抗心律失常藥物的研究進(jìn)展課件

第十章抗心律失常藥物研究進(jìn)展Chapter10Theprogressofantiarrhythmicdrug第十章抗心律失常藥物研究進(jìn)展Chapter101第一節(jié)抗心律失常藥物的作用原理第一節(jié)抗心律失常藥物的作用原理2臨床絕大多數(shù)的抗心律失常藥物均是通過影響心肌電興奮時(shí)程中的不同時(shí)相的離子通道和離子流，使其電生理特性的興奮性、傳導(dǎo)性等產(chǎn)生變化而起作用。雖然各種藥物所針對(duì)的離子通道和離子流，以及其作用強(qiáng)度均有不同，但是就其總的藥理學(xué)機(jī)制來說，具有如下幾個(gè)特點(diǎn)：臨床絕大多數(shù)的抗心律失常藥物均是通過影響心肌電興3一、選擇性抑制作用抗心律失常藥物主要是選擇性地作用于已經(jīng)出現(xiàn)可誘致心律失常發(fā)生的病態(tài)（如缺血、牽拉等）組織細(xì)胞，而對(duì)正常組織細(xì)胞作用偏弱。一、選擇性抑制作用抗心律失常藥物主要是選擇性地作4二、受體調(diào)節(jié)作用藥物與可興奮膜的通道受體（如鈉通道）結(jié)合的親和力以及其后所產(chǎn)生的效應(yīng)，受到跨膜電位或影響離子流量的閘門位置所調(diào)節(jié)。以鈉通道為例，它在整個(gè)心動(dòng)周期中呈現(xiàn)備用（靜息）、開放（激活）及關(guān)閉（失活）三種不同狀態(tài)，這三種不同狀態(tài)隨著心動(dòng)周期的改變而循環(huán)變化著。一般地說，①藥物（如膜穩(wěn)定劑等）在鈉通道開放時(shí)，與受體的結(jié)合能力最強(qiáng)，因此這時(shí)所呈現(xiàn)的鈉通道阻滯作用最強(qiáng)；②當(dāng)鈉通道受體處于失活時(shí)（相當(dāng)于動(dòng)作電位的平臺(tái)期），藥物與受體的結(jié)合能力亦很強(qiáng)；③在舒張期時(shí)，鈉通道受體處于備用狀態(tài)，藥物對(duì)受體的親和力明顯下降，藥物從受體上解脫出來。二、受體調(diào)節(jié)作用藥物與可興奮膜的通道5二、受體調(diào)節(jié)作用不同的藥物對(duì)鈉通道受體的結(jié)合和解脫速率亦不一樣。一般認(rèn)為以利多卡因代表的Ⅰb類膜穩(wěn)定劑的動(dòng)力學(xué)速率最快，約發(fā)生在1秒鐘左右；而以氟卡尼為代表的Ⅰc類膜穩(wěn)定劑的動(dòng)力學(xué)速率最慢，約發(fā)生在16秒鐘左右；以奎尼丁為代表的Ⅰa類膜穩(wěn)定劑則處于中間為5－10秒鐘。因此，心搏頻率越高則藥物發(fā)生的通道阻斷作用越強(qiáng)（即所謂藥物應(yīng)用依從性特點(diǎn)），同理，不同藥物所呈現(xiàn)的所謂電壓依從性和時(shí)間依從性特點(diǎn)也是由此而產(chǎn)生。

二、受體調(diào)節(jié)作用不同的藥物對(duì)鈉通道受6三、西西里策略SicillianGambit原意為國際象棋中的一種開局法，作者引用此詞是為了表示他們提出一種抗心律失常藥物分類及治療學(xué)的新概念，而第一次會(huì)議正是在西西里的Taormina城召開。西西里策略的基本內(nèi)容即“治病求本”。根據(jù)這一策略，當(dāng)醫(yī)生治療心律失常時(shí)，必須先弄清產(chǎn)生該種心律失常的機(jī)制和部位（解剖上或功能上的），找出其易糾正參數(shù)(vulnerablefactor),再針對(duì)此參數(shù)給藥。

例如，一位陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速病人，必須明確是何種機(jī)制，如為房室結(jié)折返性心動(dòng)過速者，其發(fā)生部位可以是房室結(jié)（慢通道）或旁路（快或慢通道），其易糾正參數(shù)在于改變房室結(jié)動(dòng)作電位，“治療靶”是L型Ca2＋通道（Ica-L）因而Ca2+拮抗劑或β阻滯劑便可被選用。三、西西里策略Sicillian7三、西西里策略這個(gè)策略要求臨床醫(yī)生必須有豐富的電生理學(xué)和藥理學(xué)知識(shí)。而實(shí)際上，由于這些知識(shí)很復(fù)雜，所以至今SicillianGambit仍未能控制定出一個(gè)分類法。在臨床實(shí)踐中，許多心律失常很難確定具體發(fā)病機(jī)制，亦很難找出其易糾正參數(shù)，因此這一策略的理論性較強(qiáng)，而實(shí)用性受很大的限制，臨床醫(yī)生必須花大力氣才能掌握，它的最終完善更有待于臨床電生理診斷學(xué)的發(fā)展。

三、西西里策略這個(gè)策略要求臨床醫(yī)生必8第二節(jié)抗心律失常藥物的分類第二節(jié)抗心律失常藥物的分類9當(dāng)1930年奎尼丁被介紹應(yīng)用于臨床后很長時(shí)間里，臨床抗心律失常藥物可謂鳳毛麟角。60年代以后，隨著電生理學(xué)和藥理學(xué)研究發(fā)展，抗心律失常藥物的開發(fā)突飛猛進(jìn)，現(xiàn)已用于臨床的抗心律失常藥物高達(dá)數(shù)十種。為了幫助臨床醫(yī)生更好地認(rèn)識(shí)及掌握這些藥物，有必要對(duì)其進(jìn)行分類及歸納。茲將幾種分類法介紹如下。當(dāng)1930年奎尼丁被介紹應(yīng)用于臨床后10一、臨床應(yīng)用分類法此法主要根據(jù)抗心律失常藥物在臨床上應(yīng)用針對(duì)室上性或室性心律失常和（或）二者都起作用，而將其分為窄譜及廣譜抗心律失常藥物二大類。這樣，利多卡因等藥物在臨床上主要用之治療室性心律失常，而維拉帕米等用之治療室上性心律失常，因此它們都被稱為窄譜抗心律失常藥；而奎尼丁、胺碘酮、普萘洛爾等多數(shù)藥物則為廣譜抗心律失常藥物。這種分類法主要的缺點(diǎn)是未能注意到許多藥物的作用范圍與劑量成正比，以及某些特殊情況下藥物的作用特點(diǎn)可以改變。例如維拉帕米，臨床上雖然多用于室上性心律失常，但對(duì)因遲發(fā)后除極所致室性心律失常者，療效頗佳。一、臨床應(yīng)用分類法此法主要根據(jù)抗心律11二、膜反應(yīng)效應(yīng)法它是Arnsdorf于1976年提出的。將抗心律失常藥分為五類，第Ⅰ類為鈉內(nèi)流抑制劑，以奎尼丁為代表，主要是抑制膜反應(yīng)性，使傳導(dǎo)減慢。第Ⅱ類為鉀外流促進(jìn)劑，以利多卡因等為代表，主要通過增強(qiáng)鉀電導(dǎo)性，提高膜反應(yīng)性，改善傳導(dǎo)。第Ⅲ類為β阻滯劑，如普萘洛爾等，兼有第Ⅰ、Ⅱ類的作用，但主要仍是抑制膜反應(yīng)性。第Ⅳ類是動(dòng)作電位延長劑如溴芐胺、胺碘酮等，一般認(rèn)為對(duì)膜反應(yīng)性無明顯影響。第Ⅴ類是鈣拮抗劑如維拉帕米等，亦被認(rèn)為對(duì)膜反應(yīng)曲線無明顯影響。亦有人在此法的基礎(chǔ)上加入洋地黃成為第Ⅵ類，以期擴(kuò)大其適應(yīng)范圍。其缺點(diǎn)是以膜反應(yīng)作為分類的基礎(chǔ)不科學(xué)，絕大多數(shù)的藥物（包括利多卡因）只要藥物濃度達(dá)一定范圍，其膜反應(yīng)均被抑制。二、膜反應(yīng)效應(yīng)法它是Arnsdorf于197612三、選擇性抑制分類法此法主要根據(jù)心律失常的發(fā)生機(jī)制，將藥物的作用分成抑制異常自律性、減慢傳導(dǎo)性、減少復(fù)極期異源性、減慢竇房結(jié)頻率及抗顫動(dòng)作用五類。其缺點(diǎn)是單一藥物多種作用的特點(diǎn)使這種分類法實(shí)際上并不起藥物分類作用。類別作用效應(yīng)藥物I.異常自律性抑制劑減慢異位起搏點(diǎn)的舒張期除極化抑制異位起搏點(diǎn)鈉通道阻滯劑鈣拮抗劑II.傳導(dǎo)減慢劑減慢受抑制組織的傳導(dǎo)速率打斷折返機(jī)制同上III.復(fù)極異源消除劑減少復(fù)極期的各向異源性防止毗鄰細(xì)胞的反復(fù)激動(dòng)溴芐胺、鎖他洛爾IV.心率減慢劑減慢竇房結(jié)頻率防止觸發(fā)活動(dòng)形成Β阻滯劑鈣拮抗劑V.抗顫劑降低交感神經(jīng)活性減少致顫性Β阻滯劑、溴芐胺三、選擇性抑制分類法此法主要根據(jù)心律失常的發(fā)生13四、VaughanWilliams氏分類法

70年代VoughanWilliams率先提出的分類法由于具有相當(dāng)?shù)睦碚摶A(chǔ)，歸納性強(qiáng)、特點(diǎn)突出、便于臨床醫(yī)生記憶和應(yīng)用，因此仍然被國際上公認(rèn)為一種較好的分類法。它將眾多化學(xué)結(jié)構(gòu)不相同藥物歸納成四大類。I.鈉通道阻滯劑II.Β受體阻滯劑III.延長動(dòng)作電位時(shí)程藥IV.鈣通道阻滯劑Ia.奎尼丁Ib.利多卡因Ic.氟卡尼普萘洛爾胺碘酮維拉帕米普魯卡因胺美西律恩卡尼納多洛爾溴芐胺替阿帕米丙吡胺妥卡尼勞卡尼噻嗎洛爾索他洛爾加洛帕米吡哌醇苯妥英普羅帕酮美托洛爾地爾硫卓阿義嗎林乙嗎噻嗪環(huán)苯唑啉阿替洛爾芐普地爾常咯啉印丙胺四、VaughanWilliams氏分類法14第二節(jié)各類抗心律失常藥物的作用特點(diǎn)第二節(jié)各類抗心律失常藥物的作用特點(diǎn)15一、 I類鈉通道阻滯劑由于鈉通道阻滯的作用機(jī)制主要是抑制INa，故稱其為膜穩(wěn)定劑或快通道阻滯劑或局麻劑，他們抑制心肌細(xì)胞動(dòng)作電位振幅及超射幅度，使其傳導(dǎo)速度減慢，應(yīng)激閾值升高，延長有效有應(yīng)期。此外抑制幾乎所有自律細(xì)胞的舒張期自動(dòng)除極化，對(duì)自律性抑制作用是藥物具有廣譜抗心律失常的必需條件之一。

部分鈉通道阻滯劑可以延長動(dòng)作電位時(shí)程，這一作用被認(rèn)為具有抗心律失常作用外，亦可致心律失常（proarrhythmias），如由Q-T間期年長而產(chǎn)生的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速，常見于Ia和Ib類。

一、 I類鈉通道阻滯劑由于鈉通道16一、 I類鈉通道阻滯劑鈉通道阻滯劑可分為a,b,c三個(gè)亞類。

Ia類包括奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺和吡哌醇等。其特點(diǎn)是除了鈉通道抑制作用外，對(duì)心室復(fù)極期有延長作用，對(duì)幾乎所有的心肌細(xì)胞（房室結(jié)、希浦系統(tǒng)及心房室肌組織）的有效不應(yīng)期有明顯地延長作用。它們的臨床電生理效應(yīng)為抑制傳導(dǎo)速度，消除折返機(jī)制，同時(shí)抑制自律性，因此在臨床上屬于廣譜的抗心律失常藥物。此外它們均可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制心臟膽堿能神經(jīng)受體，阻斷迷走神經(jīng)興奮作用，從而影響心臟的電生理活動(dòng)。這一作用的強(qiáng)度取決于心臟受迷走神經(jīng)支配的范圍及其張力水平。例如竇房結(jié)一般以迷走神經(jīng)支配占優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用Ia類藥時(shí)竇性心率常不下降，甚至稍增快，除非是原來竇房結(jié)功能已受損傷。Ia類藥物對(duì)心肌復(fù)極有抑制作用，可引起Q-T間期延長，易誘致或加重心律失常的發(fā)生。一、 I類鈉通道阻滯劑鈉通道阻滯劑可分為a,b,c三個(gè)亞類17一、 I類鈉通道阻滯劑

Ib類藥物包括利多卡因、美西律、苯妥英等，這一類藥物的特點(diǎn)是對(duì)Na+內(nèi)流抑制作用弱，而對(duì)K+外流的促進(jìn)作用大，對(duì)心肌的復(fù)極一般不影響。由于他們通常只對(duì)浦肯野纖維起作用，所以臨床上多屬于窄譜藥，為治療室性心律失常的常用藥物。其中的苯妥英由于可抑制洋地黃中毒時(shí)所出現(xiàn)的觸發(fā)活動(dòng)，并可改善洋地黃中毒時(shí)經(jīng)常伴發(fā)的傳導(dǎo)阻滯，因此使該藥物成為洋地黃中毒出現(xiàn)心律失常時(shí)的首選藥物。

Ic類包括氟卡尼、恩卡尼和普羅帕酮等，它們的特點(diǎn)是具有強(qiáng)的鈉通道抑制能力。對(duì)心肌的自律性及傳導(dǎo)性有強(qiáng)的抑制作用，明顯延長有效不應(yīng)期，在消除沖動(dòng)形式及傳導(dǎo)異常上均有作用。臨床上屬于廣譜的抗心律失常藥物。由于消除室性早博的效率很強(qiáng)，臨床上曾對(duì)其寄予厚望，但CAST試驗(yàn)表明，這一類藥物可明顯增加心肌梗死后病人的死亡率，其確切機(jī)制仍不明確，考慮與其致心律失常作用有關(guān)，因此，它們的使用已明顯地減少。國外此類藥物僅見零星報(bào)道，但在我國，普羅帕酮（心律平）仍在繼續(xù)使用。

一、 I類鈉通道阻滯劑Ib類藥物包括利多卡18一、 II類鈉通道阻滯劑1964年臨床第一個(gè)β受體阻斷劑普萘洛爾應(yīng)用以來，迄今為止在臨床應(yīng)用的β受體阻滯劑已有20多種，其中普萘洛爾至今仍是最廣泛應(yīng)用的藥物，其發(fā)明者JamesBlack于1988年獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。它們主要通過競(jìng)爭(zhēng)性地阻滯β腎上腺素受體而起作用。它是心肌梗死后最好的保護(hù)藥。β受體阻滯劑的另一特點(diǎn)是促進(jìn)心臟復(fù)極過程，表現(xiàn)為QT間期縮短，這樣對(duì)先天性或后天性（如藥物引起）的Q-T延長綜合癥，β受體阻滯劑有重要的治療價(jià)值。

一、 II類鈉通道阻滯劑1964年臨床第一19三．Ⅲ類延長動(dòng)作電位時(shí)程藥物延長動(dòng)作電位時(shí)程藥又稱復(fù)極化抑制藥，包括胺碘酮、溴芐銨、索他洛爾等。它們的主要作用機(jī)制為抑制電壓依賴性鉀通道，從而抑制Ik,尤其為其中的Ikr。它們的電生理效應(yīng)表現(xiàn)為動(dòng)作電位時(shí)程的延長和心肌復(fù)極過程的受抑，尤其是心房心室肌，浦肯野氏纖維。復(fù)極期的延長究竟是有利于心律失常的抑制，還是可能誘發(fā)心律失常的發(fā)生是一個(gè)爭(zhēng)論激烈的理論性問題，至今尚未有明確的答案。有一種理論認(rèn)為只要在抑制Ikr就能同時(shí)抑制Iks,則此時(shí)的動(dòng)作電位雖然延長了，亦還可避免早期后除極的發(fā)生。但無論如何，由于近年來Ⅲ類藥物的臨床應(yīng)用增加，因此其毒副反應(yīng)亦明顯增加，應(yīng)強(qiáng)調(diào)合理的低劑量治療。三．Ⅲ類延長動(dòng)作電位時(shí)程藥物延長動(dòng)作電位時(shí)程20三．Ⅲ類延長動(dòng)作電位時(shí)程藥物表不同藥物對(duì)鉀通道的作用機(jī)制藥物延長APD的機(jī)制索他洛爾Ik(-)己胺碘膚酮Ik(-)抑制Ca2+內(nèi)流、β受體E-4031Ik(-)Ik1(-)Ito(-)Ms-551Ik(-)Ik1(-)Ito(-)奎尼丁Ik(-)Ik1(-)注：(-)代表抑制三．Ⅲ類延長動(dòng)作電位時(shí)程藥物表不同藥物對(duì)鉀21三．Ⅲ類延長動(dòng)作電位時(shí)程藥物新一代III類抗心律失常藥應(yīng)具有下列作用：

①僅抑制外向鉀電流，對(duì)鈣和鈉內(nèi)流無抑制作用，不影響正常興奮傳導(dǎo)。只對(duì)早搏、陣發(fā)性快速心律失常等異常興奮發(fā)揮抑制效應(yīng)

②I類藥有使用依賴性，在快速心律失常時(shí)能有效阻斷異常傳導(dǎo)。而III類藥有逆轉(zhuǎn)使用性（reversedusedependence,RUD)，即心率慢時(shí)，藥物延長APD作用強(qiáng)；心率加快，APD延長效應(yīng)減慢，而心率慢，藥物延長APD可引起早后去極化及尖端扭轉(zhuǎn)型室速的危險(xiǎn)性。所以III藥物要求其具有弱的RUD。

③鉀通道開放劑均選擇性作用于KATP，用于高血壓和缺血性心肌保護(hù)，但由于KATP開放劑直接擴(kuò)張血管出現(xiàn)反射性心動(dòng)過速、頭痛、水腫等，以及其他系統(tǒng)副作用，即開放劑的組織選擇性差，是出現(xiàn)較多副作用的因素。應(yīng)提高其對(duì)心肌、血管平滑肌的組織選擇性。三．Ⅲ類延長動(dòng)作電位時(shí)程藥物新一代III類抗22四．IV類鈣通道阻滯劑這一類的藥物近年來發(fā)展迅速，已達(dá)幾十種之多，但主要用于降血壓等方面，在抗心律失常中主要用苯烷基胺類如維拉帕米，苯噻氮卓類如地爾硫卓和芐普地爾。這些藥物的電生理特點(diǎn)均是通過阻滯L型的鈣通道，從而使Ica-L。因?yàn)榇穗娏髦饕嬖谟诼磻?yīng)細(xì)胞。因此它們的電生理反應(yīng)表現(xiàn)為竇房結(jié)和房室結(jié)舒張期自動(dòng)除極斜率下降，除極閾值升高，動(dòng)作電位上升速率下降，動(dòng)作電位時(shí)程延長，其臨床效應(yīng)表現(xiàn)為竇房結(jié)的興奮性下降（在臨床常被其擴(kuò)張血管作用所致的交感神經(jīng)張力反射性升高所對(duì)抗，而表現(xiàn)不明顯），房室結(jié)傳導(dǎo)性下降，不應(yīng)期延長。因此這一類藥物主要用于室上性快速型心律失常，屬窄譜抗心律失常藥。四．IV類鈣通道阻滯劑這一類的藥物23四．IV類鈣通道阻滯劑作用于鈣通道的藥物可分為兩類：鈣拮抗劑和鈣激動(dòng)劑。

鈣拮抗劑為一類能選擇性的阻斷鈣離子經(jīng)細(xì)胞膜上的慢通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，即減少鈣離子內(nèi)流的藥物，又稱為慢通道阻滯劑或鈣通道阻滯劑?；咀饔茫?/p>

①對(duì)心臟有負(fù)性肌力、負(fù)性頻率，有的還有負(fù)性傳導(dǎo)作用，但對(duì)心肌的興奮過程無明顯影響；

②松弛血管及其他平滑肌；

③降低心肌氧耗及高能磷酸鍵（ATP、磷酸肌酐）的分解。四．IV類鈣通道阻滯劑作用于鈣通道24四．IV類鈣通道阻滯劑鈣拮抗劑一般歸入心血管藥物類，特別是在治療高血壓中起著非常重要的作用，冠心病、室上性心動(dòng)過速等心律失常、心絞痛、雷諾氏癥，以及保護(hù)接受細(xì)胞生長抑制藥物治療的病人等都是其適用范圍。鈣拮抗劑的作用原理：

①作用于鈣通道外側(cè)膜孔蛋白，如銷苯地平等二氫吡啶衍生物；②作用于鈣通道內(nèi)側(cè)膜孔蛋白，而與外側(cè)膜孔蛋白受體親和極低，如維拉帕米等；

③作用主司鈣通道變構(gòu)部位，從而改變鈣通道的構(gòu)象，如地爾硫卓四．IV類鈣通道阻滯劑鈣拮抗劑一般歸入心血管藥物25五、離子通道藥物設(shè)計(jì)離子通道是一種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的跨膜大分子蛋白質(zhì)，目前尚沒有一種離子通道的三維結(jié)構(gòu)完全被闡明，只有一級(jí)結(jié)構(gòu)測(cè)定結(jié)果可資參考。為了對(duì)其結(jié)構(gòu)與功能進(jìn)行深入的研究，闡明離子選擇性滲透的機(jī)理，并合理設(shè)計(jì)作用于通道的新型藥物分子，很有必要借助于分子力學(xué)、分子動(dòng)力學(xué)、量子化學(xué)等理論計(jì)算工具，從以下三個(gè)方面入手進(jìn)行研究。五、離子通道藥物設(shè)計(jì)離子通道是一種結(jié)26五、離子通道藥物設(shè)計(jì)一、結(jié)構(gòu)未知但有一系列通道開放劑或阻斷劑的通道

可從這一系列小分子推導(dǎo)出其藥效集團(tuán)模型，得到通道的一些結(jié)構(gòu)特征，闡明一系列分子可能的作用機(jī)理。在對(duì)其進(jìn)行三維定量構(gòu)效關(guān)系研究的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)出新的效果更好的配體分子。二、從小分子肽入手

以合成肽構(gòu)成離子通道模型或通道類似物，作用研究對(duì)象。由于模型的晶體結(jié)構(gòu)容易得到，因此，可采用分子力學(xué)優(yōu)化、分子動(dòng)力學(xué)模擬方法，模擬離子通過通道的情形，解釋通道對(duì)離子選擇性離子滲透的機(jī)理等，也可以用量子化學(xué)及自由能微擾方法來研究通道與離子相互作用情況。另外，分子動(dòng)力學(xué)模擬時(shí)可以考慮脂膜環(huán)境及水分子的作用。五、離子通道藥物設(shè)計(jì)一、結(jié)構(gòu)未知但有一系列通道開放劑或阻斷劑27五、離子通道藥物設(shè)計(jì)三、已有一級(jí)結(jié)構(gòu)的通道

可綜合其他結(jié)構(gòu)信息，預(yù)測(cè)出其三維結(jié)構(gòu)模型，然后用分子力學(xué)對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，采用分子動(dòng)力學(xué)模擬其結(jié)構(gòu)中原子的運(yùn)動(dòng)及離子通過通道的情形，采用自由能微擾計(jì)算通道與離子的相互作用能，采用量子化學(xué)對(duì)其電子結(jié)構(gòu)性質(zhì)進(jìn)行研究。在闡明通道對(duì)離子的選擇性機(jī)理的基礎(chǔ)上，研究通道與阻斷劑或開放劑的相互作用情況，并基于通道的結(jié)構(gòu)模型，設(shè)計(jì)新的阻斷劑或開放劑。五、離子通道藥物設(shè)計(jì)三、已有一級(jí)結(jié)構(gòu)的通道28THANKS！THANKS！29第十章抗心律失常藥物研究進(jìn)展Chapter10Theprogressofantiarrhythmicdrug第十章抗心律失常藥物研究進(jìn)展Chapter1030第一節(jié)抗心律失常藥物的作用原理第一節(jié)抗心律失常藥物的作用原理31臨床絕大多數(shù)的抗心律失常藥物均是通過影響心肌電興奮時(shí)程中的不同時(shí)相的離子通道和離子流，使其電生理特性的興奮性、傳導(dǎo)性等產(chǎn)生變化而起作用。雖然各種藥物所針對(duì)的離子通道和離子流，以及其作用強(qiáng)度均有不同，但是就其總的藥理學(xué)機(jī)制來說，具有如下幾個(gè)特點(diǎn)：臨床絕大多數(shù)的抗心律失常藥物均是通過影響心肌電興32一、選擇性抑制作用抗心律失常藥物主要是選擇性地作用于已經(jīng)出現(xiàn)可誘致心律失常發(fā)生的病態(tài)（如缺血、牽拉等）組織細(xì)胞，而對(duì)正常組織細(xì)胞作用偏弱。一、選擇性抑制作用抗心律失常藥物主要是選擇性地作33二、受體調(diào)節(jié)作用藥物與可興奮膜的通道受體（如鈉通道）結(jié)合的親和力以及其后所產(chǎn)生的效應(yīng)，受到跨膜電位或影響離子流量的閘門位置所調(diào)節(jié)。以鈉通道為例，它在整個(gè)心動(dòng)周期中呈現(xiàn)備用（靜息）、開放（激活）及關(guān)閉（失活）三種不同狀態(tài)，這三種不同狀態(tài)隨著心動(dòng)周期的改變而循環(huán)變化著。一般地說，①藥物（如膜穩(wěn)定劑等）在鈉通道開放時(shí)，與受體的結(jié)合能力最強(qiáng)，因此這時(shí)所呈現(xiàn)的鈉通道阻滯作用最強(qiáng)；②當(dāng)鈉通道受體處于失活時(shí)（相當(dāng)于動(dòng)作電位的平臺(tái)期），藥物與受體的結(jié)合能力亦很強(qiáng)；③在舒張期時(shí)，鈉通道受體處于備用狀態(tài)，藥物對(duì)受體的親和力明顯下降，藥物從受體上解脫出來。二、受體調(diào)節(jié)作用藥物與可興奮膜的通道34二、受體調(diào)節(jié)作用不同的藥物對(duì)鈉通道受體的結(jié)合和解脫速率亦不一樣。一般認(rèn)為以利多卡因代表的Ⅰb類膜穩(wěn)定劑的動(dòng)力學(xué)速率最快，約發(fā)生在1秒鐘左右；而以氟卡尼為代表的Ⅰc類膜穩(wěn)定劑的動(dòng)力學(xué)速率最慢，約發(fā)生在16秒鐘左右；以奎尼丁為代表的Ⅰa類膜穩(wěn)定劑則處于中間為5－10秒鐘。因此，心搏頻率越高則藥物發(fā)生的通道阻斷作用越強(qiáng)（即所謂藥物應(yīng)用依從性特點(diǎn)），同理，不同藥物所呈現(xiàn)的所謂電壓依從性和時(shí)間依從性特點(diǎn)也是由此而產(chǎn)生。

二、受體調(diào)節(jié)作用不同的藥物對(duì)鈉通道受35三、西西里策略SicillianGambit原意為國際象棋中的一種開局法，作者引用此詞是為了表示他們提出一種抗心律失常藥物分類及治療學(xué)的新概念，而第一次會(huì)議正是在西西里的Taormina城召開。西西里策略的基本內(nèi)容即“治病求本”。根據(jù)這一策略，當(dāng)醫(yī)生治療心律失常時(shí)，必須先弄清產(chǎn)生該種心律失常的機(jī)制和部位（解剖上或功能上的），找出其易糾正參數(shù)(vulnerablefactor),再針對(duì)此參數(shù)給藥。

例如，一位陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速病人，必須明確是何種機(jī)制，如為房室結(jié)折返性心動(dòng)過速者，其發(fā)生部位可以是房室結(jié)（慢通道）或旁路（快或慢通道），其易糾正參數(shù)在于改變房室結(jié)動(dòng)作電位，“治療靶”是L型Ca2＋通道（Ica-L）因而Ca2+拮抗劑或β阻滯劑便可被選用。三、西西里策略Sicillian36三、西西里策略這個(gè)策略要求臨床醫(yī)生必須有豐富的電生理學(xué)和藥理學(xué)知識(shí)。而實(shí)際上，由于這些知識(shí)很復(fù)雜，所以至今SicillianGambit仍未能控制定出一個(gè)分類法。在臨床實(shí)踐中，許多心律失常很難確定具體發(fā)病機(jī)制，亦很難找出其易糾正參數(shù)，因此這一策略的理論性較強(qiáng)，而實(shí)用性受很大的限制，臨床醫(yī)生必須花大力氣才能掌握，它的最終完善更有待于臨床電生理診斷學(xué)的發(fā)展。

三、西西里策略這個(gè)策略要求臨床醫(yī)生必37第二節(jié)抗心律失常藥物的分類第二節(jié)抗心律失常藥物的分類38當(dāng)1930年奎尼丁被介紹應(yīng)用于臨床后很長時(shí)間里，臨床抗心律失常藥物可謂鳳毛麟角。60年代以后，隨著電生理學(xué)和藥理學(xué)研究發(fā)展，抗心律失常藥物的開發(fā)突飛猛進(jìn)，現(xiàn)已用于臨床的抗心律失常藥物高達(dá)數(shù)十種。為了幫助臨床醫(yī)生更好地認(rèn)識(shí)及掌握這些藥物，有必要對(duì)其進(jìn)行分類及歸納。茲將幾種分類法介紹如下。當(dāng)1930年奎尼丁被介紹應(yīng)用于臨床后39一、臨床應(yīng)用分類法此法主要根據(jù)抗心律失常藥物在臨床上應(yīng)用針對(duì)室上性或室性心律失常和（或）二者都起作用，而將其分為窄譜及廣譜抗心律失常藥物二大類。這樣，利多卡因等藥物在臨床上主要用之治療室性心律失常，而維拉帕米等用之治療室上性心律失常，因此它們都被稱為窄譜抗心律失常藥；而奎尼丁、胺碘酮、普萘洛爾等多數(shù)藥物則為廣譜抗心律失常藥物。這種分類法主要的缺點(diǎn)是未能注意到許多藥物的作用范圍與劑量成正比，以及某些特殊情況下藥物的作用特點(diǎn)可以改變。例如維拉帕米，臨床上雖然多用于室上性心律失常，但對(duì)因遲發(fā)后除極所致室性心律失常者，療效頗佳。一、臨床應(yīng)用分類法此法主要根據(jù)抗心律40二、膜反應(yīng)效應(yīng)法它是Arnsdorf于1976年提出的。將抗心律失常藥分為五類，第Ⅰ類為鈉內(nèi)流抑制劑，以奎尼丁為代表，主要是抑制膜反應(yīng)性，使傳導(dǎo)減慢。第Ⅱ類為鉀外流促進(jìn)劑，以利多卡因等為代表，主要通過增強(qiáng)鉀電導(dǎo)性，提高膜反應(yīng)性，改善傳導(dǎo)。第Ⅲ類為β阻滯劑，如普萘洛爾等，兼有第Ⅰ、Ⅱ類的作用，但主要仍是抑制膜反應(yīng)性。第Ⅳ類是動(dòng)作電位延長劑如溴芐胺、胺碘酮等，一般認(rèn)為對(duì)膜反應(yīng)性無明顯影響。第Ⅴ類是鈣拮抗劑如維拉帕米等，亦被認(rèn)為對(duì)膜反應(yīng)曲線無明顯影響。亦有人在此法的基礎(chǔ)上加入洋地黃成為第Ⅵ類，以期擴(kuò)大其適應(yīng)范圍。其缺點(diǎn)是以膜反應(yīng)作為分類的基礎(chǔ)不科學(xué)，絕大多數(shù)的藥物（包括利多卡因）只要藥物濃度達(dá)一定范圍，其膜反應(yīng)均被抑制。二、膜反應(yīng)效應(yīng)法它是Arnsdorf于197641三、選擇性抑制分類法此法主要根據(jù)心律失常的發(fā)生機(jī)制，將藥物的作用分成抑制異常自律性、減慢傳導(dǎo)性、減少復(fù)極期異源性、減慢竇房結(jié)頻率及抗顫動(dòng)作用五類。其缺點(diǎn)是單一藥物多種作用的特點(diǎn)使這種分類法實(shí)際上并不起藥物分類作用。類別作用效應(yīng)藥物I.異常自律性抑制劑減慢異位起搏點(diǎn)的舒張期除極化抑制異位起搏點(diǎn)鈉通道阻滯劑鈣拮抗劑II.傳導(dǎo)減慢劑減慢受抑制組織的傳導(dǎo)速率打斷折返機(jī)制同上III.復(fù)極異源消除劑減少復(fù)極期的各向異源性防止毗鄰細(xì)胞的反復(fù)激動(dòng)溴芐胺、鎖他洛爾IV.心率減慢劑減慢竇房結(jié)頻率防止觸發(fā)活動(dòng)形成Β阻滯劑鈣拮抗劑V.抗顫劑降低交感神經(jīng)活性減少致顫性Β阻滯劑、溴芐胺三、選擇性抑制分類法此法主要根據(jù)心律失常的發(fā)生42四、VaughanWilliams氏分類法

70年代VoughanWilliams率先提出的分類法由于具有相當(dāng)?shù)睦碚摶A(chǔ)，歸納性強(qiáng)、特點(diǎn)突出、便于臨床醫(yī)生記憶和應(yīng)用，因此仍然被國際上公認(rèn)為一種較好的分類法。它將眾多化學(xué)結(jié)構(gòu)不相同藥物歸納成四大類。I.鈉通道阻滯劑II.Β受體阻滯劑III.延長動(dòng)作電位時(shí)程藥IV.鈣通道阻滯劑Ia.奎尼丁Ib.利多卡因Ic.氟卡尼普萘洛爾胺碘酮維拉帕米普魯卡因胺美西律恩卡尼納多洛爾溴芐胺替阿帕米丙吡胺妥卡尼勞卡尼噻嗎洛爾索他洛爾加洛帕米吡哌醇苯妥英普羅帕酮美托洛爾地爾硫卓阿義嗎林乙嗎噻嗪環(huán)苯唑啉阿替洛爾芐普地爾常咯啉印丙胺四、VaughanWilliams氏分類法43第二節(jié)各類抗心律失常藥物的作用特點(diǎn)第二節(jié)各類抗心律失常藥物的作用特點(diǎn)44一、 I類鈉通道阻滯劑由于鈉通道阻滯的作用機(jī)制主要是抑制INa，故稱其為膜穩(wěn)定劑或快通道阻滯劑或局麻劑，他們抑制心肌細(xì)胞動(dòng)作電位振幅及超射幅度，使其傳導(dǎo)速度減慢，應(yīng)激閾值升高，延長有效有應(yīng)期。此外抑制幾乎所有自律細(xì)胞的舒張期自動(dòng)除極化，對(duì)自律性抑制作用是藥物具有廣譜抗心律失常的必需條件之一。

部分鈉通道阻滯劑可以延長動(dòng)作電位時(shí)程，這一作用被認(rèn)為具有抗心律失常作用外，亦可致心律失常（proarrhythmias），如由Q-T間期年長而產(chǎn)生的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速，常見于Ia和Ib類。

一、 I類鈉通道阻滯劑由于鈉通道45一、 I類鈉通道阻滯劑鈉通道阻滯劑可分為a,b,c三個(gè)亞類。

Ia類包括奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺和吡哌醇等。其特點(diǎn)是除了鈉通道抑制作用外，對(duì)心室復(fù)極期有延長作用，對(duì)幾乎所有的心肌細(xì)胞（房室結(jié)、希浦系統(tǒng)及心房室肌組織）的有效不應(yīng)期有明顯地延長作用。它們的臨床電生理效應(yīng)為抑制傳導(dǎo)速度，消除折返機(jī)制，同時(shí)抑制自律性，因此在臨床上屬于廣譜的抗心律失常藥物。此外它們均可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制心臟膽堿能神經(jīng)受體，阻斷迷走神經(jīng)興奮作用，從而影響心臟的電生理活動(dòng)。這一作用的強(qiáng)度取決于心臟受迷走神經(jīng)支配的范圍及其張力水平。例如竇房結(jié)一般以迷走神經(jīng)支配占優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用Ia類藥時(shí)竇性心率常不下降，甚至稍增快，除非是原來竇房結(jié)功能已受損傷。Ia類藥物對(duì)心肌復(fù)極有抑制作用，可引起Q-T間期延長，易誘致或加重心律失常的發(fā)生。一、 I類鈉通道阻滯劑鈉通道阻滯劑可分為a,b,c三個(gè)亞類46一、 I類鈉通道阻滯劑

Ib類藥物包括利多卡因、美西律、苯妥英等，這一類藥物的特點(diǎn)是對(duì)Na+內(nèi)流抑制作用弱，而對(duì)K+外流的促進(jìn)作用大，對(duì)心肌的復(fù)極一般不影響。由于他們通常只對(duì)浦肯野纖維起作用，所以臨床上多屬于窄譜藥，為治療室性心律失常的常用藥物。其中的苯妥英由于可抑制洋地黃中毒時(shí)所出現(xiàn)的觸發(fā)活動(dòng)，并可改善洋地黃中毒時(shí)經(jīng)常伴發(fā)的傳導(dǎo)阻滯，因此使該藥物成為洋地黃中毒出現(xiàn)心律失常時(shí)的首選藥物。

Ic類包括氟卡尼、恩卡尼和普羅帕酮等，它們的特點(diǎn)是具有強(qiáng)的鈉通道抑制能力。對(duì)心肌的自律性及傳導(dǎo)性有強(qiáng)的抑制作用，明顯延長有效不應(yīng)期，在消除沖動(dòng)形式及傳導(dǎo)異常上均有作用。臨床上屬于廣譜的抗心律失常藥物。由于消除室性早博的效率很強(qiáng)，臨床上曾對(duì)其寄予厚望，但CAST試驗(yàn)表明，這一類藥物可明顯增加心肌梗死后病人的死亡率，其確切機(jī)制仍不明確，考慮與其致心律失常作用有關(guān)，因此，它們的使用已明顯地減少。國外此類藥物僅見零星報(bào)道，但在我國，普羅帕酮（心律平）仍在繼續(xù)使用。

一、 I類鈉通道阻滯劑Ib類藥物包括利多卡47一、 II類鈉通道阻滯劑1964年臨床第一個(gè)β受體阻斷劑普萘洛爾應(yīng)用以來，迄今為止在臨床應(yīng)用的β受體阻滯劑已有20多種，其中普萘洛爾至今仍是最廣泛應(yīng)用的藥物，其發(fā)明者JamesBlack于1988年獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。它們主要通過競(jìng)爭(zhēng)性地阻滯β腎上腺素受體而起作用。它是心肌梗死后最好的保護(hù)藥。β受體阻滯劑的另一特點(diǎn)是促進(jìn)心臟復(fù)極過程，表現(xiàn)為QT間期縮短，這樣對(duì)先天性或后天性（如藥物引起）的Q-T延長綜合癥，β受體阻滯劑有重要的治療價(jià)值。

一、 II類鈉通道阻滯劑1964年臨床第一48三．Ⅲ類延長動(dòng)作電位時(shí)程藥物延長動(dòng)作電位時(shí)程藥又稱復(fù)極化抑制藥，包括胺碘酮、溴芐銨、索他洛爾等。它們的主要作用機(jī)制為抑制電壓依賴性鉀通道，從而抑制Ik,尤其為其中的Ikr。它們的電生理效應(yīng)表現(xiàn)為動(dòng)作電位時(shí)程的延長和心肌復(fù)極過程的受抑，尤其是心房心室肌，浦肯野氏纖維。復(fù)極期的延長究竟是有利于心律失常的抑制，還是可能誘發(fā)心律失常的發(fā)生是一個(gè)爭(zhēng)論激烈的理論性問題，至今尚未有明確的答案。有一種理論認(rèn)為只要在抑制Ikr就能同時(shí)抑制Iks,則此時(shí)的動(dòng)作電位雖然延長了，亦還可避免早期后除極的發(fā)生。但無論如何，由于近年來Ⅲ類藥物的臨床應(yīng)用增加，因此其毒副反應(yīng)亦明顯增加，應(yīng)強(qiáng)調(diào)合理的低劑量治療。三．Ⅲ類延長動(dòng)作電位時(shí)程藥物延長動(dòng)作電位時(shí)程49三．Ⅲ類延長動(dòng)作電位時(shí)程藥物表不同藥物對(duì)鉀通道的作用機(jī)制藥物延長APD的機(jī)制索他洛爾Ik(-)己胺碘膚酮Ik(-)抑制Ca2+內(nèi)流、β受體E-4031Ik(-)Ik1(-)Ito(-)Ms-551Ik(-)Ik1(-)Ito(-)奎尼丁Ik(-)Ik1(-)注：(-)代表抑制三．Ⅲ類延長動(dòng)作電位時(shí)程藥物表不同藥物對(duì)鉀50三．Ⅲ類延長動(dòng)作電位時(shí)程藥物新一代III類抗心律失常藥應(yīng)具有下列作用：

①僅抑制外向鉀電流，對(duì)鈣和鈉內(nèi)流無抑制作用，不影響正常興奮傳導(dǎo)。只對(duì)早搏、陣發(fā)性快速心律失常等異常興奮發(fā)揮抑制效應(yīng)

②I類藥有使用依賴性，在快速心律失常時(shí)能有效阻斷異常傳導(dǎo)。而III類藥有逆轉(zhuǎn)使用性（reversedusedependence,RUD)，即心率慢時(shí)，藥物延長APD作用強(qiáng)；心率加快，APD延長效應(yīng)減慢，而心率慢，藥物延長APD可引起早后去極化及尖端扭轉(zhuǎn)型室速的危險(xiǎn)性。所以III藥物要求其具有弱的RUD。

③鉀通道開放劑均選擇性作用于KATP，用于高血壓和缺血性心肌保護(hù)，但由于KATP開放劑直接擴(kuò)張血管出現(xiàn)反射性心動(dòng)過速、頭痛、水腫等，以及其他系統(tǒng)副作用，即開放劑的組織選擇性差，是出現(xiàn)較多副作用的因素。應(yīng)提高其對(duì)心肌、血管平滑肌的組織選擇性。三．Ⅲ類延長動(dòng)作電位時(shí)程藥物新一代III類抗51四．IV類鈣通道阻滯劑這一類的藥物近年來發(fā)展迅速，已達(dá)幾十種之多，但主要用于降血壓等方面，在抗心律失常中主要用苯烷基胺類如維拉帕米，苯噻氮卓類如地爾硫卓和芐普地爾。這些藥物的電生理特點(diǎn)均是通過阻滯L型的鈣通道，從而使Ica-L。因?yàn)榇穗娏髦饕嬖谟诼磻?yīng)細(xì)胞。因此它們的電生理反應(yīng)表現(xiàn)為竇房結(jié)和房室結(jié)舒張期自動(dòng)除極斜率