較少，WHO的藥品不良反應數(shù)據(jù)庫報告增長緩慢，但是從80年代后期，特別是90年代，隨著越來越多的國家開始關注藥品安全，并加入該監(jiān)測計劃，報告數(shù)急劇增長。從1968年到80年代中期，參加該計劃的國家病例報告增長情況我國藥品不良反應報告現(xiàn)狀21至2014年，全國藥品不良反應監(jiān)測網(wǎng)絡累計收到《藥品不良反應/事件報告表》近790萬份病例報告增長情況我國藥品不良反應報告現(xiàn)狀21至201國家局發(fā)布2014年藥品不良反應監(jiān)測年度報告

國家藥品不良反應監(jiān)測網(wǎng)絡共收到藥品不良反應/事件報告萬余份。其中，新的和嚴重的藥品不良反應/事件報告萬份，占同期報告總數(shù)的％。醫(yī)療機構依然是藥品不良反應報告的主體，占報告的82.2%、藥品經(jīng)營企業(yè)的報告占16.0%、藥品生產(chǎn)企業(yè)的報告占1.4%、個人及其他來源的報告占0.4%。國家局發(fā)布2014年藥品不良反應監(jiān)測年度報告國家藥品不良反應報告按照藥品類別統(tǒng)計化學藥占%、中藥占%、生物制品占%?？垢腥舅巿蟾鏀?shù)量仍居首位，占化學藥的%,較2013年降低了個百分點，報告比例已連續(xù)5年呈下降趨勢。心血管系統(tǒng)用藥占化學藥的10.2%，較2013年上升了個百分點，且連續(xù)5年呈上升趨勢。藥品不良反應報告按照藥品劑型統(tǒng)計注射劑占60.9%，口服制劑占35.2%，其他制劑占3.9%。注射劑的比例再次出現(xiàn)上升，與2013年相比升高了個百分點，口服制劑比例降低個百分點。藥品不良反應報告按照藥品類別統(tǒng)計抗感染藥監(jiān)測情況

2014年抗感染藥物嚴重不良反應/事件報告中，抗生素病例報告占66.0%，合成抗菌藥病例報告占14.7%，與2013年抗感染藥物報告的構成情況無明顯差異。2014年抗感染藥物嚴重報告中排名前五位的類別是：

頭孢菌素類（33.8%）、青霉素類（11.6%）、喹諾酮類（11.4%）、

抗結(jié)核病藥（9.9%）、β-內(nèi)酰胺酶抑制藥（6.9%），與2013年一致。嚴重報告數(shù)量排名前十位的品種為：

左氧氟沙星、頭孢曲松、頭孢哌酮舒巴坦、青霉素G、頭孢呋辛、

頭孢噻肟、

阿奇霉素、克林霉素、阿莫西林克拉維酸、利福平?？垢腥舅幈O(jiān)測情況中藥注射劑監(jiān)測情況2014年全國共收到中藥注射劑報告萬例次，其中嚴重報告占6.7%。與2013年相比，報告數(shù)量增長5.3%，高于總體報告增長率；嚴重報告數(shù)量增長26.0%，與總體嚴重報告增長情況基本一致。2014年中藥注射劑嚴重ADR/事件報告前十位藥品為：

清開靈注射劑，參麥注射劑，雙黃連注射劑，舒血寧注射劑

血栓通注射劑，丹參注射劑，香丹注射劑，生脈注射劑

痰熱清注射劑，血塞通注射劑

中藥注射劑監(jiān)測情況基本藥物監(jiān)測情況

共收到國家基本藥物的不良反應/事件報告萬例，其中嚴重報告萬例，占%?；瘜W藥品和生物制品排名前五位的均為抗微生物藥，分別是:

左氧氟沙星頭孢曲松頭孢呋辛頭孢他啶青霉素

中成藥注射劑排名前五位的品種分別是：

清開靈注射液參麥注射液血塞通注射液

血栓通注射劑丹參注射液；

中成藥口服制劑排名前五位的品種分別是：

雙黃連合劑（口服液、顆粒、膠囊、片）、鼻炎康片、復方丹參片（顆粒、膠囊、滴丸）、活血止痛散（膠囊）、清開靈顆粒（膠囊、片）

基本藥物監(jiān)測情況

共收到國家基本藥物的不良反應/事件國內(nèi)外藥品安全警戒制度及管理體系構建課件

我國現(xiàn)行的藥品不良反應監(jiān)測法律體系

法律法規(guī)規(guī)章包括三個層次我國現(xiàn)行的藥品不良反應監(jiān)測法律體系1.法律層次1984年，我國第一部《中華人民共和國藥品管理法》第48條規(guī)定“藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療單位，應當經(jīng)?？疾毂締挝凰a(chǎn)、經(jīng)營、使用的藥品的質(zhì)量、療效和不良反應。醫(yī)療單位發(fā)現(xiàn)藥品中毒事故，必須及時向當?shù)匦l(wèi)生行政部門報告?！?.法律層次1984年，我國第一部《中華人民共1.法律層次

2001年《藥品管理法》第71條規(guī)定，我國實行藥品不良反應報告制度，并且明確和細化了藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)以及使用單位在不良反應報告中的責任和義務，規(guī)定了監(jiān)督管理部門處理藥品不良反應事件時的職責和權限。第38條規(guī)定及第42條規(guī)定，禁止進口療效不確定、不良反應大或者其他危害人體健康的藥品，對于已經(jīng)批準生產(chǎn)或進口的藥品應撤銷批準文號或進口藥品注冊證書。發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關的嚴重不良反應必須及時向當?shù)厥〖壦幈O(jiān)部門和衛(wèi)生部門報告對已確認的嚴重ADR，國家或省級藥監(jiān)部門可采取停止生產(chǎn)、銷售、使用的緊急控制措施，并在5日內(nèi)組織鑒定，結(jié)論作出之日起15日內(nèi)依法進行行政處理1.法律層次2001年《藥品管理法》第2.法規(guī)層次

《藥品管理法實施條例》是對《藥品管理法》原則性規(guī)定的細化。其中第41條針對上市藥品再評價的不同結(jié)果明確了相應的處理措施。（國務院藥監(jiān)部門對已批準生產(chǎn)、銷售的藥品進行再評價，根據(jù)藥品再評價結(jié)果，可采取責令修改藥品說明書，暫停生產(chǎn)、銷售和使用的措施；對不良反應大或其他原因危害人體健康的藥品應撤銷該藥品批準證明文件）2.法規(guī)層次《藥品管理法實施條例》是對《藥3.規(guī)章層次

在藥品的研制、生產(chǎn)、流通及使用等各個環(huán)節(jié)，國家藥品監(jiān)督管理部門針對不良反應監(jiān)測制定了相應的規(guī)章制度。（1）《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》中分別要求研究者、申辦者、監(jiān)查員在臨床試驗過程中對嚴重不良事件進行記錄、研究和報告,在總結(jié)報告中應有臨床不良事件的統(tǒng)計分析,對嚴重不良事件應詳細描述。（2）《藥品注冊管理辦法》43條、44條、67條、68條分別對申請人及生產(chǎn)企業(yè)對藥品在臨床試驗階段、新藥監(jiān)測階段、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用階段出現(xiàn)不良反應時應采取的措施進行了規(guī)定。并加大了對于不良反應大、嚴重危害公眾健康藥品的處罰措施。3.規(guī)章層次在藥品的研制、生產(chǎn)、流通及（3）《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第25條規(guī)定，質(zhì)量受權人的主要職責包括參與企業(yè)質(zhì)量體系建立、內(nèi)部自檢、外部質(zhì)量審計、驗證及藥品不良反應報告、產(chǎn)品召回等質(zhì)量管理活動；第269條、270條規(guī)定，應當建立藥品不良反應報告和監(jiān)測管理制度，設立專門機構并配備專職人員負責管理；應當主動收集藥品不良反應，并作詳細記錄、評價、調(diào)查和處理，及時采取措施控制可能存在的風險。（3）《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第25條規(guī)定，質(zhì)量受權人的主要（4）《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定了藥品批發(fā)企業(yè)、零售連鎖企業(yè)及零售藥店的不良反應監(jiān)測職責。（5）《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》第14條，藥品說明書應充分包含藥品不良反應信息，詳細注明藥品不良反應。生產(chǎn)企業(yè)未將不良反應在說明書中充分說明的，由此引起的不良后果由該生產(chǎn)企業(yè)承擔。（4）《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定了藥品批發(fā)企業(yè)、零售連鎖企（6）《藥品召回管理辦法》第12條，藥品安全隱患調(diào)查的內(nèi)容包括已發(fā)生藥品不良事件的種類、范圍及原因。第35條，企業(yè)未建立藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)的應予以警告并責令限期整改；逾期未改的將處以罰款。（7）《醫(yī)療機構藥事管理暫行規(guī)定》第17、18條規(guī)定，臨床藥師要協(xié)助臨床醫(yī)師做好新藥上市后臨床觀察，收集、整理、分析、反饋藥物安全信息；醫(yī)務人員如發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關的嚴重不良反應,在做好觀察與記錄的同時,應及時報告本機構藥學部門和醫(yī)療管理部門,并按規(guī)定上報藥品監(jiān)督部門和衛(wèi)生行政部門。（6）《藥品召回管理辦法》第12條，藥品安全隱患調(diào)查的內(nèi)容包（8）《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》規(guī)范了我國藥品不良反應的報告制度，進一步明確了生產(chǎn)企業(yè)自查、自報藥品不良反應的責任，同時進一步完善藥品不良反應監(jiān)測機構和監(jiān)測水平，是全面實施藥品不良反應監(jiān)測的專門性規(guī)章。（8）《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》規(guī)范了我國藥品不良反國家藥品安全“十二五”規(guī)劃（四）提升藥品安全監(jiān)測預警水平加強基層藥品不良反應監(jiān)測，健全重點監(jiān)測與日常監(jiān)測相結(jié)合的監(jiān)測機制，強化對藥品不良反應和醫(yī)療器械不良事件的評價與預警。完善藥品安全新聞發(fā)布制度，及時發(fā)布藥品安全預警信息。國家藥品安全“十二五”規(guī)劃（四）提升藥建議在法律層面

建議在《藥品管理法》中增加藥物警戒制度，以法律的形式規(guī)定我國實行藥物警戒制度，以此明確藥物警戒的法律地位與強制性。

在《辦法》中擴展ADR監(jiān)測的范圍，即將不合理用藥、藥物相互作用、藥品質(zhì)量問題等藥品相關的安全性問題納入到監(jiān)測范圍中，并對不按規(guī)定進行ADR監(jiān)測的主體加大懲罰力度，進一步明確醫(yī)務工作人員的ADR報告職責，提高其對ADR報告工作的認識，將此項工作納入工作考核制度內(nèi)，以提高其工作的積極性。建

建立藥品上市后安全性監(jiān)測的法律法規(guī)，如制定《藥品上市后安全性監(jiān)測管理辦法》類似的規(guī)范性文件，規(guī)定藥品上市后安全性監(jiān)測的性質(zhì)、目的，各個主體的主要職責，安全性監(jiān)測的形式、內(nèi)容、法律責任等，為藥品上市后安全性監(jiān)測與再評價工作提供法律依據(jù)，保證監(jiān)測部門有法可依。建立藥品上市后安全性監(jiān)測的法律法規(guī)，如

建立ADR救濟制度。建立保護ADR受害者的相關法律法規(guī)，從法律層面上讓受ADR侵害的患者得到救助，同時確保相關的執(zhí)法部門有法可依?？梢越⒄葷哪Ｊ?，以企業(yè)出資籌集公益基金為主，商業(yè)保險為輔完成對于受害者的救濟。

建立ADR救濟制度。建立保護ADR受害者報告主體（醫(yī)療機構）

現(xiàn)階段我國大多數(shù)的三級醫(yī)院設有較為完善的不良反應監(jiān)測機構，能夠?qū)Χ鄶?shù)的用藥群體有較為直觀的追蹤或記錄，因此它是發(fā)現(xiàn)和監(jiān)測ADR的主要場所，進而能夠及時將ADR情況進行有效報告。雖然我國目前ADR報告大部分（82.2%）來源于醫(yī)療機構，但是還是存在著漏報、瞞報的現(xiàn)象報告主體（醫(yī)療機構）現(xiàn)階段我國大多數(shù)的三建議應當明確醫(yī)療機構監(jiān)測機構的工作職責，加強對醫(yī)務工作人員的教育與培訓；醫(yī)療機構的ADR監(jiān)測機構應統(tǒng)一其隸屬部門，并配備有相關專業(yè)的工作人員，履行相應的監(jiān)測或報告職責，醫(yī)師、藥師和護士應當相互配合協(xié)助完成ADR報告工作；醫(yī)療機構的監(jiān)測機構需要有相應的部門制度來確保監(jiān)測工作的有效運行，應當制訂有醫(yī)院藥品不良反應監(jiān)測工作的標準工作流程、績效考核制度（含獎懲制度）等。此外，醫(yī)療機構還應配備有監(jiān)測所需的如計算機、打印機、機、、網(wǎng)絡數(shù)據(jù)庫等的軟硬件資源，并有年度監(jiān)測工作的經(jīng)費預算。建專家評估委員會

由臨床各科室專家、臨床藥理學家、流行病學家、各監(jiān)測中心主要負責人以及衛(wèi)生部門相關人員等組成。包括國家級專家評估委員會與省級專家評估委員會兩個級別，前者主要是對于國家ADR監(jiān)測中心收集到的死亡病例報告進行逐一評價，后者主要對轄區(qū)內(nèi)的新的、嚴重的ADR進行關聯(lián)性分析評價。委員會需要每兩個月對期間收集到的ADR報告進行評價。專家評估委員會

由臨床各科室專家、臨床技術分析評價中心

隨著我國ADR監(jiān)測體系的不斷完善，ADR報告的數(shù)量越來越多，我國已進入ADR大數(shù)據(jù)階段，該中心依托于醫(yī)學高?；蛳嚓P科研機構，主要是討論并確定關于藥品與可疑ADR/ADE相關性的方法學，并應用不同的數(shù)據(jù)處理或挖掘方法，對大量集中的數(shù)據(jù)進行分析，系統(tǒng)性的對數(shù)據(jù)進行回顧性評價，以發(fā)現(xiàn)危險信號，為ADR監(jiān)測中心提供技術參考，進而有效地控制潛在的藥品風險技術分析評價中心隨著我國ADR監(jiān)測體系FDA不良反應報告數(shù)量1990年83310；1991年83517；1992年117718；1993年136836；1994年148597；1995年154558；1996年189073；1997年228611；1998年232470；1999年258125；2000年245650；2001年286755。FDA不良反應報告數(shù)量1990年83310；美國FDA數(shù)據(jù)美國FDA數(shù)據(jù)

1994年，美國因ADR致死76,000例,是住院病人死因的第六位,前五位如下:①心臟病743,460例 ②肺病 529,904例 ③卒中 150,108例 ④肺炎 101,077例 ⑤意外 90,523例 ⑥ADR76,000例美國2002年統(tǒng)計,因ADR致死106,000例，是死因的第四位,住院天數(shù)延長二倍,每年損失1360億美金。

1994年，美國因ADR致死76,000例,是住

美國藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)美國于1997年正式投入使用的不良事件報告系統(tǒng)，是FDA用于存儲和分析安全報告的電子化信息數(shù)據(jù)庫。通過自愿上報系統(tǒng)和企業(yè)強制報告系統(tǒng)收集的有關藥品不良反應的報告都將進入不良事件報告系統(tǒng)。通過、、網(wǎng)絡和郵件形式提交ADR報告。報告方法分三種:①醫(yī)務人員發(fā)現(xiàn)問題可通過免費800或郵寄給FDA。②FDA鼓勵消費者自愿報告給醫(yī)生，再由醫(yī)生提交報告?；颊咭部蓳艽?00自己報告。③對于疫苗患者、看護人、醫(yī)生和其他健康服務者都可通過VERSE表格自愿報告藥物不良反應事件。強制報告分為嚴重的、意外的個體報告，定期報告和特殊報告三種類型。美國法律規(guī)定，藥品生產(chǎn)商、包裝商及醫(yī)療器械的生產(chǎn)商、分銷商和使用者等都必須報告藥品不良反應。自愿報告系統(tǒng)企業(yè)強制報告系統(tǒng)美國藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)1975年歐洲專利藥品委員會成立，承擔歐共體藥物警戒的職責。1993年10月29日歐洲藥品評價局成立，總部設在倫敦。其目標之一是為患者、醫(yī)務人員正確地使用藥品提供更完善的信息，以促進公眾健康。下設多個工作組，CPMP藥物監(jiān)測工作組即是其中之一。主要目的是為各成員國管理機構與EMEA之間就藥物監(jiān)測提供交流平臺，統(tǒng)一評價標準，就藥物監(jiān)測方面的問題形成統(tǒng)一的原則和程序，制定藥物監(jiān)測指導規(guī)范，統(tǒng)一術語。

此外，在歐盟還有兩個重要的非政府組織，即：歐洲藥物警戒研究集團和國際藥物警戒學會。來自歐盟的報道1975年歐洲專利藥品委員會成立，承擔歐共體藥物警是歐盟藥物警戒工作的特色制度，目的是向歐盟提供世界藥品安全信息，內(nèi)容涉及藥物安全性總體評價，新發(fā)現(xiàn)的安全問題風險利益評估等。旨在找出對某一獲準上市藥物安全的威脅因素，同時量化藥品不良反應及識別的危險因素。上市后用藥人群情況、藥物的用法、用量都與臨床試驗階段不同，對其進行安全性監(jiān)測以得到新的安全信息。定期安全性更新報告持續(xù)性利益風險評估上市后安全性研究歐洲藥物不良發(fā)反應監(jiān)測系統(tǒng)藥品不良反應報告以自發(fā)報告為主，強制性報告為輔。自發(fā)報告由國家藥物檢測機構組織的報告和醫(yī)藥學期刊報告組成正式和非正式報告；強制性報告針對制藥企業(yè)，上報方式分集中報告與逐級上報。是歐盟藥物警戒工作的特色制度，目的是向歐盟提供世界藥品安全信日本的ADR監(jiān)測體系1967年,日本開始建立藥品不良反應報告制度1972年,加入WHO國際藥品監(jiān)測合作計劃1978年,開始推行藥房(普通藥店)監(jiān)測制度1979年,立法確定了制藥企業(yè)報告制度日本厚生省藥事廳(MHW)下設部門具體負責對上市藥品進行監(jiān)測(PMS)。該監(jiān)測系統(tǒng)包括三部分，即藥品的再審查、藥品的再評價、藥品不良反應報告系統(tǒng)。日本的ADR監(jiān)測體系1967年,日本開始建立藥品不

作為新的《藥品事務法》實施過程的一項內(nèi)容，藥事廳于1997年進行了重組，成立了醫(yī)藥安全局(PMSB)，具體負責上市藥品的不良反應監(jiān)測工作，同時MHW將所有收集上來的病例報告編輯成了數(shù)據(jù)庫。日本的藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)主要由三部分組成，即：醫(yī)院藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)藥品生產(chǎn)企業(yè)不良反應報告系統(tǒng)藥店不良反應監(jiān)測系統(tǒng)1997年，醫(yī)院和藥店不良反應監(jiān)測系統(tǒng)被藥品安全數(shù)據(jù)報告系統(tǒng)所取代。作為新的《藥品事務法》實施過程的一項內(nèi)容，藥事廳于國內(nèi)外藥品安全警戒制度及管理體系構建國內(nèi)外藥品安全警戒制度及管理體系構建誤用、差錯等藥品不良反應質(zhì)量問題不良事件藥品不良事件不良事件(AE)：是指治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件。藥品不良事件(ADE)：藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關系。藥品不良反應(ADR)：合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應。藥品不良反應基本理論54誤用、差錯等藥品不良反應質(zhì)量問題不良事件藥品不良事件不良事

ADR≠藥品質(zhì)量問題(偽劣藥品)ADR≠醫(yī)療事故或醫(yī)療差錯

ADR≠藥物濫用(吸毒)ADR≠超量誤用正確認識藥品的不良反應55ADR≠藥品質(zhì)量問題(偽劣藥品)正確認識藥品的不良反ADR為藥品屬性住院病人約5%-10%是由于藥品不良反應而入院住院治療期間10%-20%的病人發(fā)生藥品不良反應據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計：藥物不良反應引起的死亡率為0.24％-2.9％。56ADR為藥品屬性住院病人約5%-10%是由于藥品不良反應而入一項meta分析表明:在美國，即使合理使用治療藥物，每年仍有200萬以上的住院病人(占總住院病人的6.7%)出現(xiàn)嚴重不良反應，其中死亡人數(shù)約為10萬(占總住院病人的0.32%)。ADR與代謝酶基因多態(tài)性有關聯(lián)(JAMA,1998,279(15):1200)。ADR與代謝酶基因多態(tài)性57一項meta分析表明:在美國，即使合理使用治療按藥理作用的關系:可分為A型、B型、C型；按嚴重程度：可分為輕、中、重度三級；按發(fā)生機制：可分為A(Augmemed)、B(Bugs)C(Chemical)、D(Delivery)E(Exit)、F(Familial)G(Genetoxicity)

H(Hypersensitivity)U(Unclassified)藥品不良反應的分類58按藥理作用的關系:可分為A型、B型、C型；藥品不良反應的分ADR發(fā)生率的表示方法國際醫(yī)學科學組委會（CIOMS）推薦：十分常見≥10%常見＜10%≥1%偶見＜1%≥0.1%罕見＜0.1%≥0.01%十分罕見＜0.01%ADR發(fā)生率的表示方法國際醫(yī)學科學組委會（CIOMS）推薦：A型(量變型異常):

是由藥物的藥理作用增強所致，其特點是可以預測，通常與劑量有關，停藥或減量后癥狀很快減輕或消失，發(fā)生率高，但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遺效應、繼發(fā)反應等特點：1、常見（大于1%）2、劑量相關3、時間關系較明確4、可重復性5、在上市前?？砂l(fā)現(xiàn)感冒藥-嗜睡阿司匹林-胃腸道反應藥品不良反應的分類60A型(量變型異常):感冒藥-嗜睡藥品不良反應的注射用青霉素鈉-過敏性休克藥品不良反應的分類B型（質(zhì)變型異常）：是與正常藥理作用完全無關的一種異常反應，一般很難以預測，常規(guī)毒理學篩選不能發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率低，但死亡率高。特異性遺傳素質(zhì)反應、藥物過敏反應等。 特點：1.罕見(<1%)2.非預期的3.較嚴重4.時間關系明確61注射用青霉素鈉-過敏性休克藥品不良反應的分類B型（質(zhì)變型異己烯雌酚-陰道腺癌藥品不良反應的分類

C型：一般在長期用藥后出現(xiàn)，潛伏期較長，沒有明確的時間關系，難以預測。其發(fā)病機理：有些與致癌、致畸以及長期用藥后心血管疾患、纖溶系統(tǒng)變化等有關，有些機理不清，尚在探討之中。特點：

1.背景發(fā)生率高

2.非特異性（指藥物）

3.沒有明確的時間關系

4.潛伏期較長

5.不可重現(xiàn)

6.機制不清62己烯雌酚-陰道腺癌藥品不良反應的分類C型：特點：10國外藥品不良反應危害事件沙利度胺(反應停)事件：藥物治療史上最悲慘的藥源性事件---海豹肢畸形63歐洲等18個國家的反應停致使1萬多名海豹肢畸形的兒童出生國外藥品不良反應危害事件沙利度胺(反應停)事件：藥物治療史上近年來我國發(fā)生的藥品不良事件藥物性耳聾

90年代統(tǒng)計，我國由于藥物致聾、致啞兒童達180余萬人。其中藥物致耳聾者占60%，約100萬人，并每年以2－4萬遞增。原因主要是抗生素致聾，氨基糖苷類(包括慶大霉素，卡那霉素等)占80%?！扒钟^音”21位演員中18人因藥致聾近年來我國發(fā)生的藥品不良事件藥物性耳聾“千手觀音”21位演員

開展ADR監(jiān)測的益處開展ADR監(jiān)測的益處藥物警戒工作背景藥物警戒工作背景國內(nèi)外藥品安全警戒制度及管理體系構建課件藥物警戒的概念1974年，法國科學家提出藥物警戒這一概念，通過這個概念賦予藥品安全以新的內(nèi)涵。警戒可以解釋為“監(jiān)視”、“守衛(wèi)”，藥物警戒則可以理解為監(jiān)視、守衛(wèi)，時刻準備應付可能來自藥物的危害。2002年，世界衛(wèi)生組織進一步完善了有關藥物警戒的定義：藥物警戒是發(fā)現(xiàn)、評估、理解和預防藥品不良反應或任何其他與藥品相關問題的科學與活動。它不僅與藥物治療學、臨床或臨床前藥理學、免疫學、毒理學、流行病學等學科相關，而且還與社會學相關。藥物警戒的概念1974年，法國科學家提出藥物警戒這一國內(nèi)外藥品安全警戒制度及管理體系構建課件

1968年國際藥物監(jiān)測合作計劃啟動，世界上越來越多的國家建立了國家藥物警戒中心，并加入到此合作計劃中。我國于1998年3月正式加入WHO國際藥品監(jiān)測合作計劃，成為第68個成員國。各個國家的藥物警戒中心把國內(nèi)收集到的藥品不良反應報告提交到世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)庫，Vigibase數(shù)據(jù)庫，由烏普薩拉監(jiān)測中心UMC對這些報告進行分析和評估，然后把藥品不良反應信號反饋給各國藥物警戒中心。1968年國際藥物監(jiān)測各個國家的藥國內(nèi)外藥品安全警戒制度及管理體系構建課件

從1968年到80年代中期，參加該計劃的國家比較少，WHO的藥品不良反應數(shù)據(jù)庫報告增長緩慢，但是從80年代后期，特別是90年代，隨著越來越多的國家開始關注藥品安全，并加入該監(jiān)測計劃，報告數(shù)急劇增長。從1968年到80年代中期，參加該計劃的國家病例報告增長情況我國藥品不良反應報告現(xiàn)狀73至2014年，全國藥品不良反應監(jiān)測網(wǎng)絡累計收到《藥品不良反應/事件報告表》近790萬份病例報告增長情況我國藥品不良反應報告現(xiàn)狀21至201國家局發(fā)布2014年藥品不良反應監(jiān)測年度報告

國家藥品不良反應監(jiān)測網(wǎng)絡共收到藥品不良反應/事件報告萬余份。其中，新的和嚴重的藥品不良反應/事件報告萬份，占同期報告總數(shù)的％。醫(yī)療機構依然是藥品不良反應報告的主體，占報告的82.2%、藥品經(jīng)營企業(yè)的報告占16.0%、藥品生產(chǎn)企業(yè)的報告占1.4%、個人及其他來源的報告占0.4%。國家局發(fā)布2014年藥品不良反應監(jiān)測年度報告國家藥品不良反應報告按照藥品類別統(tǒng)計化學藥占%、中藥占%、生物制品占%?？垢腥舅巿蟾鏀?shù)量仍居首位，占化學藥的%,較2013年降低了個百分點，報告比例已連續(xù)5年呈下降趨勢。心血管系統(tǒng)用藥占化學藥的10.2%，較2013年上升了個百分點，且連續(xù)5年呈上升趨勢。藥品不良反應報告按照藥品劑型統(tǒng)計注射劑占60.9%，口服制劑占35.2%，其他制劑占3.9%。注射劑的比例再次出現(xiàn)上升，與2013年相比升高了個百分點，口服制劑比例降低個百分點。藥品不良反應報告按照藥品類別統(tǒng)計抗感染藥監(jiān)測情況

2014年抗感染藥物嚴重不良反應/事件報告中，抗生素病例報告占66.0%，合成抗菌藥病例報告占14.7%，與2013年抗感染藥物報告的構成情況無明顯差異。2014年抗感染藥物嚴重報告中排名前五位的類別是：

頭孢菌素類（33.8%）、青霉素類（11.6%）、喹諾酮類（11.4%）、

抗結(jié)核病藥（9.9%）、β-內(nèi)酰胺酶抑制藥（6.9%），與2013年一致。嚴重報告數(shù)量排名前十位的品種為：

左氧氟沙星、頭孢曲松、頭孢哌酮舒巴坦、青霉素G、頭孢呋辛、

頭孢噻肟、

阿奇霉素、克林霉素、阿莫西林克拉維酸、利福平?？垢腥舅幈O(jiān)測情況中藥注射劑監(jiān)測情況2014年全國共收到中藥注射劑報告萬例次，其中嚴重報告占6.7%。與2013年相比，報告數(shù)量增長5.3%，高于總體報告增長率；嚴重報告數(shù)量增長26.0%，與總體嚴重報告增長情況基本一致。2014年中藥注射劑嚴重ADR/事件報告前十位藥品為：

清開靈注射劑，參麥注射劑，雙黃連注射劑，舒血寧注射劑

血栓通注射劑，丹參注射劑，香丹注射劑，生脈注射劑

痰熱清注射劑，血塞通注射劑

中藥注射劑監(jiān)測情況基本藥物監(jiān)測情況

共收到國家基本藥物的不良反應/事件報告萬例，其中嚴重報告萬例，占%?；瘜W藥品和生物制品排名前五位的均為抗微生物藥，分別是:

左氧氟沙星頭孢曲松頭孢呋辛頭孢他啶青霉素

中成藥注射劑排名前五位的品種分別是：

清開靈注射液參麥注射液血塞通注射液

血栓通注射劑丹參注射液；

中成藥口服制劑排名前五位的品種分別是：

雙黃連合劑（口服液、顆粒、膠囊、片）、鼻炎康片、復方丹參片（顆粒、膠囊、滴丸）、活血止痛散（膠囊）、清開靈顆粒（膠囊、片）

基本藥物監(jiān)測情況

共收到國家基本藥物的不良反應/事件國內(nèi)外藥品安全警戒制度及管理體系構建課件

我國現(xiàn)行的藥品不良反應監(jiān)測法律體系

法律法規(guī)規(guī)章包括三個層次我國現(xiàn)行的藥品不良反應監(jiān)測法律體系1.法律層次1984年，我國第一部《中華人民共和國藥品管理法》第48條規(guī)定“藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療單位，應當經(jīng)?？疾毂締挝凰a(chǎn)、經(jīng)營、使用的藥品的質(zhì)量、療效和不良反應。醫(yī)療單位發(fā)現(xiàn)藥品中毒事故，必須及時向當?shù)匦l(wèi)生行政部門報告?！?.法律層次1984年，我國第一部《中華人民共1.法律層次

2001年《藥品管理法》第71條規(guī)定，我國實行藥品不良反應報告制度，并且明確和細化了藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)以及使用單位在不良反應報告中的責任和義務，規(guī)定了監(jiān)督管理部門處理藥品不良反應事件時的職責和權限。第38條規(guī)定及第42條規(guī)定，禁止進口療效不確定、不良反應大或者其他危害人體健康的藥品，對于已經(jīng)批準生產(chǎn)或進口的藥品應撤銷批準文號或進口藥品注冊證書。發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關的嚴重不良反應必須及時向當?shù)厥〖壦幈O(jiān)部門和衛(wèi)生部門報告對已確認的嚴重ADR，國家或省級藥監(jiān)部門可采取停止生產(chǎn)、銷售、使用的緊急控制措施，并在5日內(nèi)組織鑒定，結(jié)論作出之日起15日內(nèi)依法進行行政處理1.法律層次2001年《藥品管理法》第2.法規(guī)層次

《藥品管理法實施條例》是對《藥品管理法》原則性規(guī)定的細化。其中第41條針對上市藥品再評價的不同結(jié)果明確了相應的處理措施。（國務院藥監(jiān)部門對已批準生產(chǎn)、銷售的藥品進行再評價，根據(jù)藥品再評價結(jié)果，可采取責令修改藥品說明書，暫停生產(chǎn)、銷售和使用的措施；對不良反應大或其他原因危害人體健康的藥品應撤銷該藥品批準證明文件）2.法規(guī)層次《藥品管理法實施條例》是對《藥3.規(guī)章層次

在藥品的研制、生產(chǎn)、流通及使用等各個環(huán)節(jié)，國家藥品監(jiān)督管理部門針對不良反應監(jiān)測制定了相應的規(guī)章制度。（1）《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》中分別要求研究者、申辦者、監(jiān)查員在臨床試驗過程中對嚴重不良事件進行記錄、研究和報告,在總結(jié)報告中應有臨床不良事件的統(tǒng)計分析,對嚴重不良事件應詳細描述。（2）《藥品注冊管理辦法》43條、44條、67條、68條分別對申請人及生產(chǎn)企業(yè)對藥品在臨床試驗階段、新藥監(jiān)測階段、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用階段出現(xiàn)不良反應時應采取的措施進行了規(guī)定。并加大了對于不良反應大、嚴重危害公眾健康藥品的處罰措施。3.規(guī)章層次在藥品的研制、生產(chǎn)、流通及（3）《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第25條規(guī)定，質(zhì)量受權人的主要職責包括參與企業(yè)質(zhì)量體系建立、內(nèi)部自檢、外部質(zhì)量審計、驗證及藥品不良反應報告、產(chǎn)品召回等質(zhì)量管理活動；第269條、270條規(guī)定，應當建立藥品不良反應報告和監(jiān)測管理制度，設立專門機構并配備專職人員負責管理；應當主動收集藥品不良反應，并作詳細記錄、評價、調(diào)查和處理，及時采取措施控制可能存在的風險。（3）《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第25條規(guī)定，質(zhì)量受權人的主要（4）《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定了藥品批發(fā)企業(yè)、零售連鎖企業(yè)及零售藥店的不良反應監(jiān)測職責。（5）《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》第14條，藥品說明書應充分包含藥品不良反應信息，詳細注明藥品不良反應。生產(chǎn)企業(yè)未將不良反應在說明書中充分說明的，由此引起的不良后果由該生產(chǎn)企業(yè)承擔。（4）《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定了藥品批發(fā)企業(yè)、零售連鎖企（6）《藥品召回管理辦法》第12條，藥品安全隱患調(diào)查的內(nèi)容包括已發(fā)生藥品不良事件的種類、范圍及原因。第35條，企業(yè)未建立藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)的應予以警告并責令限期整改；逾期未改的將處以罰款。（7）《醫(yī)療機構藥事管理暫行規(guī)定》第17、18條規(guī)定，臨床藥師要協(xié)助臨床醫(yī)師做好新藥上市后臨床觀察，收集、整理、分析、反饋藥物安全信息；醫(yī)務人員如發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關的嚴重不良反應,在做好觀察與記錄的同時,應及時報告本機構藥學部門和醫(yī)療管理部門,并按規(guī)定上報藥品監(jiān)督部門和衛(wèi)生行政部門。（6）《藥品召回管理辦法》第12條，藥品安全隱患調(diào)查的內(nèi)容包（8）《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》規(guī)范了我國藥品不良反應的報告制度，進一步明確了生產(chǎn)企業(yè)自查、自報藥品不良反應的責任，同時進一步完善藥品不良反應監(jiān)測機構和監(jiān)測水平，是全面實施藥品不良反應監(jiān)測的專門性規(guī)章。（8）《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》規(guī)范了我國藥品不良反國家藥品安全“十二五”規(guī)劃（四）提升藥品安全監(jiān)測預警水平加強基層藥品不良反應監(jiān)測，健全重點監(jiān)測與日常監(jiān)測相結(jié)合的監(jiān)測機制，強化對藥品不良反應和醫(yī)療器械不良事件的評價與預警。完善藥品安全新聞發(fā)布制度，及時發(fā)布藥品安全預警信息。國家藥品安全“十二五”規(guī)劃（四）提升藥建議在法律層面

建議在《藥品管理法》中增加藥物警戒制度，以法律的形式規(guī)定我國實行藥物警戒制度，以此明確藥物警戒的法律地位與強制性。

在《辦法》中擴展ADR監(jiān)測的范圍，即將不合理用藥、藥物相互作用、藥品質(zhì)量問題等藥品相關的安全性問題納入到監(jiān)測范圍中，并對不按規(guī)定進行ADR監(jiān)測的主體加大懲罰力度，進一步明確醫(yī)務工作人員的ADR報告職責，提高其對ADR報告工作的認識，將此項工作納入工作考核制度內(nèi)，以提高其工作的積極性。建

建立藥品上市后安全性監(jiān)測的法律法規(guī)，如制定《藥品上市后安全性監(jiān)測管理辦法》類似的規(guī)范性文件，規(guī)定藥品上市后安全性監(jiān)測的性質(zhì)、目的，各個主體的主要職責，安全性監(jiān)測的形式、內(nèi)容、法律責任等，為藥品上市后安全性監(jiān)測與再評價工作提供法律依據(jù)，保證監(jiān)測部門有法可依。建立藥品上市后安全性監(jiān)測的法律法規(guī)，如

建立ADR救濟制度。建立保護ADR受害者的相關法律法規(guī)，從法律層面上讓受ADR侵害的患者得到救助，同時確保相關的執(zhí)法部門有法可依?？梢越⒄葷哪Ｊ?，以企業(yè)出資籌集公益基金為主，商業(yè)保險為輔完成對于受害者的救濟。

建立ADR救濟制度。建立保護ADR受害者報告主體（醫(yī)療機構）

現(xiàn)階段我國大多數(shù)的三級醫(yī)院設有較為完善的不良反應監(jiān)測機構，能夠?qū)Χ鄶?shù)的用藥群體有較為直觀的追蹤或記錄，因此它是發(fā)現(xiàn)和監(jiān)測ADR的主要場所，進而能夠及時將ADR情況進行有效報告。雖然我國目前ADR報告大部分（82.2%）來源于醫(yī)療機構，但是還是存在著漏報、瞞報的現(xiàn)象報告主體（醫(yī)療機構）現(xiàn)階段我國大多數(shù)的三建議應當明確醫(yī)療機構監(jiān)測機構的工作職責，加強對醫(yī)務工作人員的教育與培訓；醫(yī)療機構的ADR監(jiān)測機構應統(tǒng)一其隸屬部門，并配備有相關專業(yè)的工作人員，履行相應的監(jiān)測或報告職責，醫(yī)師、藥師和護士應當相互配合協(xié)助完成ADR報告工作；醫(yī)療機構的監(jiān)測機構需要有相應的部門制度來確保監(jiān)測工作的有效運行，應當制訂有醫(yī)院藥品不良反應監(jiān)測工作的標準工作流程、績效考核制度（含獎懲制度）等。此外，醫(yī)療機構還應配備有監(jiān)測所需的如計算機、打印機、機、、網(wǎng)絡數(shù)據(jù)庫等的軟硬件資源，并有年度監(jiān)測工作的經(jīng)費預算。建專家評估委員會

由臨床各科室專家、臨床藥理學家、流行病學家、各監(jiān)測中心主要負責人以及衛(wèi)生部門相關人員等組成。包括國家級專家評估委員會與省級專家評估委員會兩個級別，前者主要是對于國家ADR監(jiān)測中心收集到的死亡病例報告進行逐一評價，后者主要對轄區(qū)內(nèi)的新的、嚴重的ADR進行關聯(lián)性分析評價。委員會需要每兩個月對期間收集到的ADR報告進行評價。專家評估委員會

由臨床各科室專家、臨床技術分析評價中心

隨著我國ADR監(jiān)測體系的不斷完善，ADR報告的數(shù)量越來越多，我國已進入ADR大數(shù)據(jù)階段，該中心依托于醫(yī)學高?；蛳嚓P科研機構，主要是討論并確定關于藥品與可疑ADR/ADE相關性的方法學，并應用不同的數(shù)據(jù)處理或挖掘方法，對大量集中的數(shù)據(jù)進行分析，系統(tǒng)性的對數(shù)據(jù)進行回顧性評價，以發(fā)現(xiàn)危險信號，為ADR監(jiān)測中心提供技術參考，進而有效地控制潛在的藥品風險技術分析評價中心隨著我國ADR監(jiān)測體系FDA不良反應報告數(shù)量1990年83310；1991年83517；1992年117718；1993年136836；1994年148597；1995年154558；1996年