第10章抗病毒藥物(AntiviralAgents)(同名25)課件

第10章抗病毒藥物

(AntiviralAgents)病毒：是一種非細(xì)胞型微生物，最小的生命單位，其核心是脫氧核糖核酸（DNA）或核糖核酸(RNA)，外殼是蛋白質(zhì)。病毒自身不能進行代謝，但能在宿主細(xì)胞內(nèi)增殖，并將遺傳信息傳遞給子代。病毒分成DNA病毒和RNA病毒兩大類。

第10章抗病毒藥物

(AntiviralAgents)1

病毒感染引起多種疾病，約60%的流行性傳染病由病毒引起。

早期病毒性傳染病如天花、脊髓灰質(zhì)炎、麻疹、和乙型腦炎等疾病的發(fā)病率已日趨減少。1980年世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布全球消滅天花。但是新的病毒不斷被發(fā)現(xiàn)，有的甚至暴發(fā)流行；而老的病毒性疾病又時有起伏，潛在威脅嚴(yán)重?，F(xiàn)對人有致病性的病毒達1200多種

病毒感染引起多種疾病，約60%的流行性傳染病由2

近年來發(fā)病率最高、危害性最大的是：人免疫缺陷病毒（HIV）所致的艾滋?。ˋIDS）和乙型肝炎病毒（HBV）引起的乙型病毒性肝炎。

2002年在我國發(fā)現(xiàn)首例嚴(yán)重急性呼吸道綜合征（SARS），波及全球32個國家和地區(qū)，感染病例8422人，死亡916人。

SARS由一種新型冠狀病毒引起，突如其來的SARS給人類以災(zāi)難和警示。2004年初發(fā)生的禽流感也給人們帶來了威脅

近年來發(fā)病率最高、危害性最大的是：3目前對種類繁多的病毒性傳染病尚缺乏有效的治療藥物，現(xiàn)有的只是病毒抑制劑，不能殺滅病毒。它們的作用僅在于抑制病毒的繁殖，增強宿主免疫系統(tǒng)以抵御病毒侵襲的能力，修復(fù)被破壞的組織或緩和病情，使之不出現(xiàn)臨床癥狀。由于病毒本身沒有獨立的酶系統(tǒng)，必須依靠宿主的酶系統(tǒng)才能使其繁殖、復(fù)制，故治療病毒性疾病的藥物應(yīng)具有高度選擇性，僅作用于細(xì)胞內(nèi)病毒而對宿主細(xì)胞無明顯傷害。

目前對種類繁多的病毒性傳染病尚缺乏有效的治療藥物，現(xiàn)4

早期的抗病毒藥，由于靶點不明確，不能識別病毒和宿主細(xì)胞而毒副作用大，無法用于全身治療。如碘苷和阿糖腺苷只能局部用于治療眼部皰疹病毒感染。隨著分子病毒學(xué)、生物工程技術(shù)及其相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，已可鑒定所發(fā)現(xiàn)病毒的全部基因組序列，了解病毒在體內(nèi)繁殖和復(fù)制的分子過程，發(fā)現(xiàn)藥物作用的靶點。

早期的抗病毒藥，由于靶點不明確，不能識別病毒和宿主細(xì)5

根據(jù)靶分子結(jié)構(gòu)的生物特點，設(shè)計藥物分子進行高通量篩選，尋找先導(dǎo)化合物。再通過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，毒理學(xué)和藥代動力學(xué)等研究找到安全有效的新藥。根據(jù)其適應(yīng)癥，可分為：一、抗皰疹病毒藥物二、抗免疫缺陷病毒藥物三、抗肝炎病毒藥物四、抗呼吸道病毒感染藥物。根據(jù)靶分子結(jié)構(gòu)的生物特點，設(shè)計藥物分子進行6一、抗皰疹病毒藥物

(Anti-herpesVirusAgents)

人類皰疹病毒，屬DNA病毒，主要有單純皰疹病毒1型和2型（HSV-1、HSV-2）、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）、愛潑司坦-巴爾病毒（EBV）、巨細(xì)胞病毒（CMV）和人皰疹病毒6型（HHV-6）等。皰疹病毒可引起多種疾病如角膜炎、唇皰疹、生殖器皰疹、帶狀皰疹、視網(wǎng)膜炎、間質(zhì)性肺炎、胃腸炎和腦炎等。

一、抗皰疹病毒藥物

(Anti-herpesVirusA7抗皰疹病毒藥可分核苷和非核苷兩大類

（一）核苷類核苷由堿基和核糖兩部分組成，堿基分為嘧啶和嘌呤二類。尿嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷胞嘧啶核苷腺苷鳥嘌啉核苷抗皰疹病毒藥可分核苷和非核苷兩大類（一）核苷類尿嘧啶核苷81、嘧啶類

碘苷是第一個用于臨床的抗病毒核苷類藥物，其結(jié)構(gòu)與胸腺嘧啶核苷相似，以碘取代5位的甲基，1962年以外用滴眼劑治療HSV，繼而合成許多類似物:

作用機制：與胸腺嘧啶核苷競爭性的抑制DNA聚合酶，阻礙病毒DNA的合成。1、嘧啶類碘苷是第一個用于臨床的抗病毒核苷類藥物，9阿糖胞苷（6）是胞嘧啶衍生物，其類似物安西他濱（Ancitabine，7）和依巴他濱（8）先后上市，對HSV-1、HSV-2和VZV等均有強抑制作用，但選擇性較差。尿嘧啶核苷的5位引入溴乙烯基（索利夫定9）有很強的抑制皰癥病毒作用，細(xì)胞毒性低，口服吸收好，曾在日本上市，后因不恰當(dāng)?shù)赝瑫r服用5－氟尿嘧啶導(dǎo)致嚴(yán)重骨髓毒性而死亡，撤回。阿糖胞苷（6）是胞嘧啶衍生物，其類似物安西他濱10核糖的改造

尿嘧啶核苷和胞嘧啶核苷的2’位以氟或甲烯基取代的類似物如10，11，12對多種DNA病毒有強效但細(xì)胞毒性大。將3’-羥基改為氟原子取代，細(xì)胞毒性也下降，活性下降。核糖的改造尿嘧啶核苷和胞嘧啶核苷的2’位以氟或甲烯基取11核糖被其他環(huán)狀基團取代如13和14活性高而無明顯毒性，改變氧位置得異核苷15，穩(wěn)定性好，對HSV活性高。核糖被其他環(huán)狀基團取代如13和14活性高而122、嘌呤類

阿糖腺苷（16）從鏈霉菌的培養(yǎng)液中提取，對HSV和VZV等有明顯活性，但水溶性小，使用不便，合成其磷酸酯-單磷酸阿糖腺苷(17)在水中溶解度大，可供靜脈或肌肉注射

腺苷類藥物在體內(nèi)易被脫氨酶轉(zhuǎn)化成脫氨化合物而失活，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)核糖的2和3羥基并非必需，進而合成了一系列開環(huán)核苷衍生物如阿昔洛韋（18）更昔洛韋（19）和噴昔洛韋（20）。阿昔洛韋是開環(huán)的鳥苷類似物，對HSV的毒性比對宿主細(xì)胞的毒性強300-3000倍，其抗病毒活性比阿糖腺苷強160倍。

2、嘌呤類阿糖腺苷（16）從鏈霉菌的培養(yǎng)液中提13

阿昔洛韋僅在感染病毒的細(xì)胞中被病毒的胸苷激酶（TK）磷酸化轉(zhuǎn)成三磷酸核苷，才能產(chǎn)生其干擾病毒DNA的合成作用，是一個對皰疹病毒有高度選擇性的抗病毒藥物，毒性低。1981年上市，在60多個國家銷售，有6種制劑，是銷售量最大的抗病毒藥物。但水溶性差，口服吸收少，抗病毒譜窄。

為了提高生物利用度，研究開發(fā)前藥，伐昔洛韋（21）、纈更昔洛韋（22）和泛昔洛韋（23）

阿昔洛韋僅在感染病毒的細(xì)胞中被病毒的胸苷激酶（14

伐昔洛韋（21）阿昔洛韋的L-纈氨酸酯，水溶性是阿昔洛韋的60倍，口服吸收迅速，生物利用度是阿昔洛韋的3倍。

伐昔洛韋（21）15纈更昔洛韋（22）更昔洛韋的前藥，為病毒DNA聚合酶底物三磷酸脫氧鳥苷的競爭性抑制劑及DNA鏈終止劑，可減少更昔洛韋的毒性，口服生物利用度達到60.9%，比更昔洛韋大10倍，主要用于巨細(xì)胞的感染。纈更昔洛韋（22）16泛昔洛韋（23）

噴昔洛韋前藥，口服后經(jīng)脫酯酶和黃嘌呤氧化酶的作用迅速轉(zhuǎn)化為噴昔洛韋，在TK的作用下進一步代謝為三磷酸噴昔洛韋，進而抑制病毒DNA的合成和轉(zhuǎn)錄，生物利用度比噴昔洛韋高5倍。泛昔洛韋（23）17（二）非核苷類核苷類藥物通過與天然底物競爭性地與病毒的酶結(jié)合，抑制病毒的復(fù)制而發(fā)揮作用，長期使用易產(chǎn)生耐藥性。非核苷類藥物已上市的有酞丁胺（24），膦甲酸鈉（25）和咪喹莫特（26）等

酞丁胺是我國創(chuàng)制的縮氨硫脲類抗病毒藥，外用，其作用機制：阻斷病毒mRNA譯制蛋白質(zhì)，有抑制HSV-1和HSV-2的致細(xì)胞病變、病毒空斑形成和病毒繁殖的作用。（二）非核苷類核苷類藥物通過與天然底物競爭性地與病毒18膦甲酸鈉（25）是焦磷酸鹽的類似物，1924年合成，1978年發(fā)現(xiàn)有抗病毒作用。作用機制：直接作用于核酸聚合酶的焦磷酸部位，不涉及TK，故對阿昔洛韋等耐藥株有效。咪喹莫特(26)是一種具有免疫調(diào)節(jié)作用的抗病毒劑，體外試驗無直接抑制病毒復(fù)制的活性，進入體內(nèi)通過誘生干擾素和多種細(xì)胞因子如白介素和腫瘤壞死因子而起抗病毒作用。膦甲酸鈉（25）是焦磷酸鹽的類似物，1924年合成，197819二、抗人免疫缺陷病毒藥

HIV是一種可侵襲全身免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致AIDS的病毒，屬RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒。自1970年末在非洲發(fā)現(xiàn)首例AIDS病例以來，隨后延蔓至北美、歐洲，肆虐全球，嚴(yán)重威脅人類的健康和生存。聯(lián)合國報道，目前世界上每天有6000人感染HIV，我國衛(wèi)生部2003年公布中國HIV感染者84萬，患者8萬，已死亡近20萬人。我國HIV病毒感染正以30-40%的速度遞增，AIDS已列為中國重點控制的重大疾病之一。二、抗人免疫缺陷病毒藥HIV是一種可侵襲全身免疫系20

HIV繁殖過程大致分吸附、穿入、脫殼、早期蛋白質(zhì)合成、病毒基因組核酸的復(fù)制、晚期蛋白質(zhì)合成、核殼體裝配、病毒體成熟和釋放等九個步驟。從HIV的生活史來看，其胞內(nèi)步驟大致分為逆轉(zhuǎn)錄、整合和裝配等3個環(huán)節(jié)，分別由逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和蛋白酶催化完成，這些酶在宿主細(xì)胞中沒有，最適合作為藥物對HIV的作用靶點。HIV繁殖過程大致分吸附、穿入、脫殼、早期蛋白質(zhì)合成21隨著HIV在全球的快速蔓延，抗HIV藥物發(fā)展迅速，藥物研究主要分為五個方面：（一）核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（二）非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

（三）蛋白酶抑制劑

（四）整合酶抑制劑

（五）融合酶抑制劑隨著HIV在全球的快速蔓延，抗HIV藥物發(fā)展迅速，22（一）核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）

逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）是HIV復(fù)制過程中的一個重要酶，而人類細(xì)胞中無此酶.NRTI的結(jié)構(gòu)與核苷類似，為雙脫氧核苷衍生物，它們均需在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性三磷酸衍生物，才能發(fā)揮抑制HIVRT作用。均為HIVRT底物的競爭性抑制劑，抑制RT活性，阻礙病毒DNA合成。

（一）核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）23抗HIV核苷類似物主要是改變核苷的糖基部分

胸腺嘧啶

胞嘧啶

腺嘌呤

齊多夫定（27）是第一個上市的AIDS治療藥，以N3替代胸腺嘧啶核苷的3’位羥基有強的抗HIV活性，以3’－F或3’－NH2取代仍有強活性，但毒性大，2’,3’位同時引入F和N3基團或都引入F原子，抗HIV活性也喪失。司坦夫定（28），是胸腺嘧啶核苷的脫水產(chǎn)物，對酸穩(wěn)定，口服吸收好，作用機制同齊多夫定，已上市。

抗HIV核苷類似物主要是改變核苷的糖基部分24扎西他濱（29）為2’,3’-雙脫氧胞苷,1992年上市,作用機制同齊多夫定,在5位引入氟能保留其活性，引入其它鹵素或甲基則失去活性

拉米夫定（30）雙脫氧硫代胞苷化合物，有D和L兩種異構(gòu)體，都具有抗HIV作用，抗病毒活性L型比D型強，細(xì)胞毒性小，作用持久且能提高機體免疫力，還具有抗乙肝病毒作用。恩曲他濱（31）是拉米夫定的5位氟代的類似物，是HIV和HBV的逆轉(zhuǎn)錄酶高效選擇性抑制劑，優(yōu)于拉米夫定。扎西他濱（29）為2’,3’-雙脫氧胞苷,1992年25恩曲他濱的合成恩曲他濱的合成26雙脫氧腺苷（32）有抗病毒作用，但對HIV活性較低，口服后產(chǎn)生腎毒性。去羥肌苷（33）是32在體內(nèi)被腺苷去氨酶水解而得的活性化合物，作用機制與齊多夫定類似，對齊多夫定耐藥的HIV株仍有效，1991年上市雙脫氧腺苷（32）有抗病毒作用，但對HIV活性較27Carbovir(34)是一種碳環(huán)核苷類事物,對HIVRT有抑制作用,結(jié)構(gòu)改造后找到阿巴卡韋(35)。阿巴卡韋(35)對HIV有很強的抑制作用，口服生物利用度達76－100％，并可進入CNS，耐藥性發(fā)展較慢，1998年上市。Carbovir(34)是一種碳環(huán)核苷類事物,對28

開環(huán)核苷類化合物中，腺嘌呤的N-(2-膦?；籽趸?衍生物(R)-PMPA（36）選擇性抗HIV活性強，但口服生物利用度低，合成其前藥二碳酸酯化合物（替諾福韋酯，37）

替諾福韋酯與（36）相比，除抗HIV活性更強、口服生物利用度明顯提高外，其化學(xué)穩(wěn)定性和對酶的穩(wěn)定性也得到改善。因不依賴病毒特異性酶磷酸化，故不易產(chǎn)生耐藥性，不良反應(yīng)較低，已于2001年上市。

開環(huán)核苷類化合物中，腺嘌呤的N-(2-膦?；籽趸?9替諾福韋酯的合成替諾福韋酯的合成30（二）非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIS）

NRTIS治療HIV感染，由于耐藥病毒株的出現(xiàn)和一些嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，使其療效受到較大的局限性。

通過廣篩已發(fā)現(xiàn)有30多種不同類型的NNRTIs

，雖然它們的結(jié)構(gòu)各不相同，但可結(jié)合在RT活性位點附近的疏水區(qū)而引起其催化部位的結(jié)構(gòu)變化，屬于非競爭性抑制劑。

現(xiàn)在已有奈韋拉平（38），地拉韋啶（39）和依發(fā)韋倫（41）三個藥物上市。（二）非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIS）31奈韋拉平是二吡啶并二氮雜卓酮類衍生物，對HIV-1RTIC50為0.08μmol/L，口服生物利用度較好，已于1996年上市，但易產(chǎn)生耐藥。地拉韋啶（39）是雙（雜環(huán)芳基）哌嗪衍生物90年代初通過計算機廣篩發(fā)現(xiàn)U-80493E（40）對HIV-1RT有較好的抑制作用，以雜環(huán)替代其苯環(huán)活性可提高10-100倍，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)地拉韋平活性最強，1997年上市。奈韋拉平是二吡啶并二氮雜卓酮類衍生物，對HIV-1RT32依發(fā)韋倫（41）是苯并噁嗪酮類化合物。發(fā)現(xiàn)喹唑啉類化合物L(fēng)-608788（42）對HIV-RT有好的抑制作用，但該化合物不穩(wěn)定，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)這類化合物不穩(wěn)定主要是由于3位甲基引起，如移去3位甲基可使該類化合物穩(wěn)定并提高活性。經(jīng)試驗證明依發(fā)韋倫是這類化合物中抑制HIV-1RT活性最強、并較穩(wěn)定的化合物，1998年被批準(zhǔn)上市

依發(fā)韋倫（41）是苯并噁嗪酮類化合物。發(fā)現(xiàn)喹唑啉類化33依發(fā)韋倫的合成依發(fā)韋倫的合成34其他尚有Emivirine(43),Trovidine(44)和Capvavirine(45)等在III期臨床其他尚有Emivirine(43),Trovidi35（三）蛋白酶抑制劑（PIs）

HIV蛋白酶是HIV復(fù)制的關(guān)鍵酶，蛋白酶抑制劑（PIs）能阻斷蛋白酶的正常功能，使新產(chǎn)生的病毒不成熟而失去感染性。PIs是對AIDS患者聯(lián)合用藥（如雞尾酒療法）的重要組分。Pis的設(shè)計主要是模仿HIV蛋白酶裂解HIV前體多聚蛋白的位點序列，設(shè)計合成一系列個別位點突變的肽類HIVPIs，它們能與HIV蛋白酶結(jié)合，從而產(chǎn)生競爭性抑制作用。

（三）蛋白酶抑制劑（PIs）HIV蛋白酶是HIV36

從HIV-1蛋白酶與底物或抑制物結(jié)合物的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，以及計算機分子模型的輔助藥物設(shè)計可看出，所有PIs都是裁剪天然底物（多聚蛋白前體）中的靶肽鏈。用不易裂解的基團如羥基亞乙基替代底物的易于裂解的肽鏈，如已上市的藥物沙奎那韋（46），利托那韋（47），茚地那韋（48），奈非那韋（49），安普那韋（50），洛匹那韋（51），阿他那韋（52）和福沙帕那韋（安普那韋前藥，53）從HIV-1蛋白酶與底物或抑制物結(jié)合物的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)37

沙奎那韋（46）是第一個上市的治療AIDS的PI，它直接抑制HIV蛋白酶活性而抑制病毒的復(fù)制，對人蛋白酶毒性較小。沙奎那韋單用其作用與齊多夫定類似，如與齊多夫定合用效果更好

沙奎那韋（46）是第一個上市的治療AIDS的PI，它38

利托那韋（47）和茚地那韋（48）對HIV作用強度類似，比沙奎那韋強。它們主要以氫鍵方式分別與蛋白酶的Asp25、Gly27和Asp29殘基相互作用，改變蛋白酶的活性結(jié)合位點氨基酸殘基的立體構(gòu)型而抑制蛋白酶的活性。利托那韋（47）和茚地那韋（48）對HIV作用強度類39

奈非那韋（49）可抑制HIV顆粒內(nèi)gagP55的前體蛋白轉(zhuǎn)化為P24的過程，對HIV蛋白酶的抑制具選擇性，效果好

洛匹那韋（51）能有效抑制野生株及突變株HIV蛋白酶，并可高效抑制耐利托那韋的HIV，這兩個藥物組成的復(fù)方制劑于2000年上市。

阿他那韋（52）口服生物利用度高，又具優(yōu)異的抗HIV作用，對變異株也有效，2003年上市。奈非那韋（49）可抑制HIV顆粒內(nèi)gagP55的前體40

安普那韋（50）具有強的抗HIV活性和良好的耐受性，半衰期長，但水溶性差。其磷酸酯，福沙帕那韋（53）易溶于水，在體外無抗病毒活性，口服后在胃上皮細(xì)胞磷酸酯酶的作用下迅速轉(zhuǎn)化為安普那韋而發(fā)揮作用。

安普那韋（50）具有強的抗HIV活性和良好的耐受性，41茚地那韋的合成（48）茚地那韋的合成（48）42（四）整合酶抑制劑（Integraseinhibitors）

整合酶是是HIV-1復(fù)制過程中，將HIVDNA整合入宿主DNA必不可少的酶。

2000年在用基因重組整合酶隨機篩選的25萬個化合物中，發(fā)現(xiàn)活性強而有選擇性的整合酶抑制劑，其分子結(jié)構(gòu)具有二酮酸基團，其中活性最好的二個化合物是L-731988（54）和L-708906（55）。它們抑制整合過程的IC50分別為0.08和0.2mg/L。將羧基用四唑、三唑等雜環(huán)取代制得的化合物也有很好的抑制作用，如S-1360（56）IC50為20nmol/L，已進入Ⅱ期臨床。

（四）整合酶抑制劑（Integraseinhibitors43第10章抗病毒藥物(AntiviralAgents)(同名25)課件44（五）融合抑制劑（Fusioninhibitors）

隨著對病毒生命周期認(rèn)識的深入，病毒附著和融合位點引起藥學(xué)家的重視，成為繼逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶和整合酶之后又一個新的藥物作用靶點。在HIV包膜糖蛋白附著靶細(xì)胞誘導(dǎo)融合的過程中，根據(jù)作用位點的作用模式不同，設(shè)計的融合抑制劑恩夫韋地（57）于2003年上市，是一有效的HIV融合抑制劑，可阻止HIV進入宿主細(xì)胞。

（五）融合抑制劑（Fusioninhibitors）45復(fù)方雙鈦芝（齊多夫定＋拉米夫定）三協(xié)唯（齊多夫定＋拉米夫定＋阿巴卡韋）克力芝（洛匹那韋＋利托那韋）齊多夫定＋拉米夫定＋茚地那韋復(fù)方雙鈦芝（齊多夫定＋46三、抗肝炎病毒

病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起，以肝臟損害為主的全身性疾病，可分為甲型、乙型、丙型、丁型、戊型和庚型6種。甲型和戊型肝炎是通過胃腸道傳播，屬自限性疾病。丁型肝炎病毒是缺陷型病毒，需依附于乙型肝炎病毒才能復(fù)制。庚型肝炎病毒不會引起大范圍傳播。而乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）的危害性最大，80%會轉(zhuǎn)為慢性肝炎，20%的肝硬化和5%的原發(fā)性肝癌與這兩種肝炎病毒有關(guān)。三、抗肝炎病毒病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起47

據(jù)WHO統(tǒng)計，2000年全球約有3.5億人為慢性肝炎患者或HBV攜帶者，每年有100多萬人死于和肝炎、肝硬化和肝癌有關(guān)的疾病。我國是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，HBV攜帶者有1.2億人，HCV攜帶者0.38億人，加上其他類型的肝炎，總?cè)藬?shù)近2億。目前缺乏專屬性強的治療藥。臨床上常用藥物可分為：（一）干擾素（二）核苷類（三）非核苷類

據(jù)WHO統(tǒng)計，2000年全球約有3.5億人為慢性肝炎48（一）干擾素（Interferon，IFN）

IFN是機體細(xì)胞在病毒感染或其他誘生劑刺激下產(chǎn)生的一組分泌性糖蛋白的細(xì)胞因子，具有廣譜抗病毒、抗增殖及免疫調(diào)節(jié)等多種生物活性。1957年發(fā)現(xiàn)IFN，可分為α、β和γ型。目前多選用IFNα治療病毒性肝炎，IFNα有20多種亞型，如α-2a、α-2b等。根據(jù)制備方法可分為天然干擾素和基因重組干擾素。

由于分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展，基因工程IFN應(yīng)運而生，現(xiàn)傾向于用基因重組干擾素，其純度高、活性強、產(chǎn)量大、成本低、不良反應(yīng)較小。（一）干擾素（Interferon，IFN）I49作用機制

INF本身不能直接滅活病毒，IFN作用于細(xì)胞后，通過信號傳遞系統(tǒng)，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗病毒蛋白（AVP），AVP可降解病毒RNA，隨之逆轉(zhuǎn)錄停止，病毒酶活性亦降低，抑制病毒蛋白的合成。

IFN作為細(xì)胞因子，還能激活巨噬細(xì)胞，使T細(xì)胞和NK細(xì)胞活性增強，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，協(xié)同抗病毒效應(yīng)。

IFN的抗病毒活性有種屬特異性，人體產(chǎn)生的IFN在動物細(xì)胞中無活性，反之亦然。作用機制INF本身不能直接滅活病毒，IFN作用501、α干擾素

（IFNα）

INFα-2a和IFNα-2b于1986年上市，IFNα治療慢性乙肝（CHB）的近期療效一般為30%~50%，而停藥一年后（遠(yuǎn)期）療效約為20%~40%。IFNα治療乙型肝炎，表面抗原(HBSAg)、HBeAg和HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率分別是7.8%、33%和37%，而安慰劑對照組分別為1.8%、12%和17%。IFNα治療慢性丙型肝炎（CHC）亦獲得一定療效，在治療的第一周HCVRNA及血清ALT就顯著下降，但易復(fù)發(fā)。IFNα與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用治療CHB和CHC可增加療效。

1、α干擾素（IFNα）INFα-2a和I51聚乙二醇干擾素(PEGIFN)

聚乙二醇化的干擾素，可提高生物利用度，延長其在體內(nèi)的半衰期，增強治療效果，降低毒性，并減少給藥次數(shù)，可每周給藥一次。PEGIFNα-2a和PEGIFNα-2b已上市。聚乙二醇干擾素(PEGIFN)聚乙二醇化的干擾素523、組合（consensus）干擾素

是一種由11種IFN-α亞型中最常見氨基酸序列的重組型干擾素，其抗病毒效果和免疫調(diào)節(jié)作用均較IFNα-2a和IFNα-2b強，副作用輕。4、聯(lián)合用藥干擾素目前仍被認(rèn)為是治療CHB和CHC的有效抗病毒藥，但長期緩解率僅為20~40%，聯(lián)合用藥對病毒復(fù)制多環(huán)節(jié)發(fā)生作用，效果好，并減少耐藥性的產(chǎn)生。IFN除與利巴韋林聯(lián)用外，可與免疫調(diào)節(jié)劑胸腺肽、其他抗病毒藥物拉米夫定（56）等聯(lián)用。3、組合（consensus）干擾素4、聯(lián)合用藥53（二）核苷類

治療乙肝已經(jīng)上市的藥物有拉米夫定（30）、阿德福韋酯（58）和恩替卡韋（59）,替比夫啶(60)、恩曲他濱(31)和司立夫定(61)進入III期臨床。

（二）核苷類治療乙肝已經(jīng)上市的藥物有拉米夫定（30）54

拉米夫定（30）最初用于治療HIV感染，抗HBV的IC50為0.03~0.116μmol/L。1997年用于治療CHB。拉米夫定適用于肝功能代償良好、有活動性病毒復(fù)制的CHB，而不適用于無明顯病毒復(fù)制的患者。臨床表明，口服拉米夫定100mg/天，2~4周時HBVDNA水平明顯下降，12周時HBVDNA累計陰轉(zhuǎn)率92.2%，但停藥后大多數(shù)復(fù)發(fā)（約90%），遠(yuǎn)期療效僅11%~13%。長期應(yīng)用拉米夫定后會出現(xiàn)變異，變異后部分病人病情復(fù)發(fā)或加重，甚至引起肝功能失代償，繼續(xù)治療仍能有效，但也可出現(xiàn)病情惡化或出現(xiàn)新的變異，導(dǎo)致慢性肝炎反復(fù)。拉米夫定拉米夫定（30）最初用于治療HIV感染，抗HBV的I55阿德福韋酯（58）

嘌呤核苷類似物，在體內(nèi)不需要經(jīng)過病毒的核苷激酶磷酸化即有抗病毒作用，能滲入病毒的DNA中，終止病毒DNA鏈的延長，對拉米夫定耐藥的HBV病毒株和野生病毒株均有很強的抑制作用。臨床：口服后由尿排出，對有腎功能受損者，需調(diào)整劑量，但本品不影響人細(xì)胞色素CYP450酶，故對肝功能受損者，不需調(diào)整劑量，一般推薦劑量為10mg/天，對乙肝患者有良效，有報道治療60周后未見與耐藥性有關(guān)的聚合酶變異，2000年上市。

阿德福韋酯（58）嘌呤核苷類似物，在體內(nèi)不需要經(jīng)過56阿德福韋酯的合成阿德福韋酯的合成57恩替卡韋(59)

抗HBV活性高，IC50為3.75nmol/L，細(xì)胞毒作用低

對肝臟病毒的三個復(fù)制階段（起始階段，逆轉(zhuǎn)錄期和DNA依賴性合成期）均有抑制作用：

口服吸收良好，平均半衰期為55h，每日口服恩替卡韋1mg比口服拉米夫定100mg更能有效降低HBV病毒負(fù)荷和復(fù)制。

不良反應(yīng)輕度和可逆，主要癥狀是嗜睡，疲勞，頭痛和眩暈。

恩替卡韋(59)抗HBV活性高，IC50為3.7558恩替卡韋的合成恩替卡韋的合成59

恩曲他濱（31）是拉米夫定5位引入氟，2003年上市用于治療HIV，對HBV也有良效，治療乙肝處于III期臨床替比夫啶（60）為L-脫氧胸苷（L-dT），動物實驗對感染HBV有良效，臨床試驗對乙肝患者安全有效，優(yōu)于拉米夫定。司立夫定（61）能誘導(dǎo)聚合酶構(gòu)象發(fā)生變化，使病毒DNA鏈不能順利合成。臨床耐受性好，抗HBV活性強。恩曲他濱（31）是拉米夫定5位引入氟，2003年上60（三）非核苷類藥物雙環(huán)醇（62）我國創(chuàng)制，2001年上市，在總結(jié)五味子和聯(lián)苯雙酯的經(jīng)驗基礎(chǔ)上合成。具有保肝降酶與抗HBV雙重作用，安全有效。膦甲酸鈉（25）廣譜抗病毒藥，對HBV也有抑制作用，主要用于治療AIDS感染CMV，對肝炎的治療尚在深入研究中。利巴韋林（63）廣譜抗病毒藥，對流感病毒最有效，可抑制HCV多聚酶，并有免疫作用，對丙肝單獨用療效不明顯，與IFN聯(lián)用治療丙肝效果好。（三）非核苷類藥物雙環(huán)醇（62）我國創(chuàng)制，2001年上市，在61（四）抗流感病毒藥

流行性感冒是由流感病毒引起的急性病毒性呼吸道傳染病,患病率高，流行廣泛，傳播迅速，由于流感病毒的變異性很難控制，經(jīng)常造成流行和暴發(fā)，據(jù)記載20世紀(jì)全球共爆發(fā)過四次，其中1918年“西班牙流感”導(dǎo)致2000多萬人死亡。近年來美國每年死于流感的人數(shù)為2~4萬。我國亦是流感的多發(fā)區(qū)，流感的流行或局部流行基本每年都有。（四）抗流感病毒藥流行性感冒是由流感病毒引起的急性病62

20世紀(jì)90年代前，預(yù)防和治療流感的首選藥物是M2蛋白通道抑制劑，如金剛烷胺(64)和金剛乙胺（65），深入研究，發(fā)現(xiàn)流感病毒表面有二種糖蛋白，神經(jīng)氨酸酶(NA)和血凝素(HA)。NA和HA對流感病毒的侵入和傳播起著很重要的作用，為抗流感病毒藥物的研究提供了2個新靶點。神經(jīng)氨酸酶抑制劑（NAI）已有扎那米韋（69）和奧賽米韋（72）二個藥物上市。此外廣譜抗病毒藥利巴韋林（63）和阿比朵爾（73）亦可用于防治甲、乙型流感病毒感染。20世紀(jì)90年代前，預(yù)防和治療流感的首選藥物是M2蛋63（一）M2蛋白抑制劑

M2蛋白為流感病毒囊膜上的一種跨膜蛋白，存在于感染宿主細(xì)胞表面，在流感病毒進入宿主細(xì)胞過程中起著主要作用。M2蛋白抑制劑主要是通過干擾M2蛋白離子通道活性，抑制病毒穿入宿主細(xì)胞，抑制病毒蛋白加工和RNA的合成，干擾病毒的脫殼和成熟病毒的顆粒釋放，從而抑制了病毒的增殖，同時還能阻斷病毒的裝配，不能形成完整的病毒。已上市的有金剛烷胺（64）和金剛乙胺（65）。（一）M2蛋白抑制劑M2蛋白為流感病毒囊膜上的一種跨64

金剛烷胺（64）1966年上市，多國藥典收載，抗病毒譜較窄，除對甲型流感病毒有效外，對乙型流感病毒、副流感病毒、風(fēng)疹病毒等感染均無效。藥物可濃集于肺組織、鼻部分泌物和唾液內(nèi)，幾乎全部以原藥形式從尿中排出。主要用于甲型流感的防治，有效率達70~90%，但中樞神經(jīng)毒性較大。金剛乙胺（65）1987年首次在法國上市，作用機制與金剛烷胺相似，半衰期是金剛烷胺的2倍（28h）。從尿中排泄的代謝物主要是羥基化合物，防治甲型流感效果比金剛烷胺略強，而中樞神經(jīng)的不良反應(yīng)較低。金剛烷胺（64）1966年上市，多國藥典收載，抗病毒65（二）神經(jīng)氨酸酶抑制劑（NAIs）

唾液酸（66）是神經(jīng)氨酸酶（NA）的弱抑制劑，唾液酸脫水得到了2,3-不飽和唾液酸(67)，對NA的抑制作用有所增強，但其活性及特異性太低,無臨床使用價值。

（二）神經(jīng)氨酸酶抑制劑（NAIs）唾液酸（66）是神66

1983年Colman等首次報道了NA與底物唾液酸復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點，以氨基取代(67)C4位羥基得到4-氨基衍生物(68)，其抑制活性明顯增強，后引入堿性更強的胍基得4-胍基衍生物扎那米韋（69）。扎那米韋對流感病毒NA抑制活性比(67)提高500倍，臨床研究表明扎那米韋可使流感癥狀減輕、病程縮短、并發(fā)癥減少，已于1999年上市。但口服生物利用度低，僅可通過噴霧、滴鼻、吸入等方式局部給藥，使用不方便。1983年Colman等首次報道了NA與底物唾液酸復(fù)67

根據(jù)晶體X射線衍射研究，發(fā)現(xiàn)(67)的過渡態(tài)氧鎓離子（70）是一個關(guān)鍵的過鍍態(tài)中間體，設(shè)想以環(huán)己烯代替氧鎓離子可增加穩(wěn)定性，合成了一系列環(huán)己烯化合物，其中以GS4071(71)的活性最強，但口服生物利用度低，將羧酸乙酯化，得到可口服的前藥，即奧塞米韋（72）

根據(jù)晶體X射線衍射研究，發(fā)現(xiàn)(67)的過渡態(tài)氧鎓離子68

奧塞米韋（72）是GS-4071的前藥，口服后在肝臟酯酶催化下迅速轉(zhuǎn)化為其活性化合物GS-4071，其絕對生物利用度為75-80%，本品對甲型和乙型流感病毒均有強抑制作用，對耐扎那米韋的病毒株也有作用。在歐洲流感流行季節(jié)，口服75mg或150mg，一日2次，與安慰劑比較二個服藥組病程縮短30%，若在癥狀發(fā)作24小時內(nèi)服藥，病程可縮短40%，疾病的嚴(yán)重性降低25%。本品對流感有預(yù)防作用，預(yù)防有效率為74%，不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，通常為一過性。奧塞米韋（72）是GS-4071的前藥，口服后在肝臟69奧塞米韋（72）的合成奧塞米韋（72）的合成70第10章抗病毒藥物(AntiviralAgents)(同名25)課件71

利巴韋林（63）為廣譜抗病毒藥，對甲型、乙型流感病毒、副流感病毒、單皰病毒、呼吸道合胞病毒、肝炎病毒等均有抑制作用。本品可口服、靜脈滴注、滴鼻和噴霧吸入?？诜湛欤锢枚葹?5%。霧化吸入可迅速沉著于呼吸道上皮細(xì)胞。本品有致畸作用，孕婦慎用，長期大劑量使用可致貧血、白細(xì)胞下降。

阿比朵爾（73）具有廣譜抗病毒和抗菌活性。本品是通過特異性抑制流感病毒脂質(zhì)囊膜與宿主細(xì)胞的融合而阻斷病毒的復(fù)制，并能穿入細(xì)胞核直接抑制病毒DNA和RNA的合成。無致畸、致突變作用，對甲型、乙型流感有很好的治療作用，未見明顯不良反應(yīng)，1993年上市。利巴韋林（63）為廣譜抗病毒藥，對甲型、乙型流感病毒72小結(jié)一、抗皰疹病毒藥1.

核苷類：碘苷，阿昔洛韋，更昔洛韋，伐昔洛韋等。

2.

非核苷類：酞丁胺，膦甲酸鈉，咪喹莫特。

二、抗人免疫缺陷病毒藥1.

核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：齊多夫定，拉米夫定，恩曲他濱等8個。2.

非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：奈韋拉平，地拉韋啶，依法韋倫3個。3.

蛋白酶抑制劑：沙奎那韋，奈非那韋，阿他那韋等8個。4.

整合酶抑制劑：5.

融合酶抑制劑：恩夫韋地小結(jié)一、抗皰疹病毒藥73三、抗肝炎病毒藥1.

干擾素2.

核苷類：拉米夫定，阿德福韋酯，恩替卡韋，替比夫啶。3.

非核苷類：雙環(huán)醇。四、抗流感病毒藥1.

M2蛋白酶抑制劑：金剛烷胺，金剛乙胺。2.

神經(jīng)氨酸酶抑制劑：扎那米韋，奧塞米韋。3.

其他：利巴韋林，阿比朵爾。三、抗肝炎病毒藥74第10章抗病毒藥物

(AntiviralAgents)病毒：是一種非細(xì)胞型微生物，最小的生命單位，其核心是脫氧核糖核酸（DNA）或核糖核酸(RNA)，外殼是蛋白質(zhì)。病毒自身不能進行代謝，但能在宿主細(xì)胞內(nèi)增殖，并將遺傳信息傳遞給子代。病毒分成DNA病毒和RNA病毒兩大類。

第10章抗病毒藥物

(AntiviralAgents)75

病毒感染引起多種疾病，約60%的流行性傳染病由病毒引起。

早期病毒性傳染病如天花、脊髓灰質(zhì)炎、麻疹、和乙型腦炎等疾病的發(fā)病率已日趨減少。1980年世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布全球消滅天花。但是新的病毒不斷被發(fā)現(xiàn)，有的甚至暴發(fā)流行；而老的病毒性疾病又時有起伏，潛在威脅嚴(yán)重?，F(xiàn)對人有致病性的病毒達1200多種

病毒感染引起多種疾病，約60%的流行性傳染病由76

近年來發(fā)病率最高、危害性最大的是：人免疫缺陷病毒（HIV）所致的艾滋病（AIDS）和乙型肝炎病毒（HBV）引起的乙型病毒性肝炎。

2002年在我國發(fā)現(xiàn)首例嚴(yán)重急性呼吸道綜合征（SARS），波及全球32個國家和地區(qū)，感染病例8422人，死亡916人。

SARS由一種新型冠狀病毒引起，突如其來的SARS給人類以災(zāi)難和警示。2004年初發(fā)生的禽流感也給人們帶來了威脅

近年來發(fā)病率最高、危害性最大的是：77目前對種類繁多的病毒性傳染病尚缺乏有效的治療藥物，現(xiàn)有的只是病毒抑制劑，不能殺滅病毒。它們的作用僅在于抑制病毒的繁殖，增強宿主免疫系統(tǒng)以抵御病毒侵襲的能力，修復(fù)被破壞的組織或緩和病情，使之不出現(xiàn)臨床癥狀。由于病毒本身沒有獨立的酶系統(tǒng)，必須依靠宿主的酶系統(tǒng)才能使其繁殖、復(fù)制，故治療病毒性疾病的藥物應(yīng)具有高度選擇性，僅作用于細(xì)胞內(nèi)病毒而對宿主細(xì)胞無明顯傷害。

目前對種類繁多的病毒性傳染病尚缺乏有效的治療藥物，現(xiàn)78

早期的抗病毒藥，由于靶點不明確，不能識別病毒和宿主細(xì)胞而毒副作用大，無法用于全身治療。如碘苷和阿糖腺苷只能局部用于治療眼部皰疹病毒感染。隨著分子病毒學(xué)、生物工程技術(shù)及其相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，已可鑒定所發(fā)現(xiàn)病毒的全部基因組序列，了解病毒在體內(nèi)繁殖和復(fù)制的分子過程，發(fā)現(xiàn)藥物作用的靶點。

早期的抗病毒藥，由于靶點不明確，不能識別病毒和宿主細(xì)79

根據(jù)靶分子結(jié)構(gòu)的生物特點，設(shè)計藥物分子進行高通量篩選，尋找先導(dǎo)化合物。再通過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，毒理學(xué)和藥代動力學(xué)等研究找到安全有效的新藥。根據(jù)其適應(yīng)癥，可分為：一、抗皰疹病毒藥物二、抗免疫缺陷病毒藥物三、抗肝炎病毒藥物四、抗呼吸道病毒感染藥物。根據(jù)靶分子結(jié)構(gòu)的生物特點，設(shè)計藥物分子進行80一、抗皰疹病毒藥物

(Anti-herpesVirusAgents)

人類皰疹病毒，屬DNA病毒，主要有單純皰疹病毒1型和2型（HSV-1、HSV-2）、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）、愛潑司坦-巴爾病毒（EBV）、巨細(xì)胞病毒（CMV）和人皰疹病毒6型（HHV-6）等。皰疹病毒可引起多種疾病如角膜炎、唇皰疹、生殖器皰疹、帶狀皰疹、視網(wǎng)膜炎、間質(zhì)性肺炎、胃腸炎和腦炎等。

一、抗皰疹病毒藥物

(Anti-herpesVirusA81抗皰疹病毒藥可分核苷和非核苷兩大類

（一）核苷類核苷由堿基和核糖兩部分組成，堿基分為嘧啶和嘌呤二類。尿嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷胞嘧啶核苷腺苷鳥嘌啉核苷抗皰疹病毒藥可分核苷和非核苷兩大類（一）核苷類尿嘧啶核苷821、嘧啶類

碘苷是第一個用于臨床的抗病毒核苷類藥物，其結(jié)構(gòu)與胸腺嘧啶核苷相似，以碘取代5位的甲基，1962年以外用滴眼劑治療HSV，繼而合成許多類似物:

作用機制：與胸腺嘧啶核苷競爭性的抑制DNA聚合酶，阻礙病毒DNA的合成。1、嘧啶類碘苷是第一個用于臨床的抗病毒核苷類藥物，83阿糖胞苷（6）是胞嘧啶衍生物，其類似物安西他濱（Ancitabine，7）和依巴他濱（8）先后上市，對HSV-1、HSV-2和VZV等均有強抑制作用，但選擇性較差。尿嘧啶核苷的5位引入溴乙烯基（索利夫定9）有很強的抑制皰癥病毒作用，細(xì)胞毒性低，口服吸收好，曾在日本上市，后因不恰當(dāng)?shù)赝瑫r服用5－氟尿嘧啶導(dǎo)致嚴(yán)重骨髓毒性而死亡，撤回。阿糖胞苷（6）是胞嘧啶衍生物，其類似物安西他濱84核糖的改造

尿嘧啶核苷和胞嘧啶核苷的2’位以氟或甲烯基取代的類似物如10，11，12對多種DNA病毒有強效但細(xì)胞毒性大。將3’-羥基改為氟原子取代，細(xì)胞毒性也下降，活性下降。核糖的改造尿嘧啶核苷和胞嘧啶核苷的2’位以氟或甲烯基取85核糖被其他環(huán)狀基團取代如13和14活性高而無明顯毒性，改變氧位置得異核苷15，穩(wěn)定性好，對HSV活性高。核糖被其他環(huán)狀基團取代如13和14活性高而862、嘌呤類

阿糖腺苷（16）從鏈霉菌的培養(yǎng)液中提取，對HSV和VZV等有明顯活性，但水溶性小，使用不便，合成其磷酸酯-單磷酸阿糖腺苷(17)在水中溶解度大，可供靜脈或肌肉注射

腺苷類藥物在體內(nèi)易被脫氨酶轉(zhuǎn)化成脫氨化合物而失活，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)核糖的2和3羥基并非必需，進而合成了一系列開環(huán)核苷衍生物如阿昔洛韋（18）更昔洛韋（19）和噴昔洛韋（20）。阿昔洛韋是開環(huán)的鳥苷類似物，對HSV的毒性比對宿主細(xì)胞的毒性強300-3000倍，其抗病毒活性比阿糖腺苷強160倍。

2、嘌呤類阿糖腺苷（16）從鏈霉菌的培養(yǎng)液中提87

阿昔洛韋僅在感染病毒的細(xì)胞中被病毒的胸苷激酶（TK）磷酸化轉(zhuǎn)成三磷酸核苷，才能產(chǎn)生其干擾病毒DNA的合成作用，是一個對皰疹病毒有高度選擇性的抗病毒藥物，毒性低。1981年上市，在60多個國家銷售，有6種制劑，是銷售量最大的抗病毒藥物。但水溶性差，口服吸收少，抗病毒譜窄。

為了提高生物利用度，研究開發(fā)前藥，伐昔洛韋（21）、纈更昔洛韋（22）和泛昔洛韋（23）

阿昔洛韋僅在感染病毒的細(xì)胞中被病毒的胸苷激酶（88

伐昔洛韋（21）阿昔洛韋的L-纈氨酸酯，水溶性是阿昔洛韋的60倍，口服吸收迅速，生物利用度是阿昔洛韋的3倍。

伐昔洛韋（21）89纈更昔洛韋（22）更昔洛韋的前藥，為病毒DNA聚合酶底物三磷酸脫氧鳥苷的競爭性抑制劑及DNA鏈終止劑，可減少更昔洛韋的毒性，口服生物利用度達到60.9%，比更昔洛韋大10倍，主要用于巨細(xì)胞的感染。纈更昔洛韋（22）90泛昔洛韋（23）

噴昔洛韋前藥，口服后經(jīng)脫酯酶和黃嘌呤氧化酶的作用迅速轉(zhuǎn)化為噴昔洛韋，在TK的作用下進一步代謝為三磷酸噴昔洛韋，進而抑制病毒DNA的合成和轉(zhuǎn)錄，生物利用度比噴昔洛韋高5倍。泛昔洛韋（23）91（二）非核苷類核苷類藥物通過與天然底物競爭性地與病毒的酶結(jié)合，抑制病毒的復(fù)制而發(fā)揮作用，長期使用易產(chǎn)生耐藥性。非核苷類藥物已上市的有酞丁胺（24），膦甲酸鈉（25）和咪喹莫特（26）等

酞丁胺是我國創(chuàng)制的縮氨硫脲類抗病毒藥，外用，其作用機制：阻斷病毒mRNA譯制蛋白質(zhì)，有抑制HSV-1和HSV-2的致細(xì)胞病變、病毒空斑形成和病毒繁殖的作用。（二）非核苷類核苷類藥物通過與天然底物競爭性地與病毒92膦甲酸鈉（25）是焦磷酸鹽的類似物，1924年合成，1978年發(fā)現(xiàn)有抗病毒作用。作用機制：直接作用于核酸聚合酶的焦磷酸部位，不涉及TK，故對阿昔洛韋等耐藥株有效。咪喹莫特(26)是一種具有免疫調(diào)節(jié)作用的抗病毒劑，體外試驗無直接抑制病毒復(fù)制的活性，進入體內(nèi)通過誘生干擾素和多種細(xì)胞因子如白介素和腫瘤壞死因子而起抗病毒作用。膦甲酸鈉（25）是焦磷酸鹽的類似物，1924年合成，197893二、抗人免疫缺陷病毒藥

HIV是一種可侵襲全身免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致AIDS的病毒，屬RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒。自1970年末在非洲發(fā)現(xiàn)首例AIDS病例以來，隨后延蔓至北美、歐洲，肆虐全球，嚴(yán)重威脅人類的健康和生存。聯(lián)合國報道，目前世界上每天有6000人感染HIV，我國衛(wèi)生部2003年公布中國HIV感染者84萬，患者8萬，已死亡近20萬人。我國HIV病毒感染正以30-40%的速度遞增，AIDS已列為中國重點控制的重大疾病之一。二、抗人免疫缺陷病毒藥HIV是一種可侵襲全身免疫系94

HIV繁殖過程大致分吸附、穿入、脫殼、早期蛋白質(zhì)合成、病毒基因組核酸的復(fù)制、晚期蛋白質(zhì)合成、核殼體裝配、病毒體成熟和釋放等九個步驟。從HIV的生活史來看，其胞內(nèi)步驟大致分為逆轉(zhuǎn)錄、整合和裝配等3個環(huán)節(jié)，分別由逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和蛋白酶催化完成，這些酶在宿主細(xì)胞中沒有，最適合作為藥物對HIV的作用靶點。HIV繁殖過程大致分吸附、穿入、脫殼、早期蛋白質(zhì)合成95隨著HIV在全球的快速蔓延，抗HIV藥物發(fā)展迅速，藥物研究主要分為五個方面：（一）核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（二）非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

（三）蛋白酶抑制劑

（四）整合酶抑制劑

（五）融合酶抑制劑隨著HIV在全球的快速蔓延，抗HIV藥物發(fā)展迅速，96（一）核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）

逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）是HIV復(fù)制過程中的一個重要酶，而人類細(xì)胞中無此酶.NRTI的結(jié)構(gòu)與核苷類似，為雙脫氧核苷衍生物，它們均需在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性三磷酸衍生物，才能發(fā)揮抑制HIVRT作用。均為HIVRT底物的競爭性抑制劑，抑制RT活性，阻礙病毒DNA合成。

（一）核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）97抗HIV核苷類似物主要是改變核苷的糖基部分

胸腺嘧啶

胞嘧啶

腺嘌呤

齊多夫定（27）是第一個上市的AIDS治療藥，以N3替代胸腺嘧啶核苷的3’位羥基有強的抗HIV活性，以3’－F或3’－NH2取代仍有強活性，但毒性大，2’,3’位同時引入F和N3基團或都引入F原子，抗HIV活性也喪失。司坦夫定（28），是胸腺嘧啶核苷的脫水產(chǎn)物，對酸穩(wěn)定，口服吸收好，作用機制同齊多夫定，已上市。

抗HIV核苷類似物主要是改變核苷的糖基部分98扎西他濱（29）為2’,3’-雙脫氧胞苷,1992年上市,作用機制同齊多夫定,在5位引入氟能保留其活性，引入其它鹵素或甲基則失去活性

拉米夫定（30）雙脫氧硫代胞苷化合物，有D和L兩種異構(gòu)體，都具有抗HIV作用，抗病毒活性L型比D型強，細(xì)胞毒性小，作用持久且能提高機體免疫力，還具有抗乙肝病毒作用。恩曲他濱（31）是拉米夫定的5位氟代的類似物，是HIV和HBV的逆轉(zhuǎn)錄酶高效選擇性抑制劑，優(yōu)于拉米夫定。扎西他濱（29）為2’,3’-雙脫氧胞苷,1992年99恩曲他濱的合成恩曲他濱的合成100雙脫氧腺苷（32）有抗病毒作用，但對HIV活性較低，口服后產(chǎn)生腎毒性。去羥肌苷（33）是32在體內(nèi)被腺苷去氨酶水解而得的活性化合物，作用機制與齊多夫定類似，對齊多夫定耐藥的HIV株仍有效，1991年上市雙脫氧腺苷（32）有抗病毒作用，但對HIV活性較101Carbovir(34)是一種碳環(huán)核苷類事物,對HIVRT有抑制作用,結(jié)構(gòu)改造后找到阿巴卡韋(35)。阿巴卡韋(35)對HIV有很強的抑制作用，口服生物利用度達76－100％，并可進入CNS，耐藥性發(fā)展較慢，1998年上市。Carbovir(34)是一種碳環(huán)核苷類事物,對102

開環(huán)核苷類化合物中，腺嘌呤的N-(2-膦?；籽趸?衍生物(R)-PMPA（36）選擇性抗HIV活性強，但口服生物利用度低，合成其前藥二碳酸酯化合物（替諾福韋酯，37）

替諾福韋酯與（36）相比，除抗HIV活性更強、口服生物利用度明顯提高外，其化學(xué)穩(wěn)定性和對酶的穩(wěn)定性也得到改善。因不依賴病毒特異性酶磷酸化，故不易產(chǎn)生耐藥性，不良反應(yīng)較低，已于2001年上市。

開環(huán)核苷類化合物中，腺嘌呤的N-(2-膦?；籽趸?03替諾福韋酯的合成替諾福韋酯的合成104（二）非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIS）

NRTIS治療HIV感染，由于耐藥病毒株的出現(xiàn)和一些嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，使其療效受到較大的局限性。

通過廣篩已發(fā)現(xiàn)有30多種不同類型的NNRTIs

，雖然它們的結(jié)構(gòu)各不相同，但可結(jié)合在RT活性位點附近的疏水區(qū)而引起其催化部位的結(jié)構(gòu)變化，屬于非競爭性抑制劑。

現(xiàn)在已有奈韋拉平（38），地拉韋啶（39）和依發(fā)韋倫（41）三個藥物上市。（二）非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIS）105奈韋拉平是二吡啶并二氮雜卓酮類衍生物，對HIV-1RTIC50為0.08μmol/L，口服生物利用度較好，已于1996年上市，但易產(chǎn)生耐藥。地拉韋啶（39）是雙（雜環(huán)芳基）哌嗪衍生物90年代初通過計算機廣篩發(fā)現(xiàn)U-80493E（40）對HIV-1RT有較好的抑制作用，以雜環(huán)替代其苯環(huán)活性可提高10-100倍，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)地拉韋平活性最強，1997年上市。奈韋拉平是二吡啶并二氮雜卓酮類衍生物，對HIV-1RT106依發(fā)韋倫（41）是苯并噁嗪酮類化合物。發(fā)現(xiàn)喹唑啉類化合物L(fēng)-608788（42）對HIV-RT有好的抑制作用，但該化合物不穩(wěn)定，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)這類化合物不穩(wěn)定主要是由于3位甲基引起，如移去3位甲基可使該類化合物穩(wěn)定并提高活性。經(jīng)試驗證明依發(fā)韋倫是這類化合物中抑制HIV-1RT活性最強、并較穩(wěn)定的化合物，1998年被批準(zhǔn)上市

依發(fā)韋倫（41）是苯并噁嗪酮類化合物。發(fā)現(xiàn)喹唑啉類化107依發(fā)韋倫的合成依發(fā)韋倫的合成108其他尚有Emivirine(43),Trovidine(44)和Capvavirine(45)等在III期臨床其他尚有Emivirine(43),Trovidi109（三）蛋白酶抑制劑（PIs）

HIV蛋白酶是HIV復(fù)制的關(guān)鍵酶，蛋白酶抑制劑（PIs）能阻斷蛋白酶的正常功能，使新產(chǎn)生的病毒不成熟而失去感染性。PIs是對AIDS患者聯(lián)合用藥（如雞尾酒療法）的重要組分。Pis的設(shè)計主要是模仿HIV蛋白酶裂解HIV前體多聚蛋白的位點序列，設(shè)計合成一系列個別位點突變的肽類HIVPIs，它們能與HIV蛋白酶結(jié)合，從而產(chǎn)生競爭性抑制作用。

（三）蛋白酶抑制劑（PIs）HIV蛋白酶是HIV110

從HIV-1蛋白酶與底物或抑制物結(jié)合物的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，以及計算機分子模型的輔助藥物設(shè)計可看出，所有PIs都是裁剪天然底物（多聚蛋白前體）中的靶肽鏈。用不易裂解的基團如羥基亞乙基替代底物的易于裂解的肽鏈，如已上市的藥物沙奎那韋（46），利托那韋（47），茚地那韋（48），奈非那韋（49），安普那韋（50），洛匹那韋（51），阿他那韋（52）和福沙帕那韋（安普那韋前藥，53）從HIV-1蛋白酶與底物或抑制物結(jié)合物的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)111

沙奎那韋（46）是第一個上市的治療AIDS的PI，它直接抑制HIV蛋白酶活性而抑制病毒的復(fù)制，對人蛋白酶毒性較小。沙奎那韋單用其作用與齊多夫定類似，如與齊多夫定合用效果更好

沙奎那韋（46）是第一個上市的治療AIDS的PI，它112

利托那韋（47）和茚地那韋（48）對HIV作用強度類似，比沙奎那韋強。它們主要以氫鍵方式分別與蛋白酶的Asp25、Gly27和Asp29殘基相互作用，改變蛋白酶的活性結(jié)合位點氨基酸殘基的立體構(gòu)型而抑制蛋白酶的活性。利托那韋（47）和茚地那韋（48）對HIV作用強度類113

奈非那韋（49）可抑制HIV顆粒內(nèi)gagP55的前體蛋白轉(zhuǎn)化為P24的過程，對HIV蛋白酶的抑制具選擇性，效果好

洛匹那韋（51）能有效抑制野生株及突變株HIV蛋白酶，并可高效抑制耐利托那韋的HIV，這兩個藥物組成的復(fù)方制劑于2000年上市。

阿他那韋（52）口服生物利用度高，又具優(yōu)異的抗HIV作用，對變異株也有效，2003年上市。奈非那韋（49）可抑制HIV顆粒內(nèi)gagP55的前體114

安普那韋（50）具有強的抗HIV活性和良好的耐受性，半衰期長，但水溶性差。其磷酸酯，福沙帕那韋（53）易溶于水，在體外無抗病毒活性，口服后在胃上皮細(xì)胞磷酸酯酶的作用下迅速轉(zhuǎn)化為安普那韋而發(fā)揮作用。

安普那韋（50）具有強的抗HIV活性和良好的耐受性，115茚地那韋的合成（48）茚地那韋的合成（48）116（四）整合酶抑制劑（Integraseinhibitors）

整合酶是是HIV-1復(fù)制過程中，將HIVDNA整合入宿主DNA必不可少的酶。

2000年在用基因重組整合酶隨機篩選的25萬個化合物中，發(fā)現(xiàn)活性強而有選擇性的整合酶抑制劑，其分子結(jié)構(gòu)具有二酮酸基團，其中活性最好的二個化合物是L-731988（54）和L-708906（55）。它們抑制整合過程的IC50分別為0.08和0.2mg/L。將羧基用四唑、三唑等雜環(huán)取代制得的化合物也有很好的抑制作用，如S-1360（56）IC50為20nmol/L，已進入Ⅱ期臨床。

（四）整合酶抑制劑（Integraseinhibitors117第10章抗病毒藥物(AntiviralAgents)(同名25)課件118（五）融合抑制劑（Fusioninhibitors）

隨著對病毒生命周期認(rèn)識的深入，病毒附著和融合位點引起藥學(xué)家的重視，成為繼逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶和整合酶之后又一個新的藥物作用靶點。在HIV包膜糖蛋白附著靶細(xì)胞誘導(dǎo)融合的過程中，根據(jù)作用位點的作用模式不同，設(shè)計的融合抑制劑恩夫韋地（57）于2003年上市，是一有效的HIV融合抑制劑，可阻止HIV進入宿主細(xì)胞。

（五）融合抑制劑（Fusioninhibitors）119復(fù)方雙鈦芝（齊多夫定＋拉米夫定）三協(xié)唯（齊多夫定＋拉米夫定＋阿巴卡韋）克力芝（洛匹那韋＋利托那韋）齊多夫定＋拉米夫定＋茚地那韋復(fù)方雙鈦芝（齊多夫定＋120三、抗肝炎病毒

病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起，以肝臟損害為主的全身性疾病，可分為甲型、乙型、丙型、丁型、戊型和庚型6種。甲型和戊型肝炎是通過胃腸道傳播，屬自限性疾病。丁型肝炎病毒是缺陷型病毒，需依附于乙型肝炎病毒才能復(fù)制。庚型肝炎病毒不會引起大范圍傳播。而乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）的危害性最大，80%會轉(zhuǎn)為慢性肝炎，20%的肝硬化和5%的原發(fā)性肝癌與這兩種肝炎病毒有關(guān)。三、抗肝炎病毒病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起121

據(jù)WHO統(tǒng)計，2000年全球約有3.5億人為慢性肝炎患者或HBV攜帶者，每年有100多萬人死于和肝炎、肝硬化和肝癌有關(guān)的疾病。我國是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，HBV攜帶者有1.2億人，HCV攜帶者0.38億人，加上其他類型的肝炎，總?cè)藬?shù)近2億。目前缺乏專屬性強的治療藥。臨床上常用藥物可分為：（一）干擾素（二）核苷類（三）非核苷類

據(jù)WHO統(tǒng)計，2000年全球約有3.5億人為慢性肝炎122（一）干擾素（Interferon，IFN）

IFN是機體細(xì)胞在病毒感染或其他誘生劑刺激下產(chǎn)生的一組分泌性糖蛋白的細(xì)胞因子，具有廣譜抗病毒、抗增殖及免疫調(diào)節(jié)等多種生物活性。1957年發(fā)現(xiàn)IFN，可分為α、β和γ型。目前多選用IFNα治療病毒性肝炎，IFNα有20多種亞型，如α-2a、α-2b等。根據(jù)制備方法可分為天然干擾素和基因重組干擾素。

由于分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展，基因工程IFN應(yīng)運而生，現(xiàn)傾向于用基因重組干擾素，其純度高、活性強、產(chǎn)量大、成本低、不良反應(yīng)較小。（一）干擾素（Interferon，IFN）I123作用機制

INF本身不能直接滅活病毒，IFN作用于細(xì)胞后，通過信號傳遞系統(tǒng)，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗病毒蛋白（AVP），AVP可降解病毒RNA，隨之逆轉(zhuǎn)錄停止，病毒酶活性亦降低，抑制病毒蛋白的合成。

IFN作為細(xì)胞因子，還能激活巨噬細(xì)胞，使T細(xì)胞和NK細(xì)胞活性增強，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，協(xié)同抗病毒效應(yīng)。

IFN的抗病毒活性有種屬特異性，人體產(chǎn)生的IFN在動物細(xì)胞中無活性，反之亦然。作用機制INF本身不能直接滅活病毒，IFN作用1241、α干擾素

（IFNα）

INFα-2a和IFNα-2b于1986年上市，IFNα治療慢性乙肝（CHB）的近期療效一般為30%~50%，而停藥一年后（遠(yuǎn)期）療效約為20%~40%。IFNα治療乙型肝炎，表面抗原(HBSAg)、HBeAg和HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率分別是7.8%、33%和37%，而安慰劑對照組分別為1.8%、12%和17%。IFNα治療慢性丙型肝炎（CHC）亦獲得一定療效，在治療的第一周HCVRNA及血清ALT就顯著下降，但易復(fù)發(fā)。IFNα與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用治療CHB和CHC可增加療效。

1、α干擾素（IFNα）INFα-2a和I125聚乙二醇干擾素(PEGIFN)

聚乙二醇化的干擾素，可提高生物利用度，延長其在體內(nèi)的半衰期，增強治療效果，降低毒性，并減少給藥次數(shù)，可每周給藥一次。PEGIFNα-2a和PEGIFNα-2b已上市。聚乙二醇干擾素(PEGIFN)聚乙二醇化的干擾素1263、組合（consensus）干擾素

是一種由11種IFN-α亞型中最常見氨基酸序列的重組型干擾素，其抗病毒效果和免疫調(diào)節(jié)作用均較IFNα-2a和IFNα-2b強，副作用輕。4、聯(lián)合用藥干擾素目前仍被認(rèn)為是治療CHB和CHC的有效抗病毒藥，但長期緩解率僅為20~40%，聯(lián)合用藥對病毒復(fù)制多環(huán)節(jié)發(fā)生作用，效果好，并減少耐藥性的產(chǎn)生。IFN除與利巴韋林聯(lián)用外，可與免疫調(diào)節(jié)劑胸腺肽、其他抗病毒藥物拉米夫定（56）等聯(lián)用。3、組合（consensus）干擾素4、聯(lián)合用藥127（二）核苷類

治療乙肝已經(jīng)上市的藥物有拉米夫定（30）、阿德福韋酯（58）和恩替卡韋（59）,替比夫啶(60)、恩曲他濱(31)和司立夫定(61)進入III期臨床。

（二）核苷類治療乙肝已經(jīng)上市的藥物有拉米夫定（30）128

拉米夫定（30）最初用于治療HIV感染，抗HBV的IC50為0.03~0.116μmol/L。1997年用于治療CHB。拉米夫定適用于肝功能代償良好、有活動性病毒復(fù)制的CHB，而不適用于無明顯病毒復(fù)制的患者。臨床表明，口服拉米夫定100mg/天，2~4周時HBVDNA水平明顯下降，12周時HBVDNA累計陰轉(zhuǎn)率92.2%，但停藥后大多數(shù)復(fù)發(fā)（約90%），遠(yuǎn)期療效僅11%~13%。長期應(yīng)用拉米夫定后會出現(xiàn)變異，變異后部分病人病情復(fù)發(fā)或加重，甚至引起肝功能失代償，繼續(xù)治療仍能有效，但也可出現(xiàn)病情惡化或出現(xiàn)新的變異，導(dǎo)致慢性肝炎反復(fù)。拉米夫定拉米夫定（30）最初用于治療HIV感染，抗HBV的I129阿德福韋酯（58）

嘌呤核苷類似物，在體內(nèi)不需要經(jīng)過病毒的核苷激酶磷酸化即有抗病毒作用，能滲入病毒的DNA中，終止病毒DNA鏈的延長，對拉米夫定耐藥的HBV病毒株和野生病毒株均有很強的抑制作用。臨床：口服后由尿排出，對有腎功能受損者，需調(diào)整劑量，但本品不影響人細(xì)胞色素CYP450酶，故對肝功能受損者，不需調(diào)整劑量，一般推薦劑量為10mg/天，對乙肝患者有良效，有報道治療60周后未見與耐藥性有關(guān)的聚合酶變異，2000年上市。

阿德福韋酯（58）嘌呤核苷類似物，在體內(nèi)不需要經(jīng)過130阿德福韋酯的合成阿德福韋酯的合成131恩替卡韋(59)

抗HBV活性高，IC50為3.75nmol/L，細(xì)胞毒作用低

對肝臟病毒的三個復(fù)制階段（起始階段，逆轉(zhuǎn)錄期和DNA依賴性合成期）均有抑制作用：

口服吸收良好，平均半衰期為55h，每日口服恩替卡韋1mg比口服拉米夫定100mg更能有效降低HBV病毒負(fù)荷和復(fù)制。

不良反應(yīng)輕度和可逆，主要癥狀是嗜睡，疲勞，頭痛和眩暈。

恩替卡韋(59)抗HBV活性高，IC50為3.75132恩替卡韋的合成恩替卡韋的合成133

恩曲他濱（31）是拉米夫定5位引入氟，2003年上市用于治療HIV，對HBV也有良效，治療乙肝處于III期臨床替比夫啶（60）為L-脫氧胸苷（L-dT），動物實驗對感染HBV有良效，臨床試驗對乙肝患者安全有效，優(yōu)于拉米夫定。司立夫定（61）能誘導(dǎo)聚合酶構(gòu)象發(fā)生變化，使病毒DNA鏈不能順利合成。臨床耐受性好，抗HBV活性強。恩曲他濱（31）是拉米夫定5位引入氟，2003年上134（三）非核苷類藥物雙環(huán)醇（62）我國創(chuàng)制，2001年上市，在總結(jié)五味子和聯(lián)苯雙酯的經(jīng)驗基礎(chǔ)上合成。具有保肝降酶與抗HBV雙重作用，安全有效。膦甲酸鈉（25）廣譜抗病毒藥，對HBV也有抑制作用，主