調(diào)血脂藥治療學(xué)

關(guān)于調(diào)血脂藥治療學(xué)第1頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六課程內(nèi)容概念血脂及脂蛋白概況降脂治療調(diào)節(jié)血脂藥物第2頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六一、概念由于脂肪代謝或運(yùn)轉(zhuǎn)異常而使血漿中一種或多種脂質(zhì)水平高于正常范圍稱(chēng)為高脂血癥。又稱(chēng)為高脂蛋白血癥(Hyperlipoproteinemia)。高脂血癥（Hyperlipidemia）第3頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六脂質(zhì)異常血癥（Dyslipidemia）近年來(lái)的研究使人們逐漸認(rèn)識(shí)到，血漿中高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低也是一種血脂代謝紊亂。因而，有人建議采用脂質(zhì)異常血癥(Dyslipidemia)的概念，也稱(chēng)為血脂異常，并認(rèn)為這一名稱(chēng)能更為全面準(zhǔn)確地反映血脂代謝的紊亂狀態(tài)。由于高脂血癥的概念使用時(shí)間長(zhǎng)且簡(jiǎn)明通俗，所以仍然廣泛沿用。第4頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六血脂異常的常用專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)第5頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六二、血脂及脂蛋白概況流行?。盒难芗膊。–VD），主要是冠心?。–HD）和缺血性卒中是世界范圍內(nèi)主要死亡原因。已有充分的證據(jù)表明，血中的膽固醇、低密度脂蛋白及甘油三酯水平的增高是CVD發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素。我國(guó)隊(duì)列研究，總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇升高是冠心病和缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。第6頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六血脂異常的危害血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病發(fā)生、發(fā)展的主要因素。動(dòng)脈粥樣硬化的后果有：冠狀動(dòng)脈：心絞痛、心肌梗塞、心源性猝死。腦動(dòng)脈：短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、腦梗塞、腦出血、腦萎縮等。四肢：下肢多見(jiàn)供血障礙，導(dǎo)致間歇性跛行，完全阻塞后形成壞疽。第7頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六血脂（blood-lipid）血脂是血漿中脂類(lèi)物質(zhì)的總稱(chēng)。包括中性脂肪（甘油三酯和膽固醇）、類(lèi)脂（磷脂、糖脂、固醇、類(lèi)固醇）和游離脂肪酸。各種脂類(lèi)的作用：甘油三酯(TG)：參與人體能量代謝。膽固醇(CH或TC)：合成細(xì)胞漿膜、類(lèi)固醇激素

和膽汁酸。游離脂肪酸(FFA)：機(jī)體主要供給能量的來(lái)源。第8頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六脂蛋白（lipoprotein）由于甘油三酯和膽固醇都是疏水性物質(zhì)，不能直接在血液中被轉(zhuǎn)運(yùn)，也不能直接進(jìn)入組織細(xì)胞中。它們必須與血液中的特殊蛋白質(zhì)和極性類(lèi)脂（如磷脂）一起組成一個(gè)親水性的球狀巨分子，才能在血液中被運(yùn)輸，并進(jìn)入組織細(xì)胞。這種球狀巨分子復(fù)合物就稱(chēng)為脂蛋白。第9頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六脂蛋白組成親水性外殼：蛋白質(zhì)、磷脂和游離膽固醇。疏水性?xún)?nèi)核：膽固醇和甘油三酯。第10頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六脂蛋白的合成與代謝脂蛋白絕大多數(shù)在肝臟和小腸組織中合成，并主要經(jīng)肝臟進(jìn)行分解代謝。位于脂蛋白中的蛋白質(zhì)稱(chēng)為載脂蛋白（也稱(chēng)去輔基蛋白，Apo），它能介導(dǎo)脂蛋白與細(xì)胞膜上的脂蛋白受體結(jié)合并被攝入細(xì)胞內(nèi)，在脂酶的作用下進(jìn)行分解代謝。因而血脂代謝就是指脂蛋白代謝。第11頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六脂蛋白分類(lèi)血漿脂蛋白的組成、顆粒大小、分子量大小、水合密度以及帶電荷強(qiáng)度很不均一，可用不同的方法將脂蛋白分為若干類(lèi)。常用方法：電泳法和超速離心法。第12頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六脂蛋白分類(lèi)應(yīng)用超速離心法將脂蛋白分為六大類(lèi)：乳糜微粒（CM）極低密度脂蛋白（VLDL）中密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）脂蛋白(a)（Lp(a)）高密度脂蛋白（HDL）：HDL2和HDL3富含甘油三酯的脂蛋白TG富含膽固醇的脂蛋白Ch，TC比LDL多含一個(gè)載脂蛋白以ApoB100為主脂質(zhì)和蛋白質(zhì)各占一半第13頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六脂蛋白分類(lèi)示意圖第14頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六脂蛋白的臨床意義CM：顆粒大，一般不致動(dòng)脈粥樣硬化，易誘發(fā)胰腺炎VLDL：顆粒大，在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中似乎不起主要作用LDL：是首要的致動(dòng)脈粥樣硬化作用的脂蛋白Lp(a)：與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，可能是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。HDL：有利于促進(jìn)外周組織（包括動(dòng)脈壁）移除膽固醇，從而防止動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生，被認(rèn)為是抗動(dòng)脈粥樣硬化因子第15頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六血脂異常的分型按血脂異常的表型分型（WHO分型法）按臨床簡(jiǎn)易分型按病因分類(lèi)第16頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六血脂異常的WHO分型法WHO以臨檢表型為基礎(chǔ)，根據(jù)血漿中各類(lèi)脂蛋白的含量不同，建議將血脂異常分為五個(gè)表型，其中Ⅱ型又分為Ⅱa和Ⅱb兩個(gè)亞型。第17頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六按臨床簡(jiǎn)易分型為了方便指導(dǎo)治療，提出了血脂異常的簡(jiǎn)易分型法。高膽固醇血癥：血清TC水平增高。（LDL）高甘油三酯血癥：血清TG水平增高。

（CMVLDL）混合型血脂異常：血清TC與TG水平均增高。低高密度脂蛋白血癥:血清HDL-C水平減低。第18頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六高膽固醇血癥的病因人體內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸延緩飲食膽固醇高

膽固醇攝入量從每日200mg增加為400mg,可升高血膽固醇0.13mmol/L

美國(guó)臨床試驗(yàn)，健康男性青年,每天飲食中膽固醇攝入量增加100mg,可使血漿膽固醇水平增加0.038mmol/L(1.47mg/dl);而在健康女性青年人中,每天飲食膽固醇攝入增加100mg,則可使血漿膽固醇水平上升0.073mmol/L(2.81mg/dl)飲食飽和脂肪酸高一般認(rèn)為飽和脂肪酸攝入量占總熱卡的14%(即多7%),可致血膽固醇增高大約0.52mmol/L(20mg/dl)第19頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六高膽固醇血癥的病因體重增加一般認(rèn)為體重增加大約可使人體血膽固醇升高0.65mmol/L年齡效應(yīng)絕經(jīng)后婦女

美國(guó)婦女絕經(jīng)后總膽固醇可增高大約0.52mmol/L其他因素個(gè)體的膽固醇吸收率、合成率、肝臟膽汁分泌率以及體內(nèi)LDL分解代謝率差異載脂蛋白E的基因型和載脂蛋白AIV多態(tài)性家族性ApoB100缺陷是目前已知引起LDL在體內(nèi)分解代謝緩慢的原因之一第20頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六重度高膽固醇血癥血漿膽固醇濃度超過(guò)7.51mmol/L或LDL-C大于5.44mmol/L重度高膽固醇血癥：雜合子型家族性高膽固醇血癥(FH)在一般人群中,雜合子型FH的發(fā)病率為1/500,而重度高膽固醇血癥在成人中則為5/100。顯然,許多重度高膽固醇血癥是由于其他基因異常所致第21頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六按病因分類(lèi)原發(fā)性血脂異常：家族性高膽固醇血癥家族性載脂蛋白缺陷癥家族性混合性血脂異常家族性異常-脂蛋白血癥家族性高甘油三酯血癥家族性高脂蛋白(a)血癥家族性血脂異常性高血壓由于脂質(zhì)和脂蛋白代謝先天性缺陷（或遺傳性缺陷）以及某些環(huán)境因素（包括飲食、營(yíng)養(yǎng)和藥物），通過(guò)未知的機(jī)理而引起第22頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六按病因分類(lèi)繼發(fā)性血脂異常

許多代謝性疾病、某些疾病狀態(tài)、激素和藥物等引起糖尿病腎臟疾病:如腎病綜合征肥胖：腹部肥胖者比臀部肥胖者甘油三酯升高更為明顯脂肪營(yíng)養(yǎng)不良(脂肪代謝障礙)高尿酸血癥:大約有80%的痛風(fēng)患者有高甘油三酯血癥

（過(guò)量攝入單糖、大量飲酒和噻嗪類(lèi)藥物）糖元累積癥(I型):以葡萄糖-6-磷酸酶缺乏為特征異型蛋白血癥:系統(tǒng)性紅斑狼瘡或多發(fā)性骨髓患者性激素的影響營(yíng)養(yǎng)因素我國(guó)以高糖低脂為特點(diǎn)飲酒有明顯影響藥物鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、雌激素、糖皮質(zhì)激素生活方式體育鍛煉、吸煙第23頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六────────────────────────────────────────────────────────原因血漿膽固醇升高血漿甘油三酯升高─────────────────────────甲狀腺功能低下+糖尿病+腎病綜合征++腎功能衰竭+阻塞性黃疸+糖原累積病+多發(fā)性骨髓瘤++神經(jīng)性厭食+生長(zhǎng)激素缺乏+脂肪萎縮病+急性卟啉癥+利尿劑++β-阻滯劑+雌激素+孕激素+糖皮質(zhì)激素+微粒體酶誘導(dǎo)劑+樹(shù)脂類(lèi)藥

+────────────────────────────繼發(fā)性高脂血癥的常見(jiàn)原因第24頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六血脂異常的臨床表現(xiàn)主要包括兩方面:脂質(zhì)在真皮內(nèi)沉積所引起的黃色瘤脂質(zhì)在血管內(nèi)皮沉積所引起的動(dòng)脈粥樣硬化

高脂血癥時(shí)黃色瘤發(fā)生率不高動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展需要時(shí)間長(zhǎng)多數(shù)高脂血癥患者并無(wú)任何癥狀和異常體征高脂血癥則常常是在血液生化檢驗(yàn)時(shí)被發(fā)現(xiàn)的第25頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六血脂異常的臨床表現(xiàn)血脂高于同性別正常值高密度脂蛋白低于同性別正常值多伴有脂肪肝和肥胖可出現(xiàn)角膜弓和脂血癥眼底改變可并發(fā)高血壓、糖尿病、動(dòng)脈硬化等第26頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六血脂異常的檢出為了及時(shí)發(fā)現(xiàn)和檢出血脂異常，建議20歲以上成年人至少每5年測(cè)量1次空腹血脂：包括TC，LDL-C，HDL-C和TG。建議40歲以上男性和絕經(jīng)期后女性每年均應(yīng)進(jìn)行血脂檢查。缺血性心血管病及其高危人群應(yīng)每3~6個(gè)月測(cè)定1次血脂。因缺血性心血管病住院治療的患者應(yīng)在入院時(shí)24小時(shí)內(nèi)檢測(cè)血脂第27頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六血脂異常的檢出血脂檢查的重點(diǎn)對(duì)象已有冠心病、腦血管病或周?chē)鷦?dòng)脈粥樣硬化疾病者有高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙者有冠心病或周?chē)鷦?dòng)脈粥樣硬化疾病家族史者，尤其是直系親屬中有早發(fā)病或早病死者有黃色瘤或黃疣者有家族性血脂異常者可考慮的對(duì)象：40歲以上男性；絕經(jīng)期后女性第28頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六血脂異常的診斷實(shí)驗(yàn)室血脂檢查項(xiàng)目：血清TC、血清HDL-C、血清TG、血清LDL-C注意：受檢者在血脂檢查前的最后一餐，忌進(jìn)高脂肪食物及飲酒，并應(yīng)空腹12小時(shí)以上。復(fù)查：如首次檢測(cè)發(fā)現(xiàn)異常則宜復(fù)查禁食12-14小時(shí)后的血脂水平，1-2周內(nèi)血清膽固醇水平可有±10％的變異，實(shí)驗(yàn)室的變異容許在3％以?xún)?nèi)。在判斷是否存在血脂異?；驔Q定防治措施之前，至少應(yīng)有2次血標(biāo)本檢查的記錄。第29頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六血脂異常的診斷目前尚無(wú)統(tǒng)一方法。過(guò)去采用統(tǒng)計(jì)學(xué)中的百分?jǐn)?shù)法,即取人群的第90或95百分?jǐn)?shù)作為上限,超過(guò)上限即認(rèn)為是血脂過(guò)高。

美國(guó)則采用血漿膽固醇水平的第75-90百分位數(shù)定為中度膽固醇增高或中度危險(xiǎn),第90百分位數(shù)以上定為重度膽固醇增高或高度危險(xiǎn)。這兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)是考慮了血漿膽固醇水平的增高與冠心病危險(xiǎn)性的增加需要治療兩方面因素決定的。第30頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六血脂水平分層標(biāo)準(zhǔn)TC，LDL-C的合適范圍第31頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六血脂異常危險(xiǎn)分層注:其他危險(xiǎn)因素包括年齡（男45歲，女55以上），吸煙、低HDL-C,肥胖,和早發(fā)缺血性心血管病家族史第32頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六治療目的*---調(diào)整血脂，恢復(fù)正常降低心血管事件的發(fā)生率首要目標(biāo)*----降LDL-C三、治療第33頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六2012ADA糖尿病指南推薦：合并心血管疾病的糖尿病患者控制LDL-C＜1.8mmol/L，或較基線(xiàn)狀態(tài)降低30%～40%無(wú)心血管疾病的糖尿病患者LDL-C＜2.6mmol/L

TG＜1.7mmol/L，HDL-C男性＞1.04mmol/L，女性＞1.40mmol／L第34頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六2011ESC/EAS血脂防治指南1型糖尿病患者，尤其是合并微量白蛋白尿和腎臟疾病的患者，LDL-C降低至少30%2型糖尿病患者，合并心血管疾病或慢性腎病，無(wú)心血管疾病且年齡大于40歲、合并1個(gè)或者多個(gè)其他心血管疾病危險(xiǎn)因素（高血壓、吸煙、微量白蛋白尿、早發(fā)性心血管疾病）或合并靶器官損傷的2型糖尿病患者，LDL-C＜1.8mmol/L或LDL-C降幅≥50%除上述人群，所有2型糖尿病患者LDL-C均應(yīng)＜2.5mmol/L未將HDL-C推薦為治療靶點(diǎn)，TC僅在高TG血癥時(shí)被考慮，但將非HDL-C和脂蛋白（Apo）B作為繼LDL-C后的次要控制目標(biāo)第35頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六血脂異常的治療原則原發(fā)性血脂異?！K身性代謝混亂，持續(xù)治療應(yīng)根據(jù)是否已有冠心病或冠心病等危癥以及有無(wú)心血管危險(xiǎn)因素，結(jié)合血脂水平進(jìn)行全面評(píng)價(jià)以決定治療措施及血脂的目標(biāo)水平飲食治療和改善生活方式是血脂異常治療的基礎(chǔ)措施他汀類(lèi)是調(diào)脂治療的基石根據(jù)血脂異常的類(lèi)型及治療目的，選擇合適的調(diào)脂藥物。需要定期進(jìn)行調(diào)脂療效和藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)第36頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六非藥物治療--治療性生活方式改變(TLC)*

therapeuticlife-stylechange

減少飽和脂肪酸、反式脂肪酸和膽固醇的攝入增加Ω-3脂肪酸（又稱(chēng)ω-3多不飽和脂肪酸）、黏性纖維和植物固醇類(lèi)的攝取減輕體重（如有必要）增加有規(guī)律的體力活動(dòng)采取針對(duì)其他心血管病危險(xiǎn)因素的措施如戒煙、限鹽以降低血壓等第37頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六治療性生活方式改變--TLC的基本要素要素建議減少使LDL-C增加的營(yíng)養(yǎng)素飽和脂肪酸＜總熱量的7％膳食膽固醇＜200mg/d增加能降低LDL-C的膳食成分植物固醇2g/d可溶性纖維素10～25g/d總熱量調(diào)節(jié)到能夠保持理想的體重或能夠預(yù)防體重增加體力活動(dòng)包括足夠的中等強(qiáng)度鍛煉，每天至少消耗2OOkcal熱量注:*反式脂肪酸也能夠升高LDL-C，不宜多攝入

第38頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六TLC實(shí)施方案首診發(fā)現(xiàn)血脂異常時(shí)，除了進(jìn)行健康生活方式評(píng)價(jià)外，應(yīng)立即開(kāi)始必要的TLC。首診開(kāi)始的TLC主要是減少攝入飽和脂肪和膽固醇，也鼓勵(lì)開(kāi)始輕、中度體力活動(dòng)。第39頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六高脂血癥患者膳食評(píng)價(jià)項(xiàng)目評(píng)分您近1周吃肉是否＜75g/d：O＝否，1＝是您吃肉種類(lèi)：0＝瘦肉，1＝肥瘦肉，2＝肥肉，3＝內(nèi)臟您近1周吃蛋數(shù)量：1＝0-3個(gè)/周，2＝4-7個(gè)/周，3＝7個(gè)以上/周您近1周吃煎炸食品數(shù)量(油餅、油條炸糕等)：0＝未吃，1＝1-4次/周，2＝5-7次/周，3＝7次以上/周您近1周吃奶油糕點(diǎn)的次數(shù):0＝未吃，1＝1-4次/周，2＝5-7次/周評(píng)分總和注:總分＜3為合格；總分3～5為輕度膳食不良；總分＞6為嚴(yán)重膳食不良第40頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六TLC實(shí)施方案TLC進(jìn)行約6～8周后，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者血脂水平如已達(dá)標(biāo)或有明顯改善，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行TLC；否則可進(jìn)行強(qiáng)化降脂:對(duì)膳食治療再?gòu)?qiáng)化;選用能降低LDL-C的植物固醇;選擇全谷類(lèi)食物、水果、蔬菜、各種豆類(lèi)等食物增加膳食纖維攝入。第41頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六TLC實(shí)施方案TLC再進(jìn)行約6～8周后，應(yīng)再次監(jiān)測(cè)患者血脂水平。如已達(dá)標(biāo)，繼續(xù)保持強(qiáng)化TLC。如血脂繼續(xù)向目標(biāo)方向改善，仍應(yīng)繼續(xù)TLC，不應(yīng)啟動(dòng)藥物治療。如檢測(cè)結(jié)果表明不可能僅靠TLC達(dá)標(biāo)，應(yīng)考慮加用藥物治療。第42頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六TLC降脂效果多種手段結(jié)合的TLC綜合降低LDL-C的效果可以達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)劑量的他汀類(lèi)藥物治療效果無(wú)論對(duì)于缺血性心血管病的一級(jí)預(yù)防還是二級(jí)預(yù)防，TLC均應(yīng)作為所有血脂異?；颊叩氖走x治療措施第43頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六膳食改變可獲得效果膳食成分膳食改變LDL－C下降主要措施飽和脂肪＜7％的總能量8％～10％膳食膽固醇＜2OOmg/d8％～10％減肥減輕4.5kg5％～8％選用措施可溶性纖維5～1Og/d3％～5％植物固醇2g/d6％～15％綜合累積效果20％～30％第44頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六藥物治療治療時(shí)機(jī)和目標(biāo)值降脂藥物分類(lèi)介紹降脂藥物選擇聯(lián)合用藥藥物治療過(guò)程中的監(jiān)測(cè)第45頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六開(kāi)始藥物治療的時(shí)機(jī)及目標(biāo)值極高?；颊叩腖DL-C治療目標(biāo)值第46頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六四、降血脂藥物他汀類(lèi)貝特類(lèi)煙酸類(lèi)樹(shù)脂類(lèi)膽固醇吸收抑制劑(依折麥布)。其他:普羅布考；ω3脂肪酸。第47頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六主要降低血中膽固醇的藥物*HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類(lèi)）代表藥物：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等膽固醇吸收抑制劑依折麥布膽酸螯合劑（陰離子交換樹(shù)脂類(lèi)）代表藥物：考來(lái)烯胺、考來(lái)替泊等第48頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六主要降低血中甘油三酯的藥物*煙酸及其衍生物代表藥物：煙酸、煙酸肌醇酯、阿西莫司等貝特類(lèi)及其衍生物（苯氧芳酸、纖維酸衍生物）代表藥物：氯貝特、苯扎貝特、吉非貝齊、非諾貝特多不飽和脂肪酸類(lèi)（PUFAs）代表藥物：ω-6型（亞油酸、月見(jiàn)草油等）；ω-3型（多烯康、脈樂(lè)康、魚(yú)油烯康等）第49頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六具有不同程度降脂作用的其他藥物普羅布考（丙丁酚）泛硫乙胺（潘特生）粘多糖和多糖類(lèi)（降脂寧、硫酸軟骨素等）雌激素類(lèi)第50頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六HMG-CoA還原酶抑制劑－－他汀類(lèi)他汀(Stains)類(lèi)藥物：羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA）抑制劑最早于20世紀(jì)70年代由Endo等人首先發(fā)現(xiàn)來(lái)源于桔青霉素菌(PenicilliumCitricum)的培養(yǎng)液中分離出的一株抑制羥甲基戊二酰輔酶A的菌。意義：他汀類(lèi)的出現(xiàn)是治療血脂異常的一個(gè)重大發(fā)展，大量的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證明他汀類(lèi)具有延緩及預(yù)防心腦血管病等作用。第51頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六第52頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六他汀類(lèi)－－作用機(jī)制抑制體內(nèi)膽固醇合成過(guò)程中的限速酶（HMG-CoA還原酶）的活性，使肝臟膽固醇的合成減少。本類(lèi)藥能使細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量減少，從而刺激細(xì)胞合成LDL受體加速，使細(xì)胞膜LDL受體數(shù)目增多、活性增強(qiáng)，導(dǎo)致血中VLDL殘粒及LDL的清除加速。通過(guò)抑制細(xì)胞合成膽固醇，也干擾了脂蛋白的生成。第53頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六心血管事件下降總死亡率下降非降脂作用降低LDL-C對(duì)其它血脂參數(shù)療效不良反應(yīng)他汀類(lèi)他汀類(lèi)的出現(xiàn)是治療血脂異常的一個(gè)重大發(fā)展第54頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六他汀類(lèi)－－藥理作用使血中總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇顯著降低使VLDL和甘油三酯中等程度降低輕度升高HDL在治療血脂異常的同時(shí)可降低冠心病和心肌梗塞的發(fā)病率和死亡率。他汀類(lèi)是預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病不可動(dòng)搖的基石，同時(shí)也是關(guān)注的焦點(diǎn)。第55頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六他汀類(lèi)HPS-DM、ASCOT-LLA、CARDS、TNT-DM等研究證明他汀類(lèi)藥物無(wú)論是在一級(jí)還是二級(jí)預(yù)防，均可以顯著降低糖尿病患者發(fā)生大血管病變和死亡的風(fēng)險(xiǎn)：在COSMOS和SATURN研究中，他汀類(lèi)可以延緩和逆轉(zhuǎn)冠脈斑塊。2010年5項(xiàng)大劑量他汀類(lèi)與標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀類(lèi)比較試驗(yàn)和21項(xiàng)他汀類(lèi)與安慰劑比較試驗(yàn)的meta分析顯示：他汀類(lèi)每降低LDL-C1.0mmol/L，可使每年平均心血管事件風(fēng)險(xiǎn)減少1/5，且糖尿病患者的獲益大干非糖尿病患者。另一meta分析顯示與中等劑量他汀類(lèi)相比，大劑量他汀類(lèi)可降低急性冠脈綜合征（ACS）患者總死亡率及ACS相關(guān)事件發(fā)生率。第56頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六2012年ADA糖尿病防治指南推薦：合并心血管病的糖尿病患者，無(wú)心血管病史但年齡≥40歲且伴≥1個(gè)心血管危險(xiǎn)因素的糖尿病患者，無(wú)論其基線(xiàn)血脂水平如何，都應(yīng)在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上加用他汀類(lèi)治療第57頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六各他汀類(lèi)作用比較第58頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六他汀類(lèi)－－藥代動(dòng)力學(xué)吸收與分布他汀類(lèi)藥物口服吸收迅速，一般服藥后2~4h達(dá)到血漿峰值濃度。在肝組織通過(guò)細(xì)胞色素酶系統(tǒng)進(jìn)行代謝。t1/2最長(zhǎng)的為阿托伐他汀,這可能是其調(diào)血脂作用較強(qiáng)的原因；最短的是氟伐他汀，其副作用較小與其在血液中停留較短有關(guān)。第59頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六他汀類(lèi)－－代謝與排泄辛伐他汀和洛伐他汀為脂溶性無(wú)活性?xún)?nèi)酯，在肝臟中羥化為活性抑制物而發(fā)揮作用；普伐他汀和氟伐他汀為水溶性藥物本身具有活性。普伐他汀是血漿蛋白結(jié)合率最低的他汀類(lèi)藥物。阿托伐他汀和西立伐他汀及其代謝物均有活性，低劑量即可有效。他汀類(lèi)藥物均大部分經(jīng)膽汁排泄，因此腎功能不全者服用不影響原藥及其代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)。第60頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六他汀類(lèi)－－適應(yīng)證他汀類(lèi)藥物是降低LDL-C的首選藥，其適應(yīng)證為：原發(fā)性高膽固醇血癥繼發(fā)于腎病、糖尿病的高膽固醇血癥混合型高脂蛋白血癥，包括Ⅲ型高脂蛋白血癥第61頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六他汀類(lèi)－－不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)

使用他汀類(lèi)藥物通常會(huì)產(chǎn)生輕度的胃腸道癥狀，比如惡心，腹痛，腹瀉，腸胃氣脹等肝損害他汀類(lèi)藥物可誘導(dǎo)產(chǎn)生劑量依賴(lài)性，無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高，但發(fā)生率較低,僅為1％。轉(zhuǎn)氨酶升高值可為正常值的3倍。第62頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六他汀類(lèi)－－不良反應(yīng)1、肌酶升高----劑量增加，肌病風(fēng)險(xiǎn)增加服用他汀類(lèi)藥物的一種較嚴(yán)重的不良反應(yīng)是橫紋肌溶解*?；颊呒∪饨M織受到破壞，釋放出大量的肌紅蛋白，血肌酸，磷酸激酶（CPK）含量明顯升高（高于正常值的10倍），肌紅蛋白經(jīng)腎臟排出體外，嚴(yán)重情況下，導(dǎo)致腎衰竭甚至死亡。

西立伐他汀(拜斯亭，拜爾)--撤出市場(chǎng)第63頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六他汀類(lèi)－－不良反應(yīng)SEARCH試驗(yàn)中辛伐他汀用藥劑量為80mg的患者中有52例發(fā)生肌病，而劑量為20mg的患者中僅1例發(fā)生肌病。此外，大劑量組中有22例出現(xiàn)橫紋肌溶解，20mg劑量組則均未出現(xiàn)?；颊咴诜幍?年內(nèi)發(fā)生肌病和橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)最高，上述風(fēng)險(xiǎn)在老年和女性患者中更高。2011年美國(guó)FDA：限制使用大劑量辛伐他汀。在新診斷患者中不應(yīng)啟動(dòng)辛伐他汀80mg治療，包括已服用小劑量辛伐他汀的患者；辛伐他汀80mg應(yīng)限于已服用該藥12個(gè)月，且無(wú)肌病證據(jù)患者。同時(shí)，F(xiàn)DA建議：在服用胺碘酮、維拉帕米和地爾硫卓的患者中，辛伐他汀劑量不應(yīng)超過(guò)10mg；在服用氨氯地平的患者中，辛伐他汀劑量也不應(yīng)超過(guò)20mg。第64頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六他汀類(lèi)－－不良反應(yīng)對(duì)內(nèi)分泌的影響膽固醇合成的抑制可以減少體內(nèi)類(lèi)固醇激素的分泌。但使用辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀和西立伐他汀時(shí)，均沒(méi)有使類(lèi)固醇激素，雄激素，雌激素等有明顯改變。但在使用影響激素水平的藥品時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用他汀類(lèi)藥物，因?yàn)樗鼈冇袧撛诘挠绊懠に厮降奈ｋU(xiǎn)。第65頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六他汀類(lèi)－－不良反應(yīng)2、大劑量他汀類(lèi)增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)

2001年蘇格蘭冠心病預(yù)防研究（WOSCOPS），普伐他汀可減少糖尿病風(fēng)險(xiǎn)30%。2003年HPS（辛伐他?。?、2004年ASCOT-LIA（阿托伐他汀）、2007年CORONA（瑞舒伐他?。┖?008年JUPTTER（瑞舒伐他?。┭芯浚☆?lèi)治療分別使糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加了14%、15%、14%和25%。大劑量他汀類(lèi)治療使新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加，特別是老年患者大劑量他汀類(lèi)增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)顯著減少新發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)第66頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六他汀類(lèi)－－不良反應(yīng)他汀肝臟毒性類(lèi)所致的肝臟損傷罕見(jiàn)，與劑量相關(guān)，同時(shí)并未發(fā)現(xiàn)與他汀類(lèi)應(yīng)用可能相關(guān)的死亡或嚴(yán)重肝臟損害病例增長(zhǎng)

2012年2月28日美國(guó)FDA批準(zhǔn)他汀類(lèi)的安全性標(biāo)簽更改，去除了服用他汀類(lèi)藥物患者需要定期監(jiān)測(cè)肝酶的必要性。新標(biāo)簽推薦應(yīng)在開(kāi)始他汀類(lèi)藥物治療前進(jìn)行肝酶檢查，此后有臨床指征再行監(jiān)測(cè)。FDA總結(jié)：他汀類(lèi)藥物的嚴(yán)重肝臟損害較少見(jiàn)，且在個(gè)體患者中無(wú)法預(yù)測(cè)。因此，定期肝酶監(jiān)測(cè)在發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重肝臟損害方面的意義不大。第67頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六他汀類(lèi)－－不良反應(yīng)3、對(duì)認(rèn)知的影響大于50歲的個(gè)體，他汀類(lèi)可能引起不明確的記憶喪失或障礙停用他汀類(lèi)治療后可逆，與年齡顯著相關(guān)。時(shí)間高度可變，和某一特定他汀類(lèi)藥物、個(gè)體年齡、藥物劑量或同時(shí)服用的藥物之間并未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。因此，他汀類(lèi)說(shuō)明書(shū)中添加了潛在的非嚴(yán)重性和可逆性認(rèn)知方面的不良反應(yīng)，如記憶喪失、意識(shí)模糊等。第68頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六他汀類(lèi)－－劑量和用法劑量洛伐他汀、普伐他汀口服20mg/d，療效不理想時(shí)可逐漸加量，普伐他汀、洛伐他汀的最大劑量分別為40mg/d、80mg/d。辛伐他汀常用量為10mg/d，最大劑量為40mg/d。阿托伐他汀常用量為10mg/d，最大劑量為80mg/d。用法在一天總劑量相同時(shí)，一天服2次比一天服1次更有效。若每天服1次，則晚飯后服用效果更好。第69頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六他汀類(lèi)藥物應(yīng)用總結(jié)他汀類(lèi)藥物治療在降低高危患者的主要冠狀動(dòng)脈事件、冠狀動(dòng)脈手術(shù)和腦卒中的發(fā)生率方面所起的作用十分肯定，應(yīng)該積極在臨床上推廣使用他汀類(lèi)藥物他汀類(lèi)藥物隨劑量增大，其調(diào)脂作用增大，但另一方面不良反應(yīng)也會(huì)增多。因此，不宜為片面追求提高療效而過(guò)度增大劑量，要嚴(yán)格監(jiān)測(cè)，安全使用。第70頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六他汀類(lèi)藥物應(yīng)用總結(jié)他汀類(lèi)藥物短期應(yīng)用是安全的。為慎重起見(jiàn)，長(zhǎng)期服用本類(lèi)藥的患者，都必須定期詢(xún)問(wèn)有無(wú)肌肉方面的癥狀，同時(shí)必須定期復(fù)查血清ALT及CK水平。當(dāng)ALT水平升高到正常上限的3倍，或CK水平升高到正常上限的5倍以上時(shí)，都應(yīng)停藥。本類(lèi)藥不宜與吉非貝齊、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥、非二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑、咪唑類(lèi)抗真菌藥、環(huán)孢霉素合用，以免引起嚴(yán)重的肌肉及肝腎功能損害。第71頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六膽固醇吸收抑制劑——依折麥布藥理作用附著于小腸絨毛刷狀緣，抑制膽固醇的吸收，從而降低小腸中的膽固醇向肝臟中的轉(zhuǎn)運(yùn)，使得肝臟膽固醇貯量降低從而增加血液中膽固醇的清除。與安慰劑比較，抑制小腸對(duì)膽固醇吸收的54%。不增加膽汁分泌(如膽酸螯合劑)，也不抑制膽固醇在肝臟中的合成(如他汀類(lèi))。第72頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六依折麥布藥代動(dòng)力學(xué)吸收：口服迅速吸收。本品可以與食物一起或分開(kāi)服用。代謝：在小腸和肝臟與葡萄糖苷酸結(jié)合（II相反應(yīng)），并隨后由膽汁及腎臟排出。有明顯腸肝循環(huán)。第73頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六依折麥布臨床應(yīng)用用于高膽固醇血癥和他汀類(lèi)合用，能增加他汀類(lèi)的作用，使LDL-C進(jìn)一步降低10%-20%。有臨床意義的藥物相互作用較少，不良反應(yīng)少。第74頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六膽酸螯合劑--考來(lái)烯胺、考來(lái)替泊堿性陰離子交換樹(shù)脂不溶于水最安全的降脂藥物高膽固酵血癥降低空腹血糖和糖化血紅蛋白水平第75頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六膽酸螯合劑作用機(jī)制1在腸內(nèi)與膽汁酸形成螯合物而經(jīng)糞便排出，阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收；促進(jìn)膽固醇的降解，有效地降低了血液中的膽固醇。2由于膽固醇濃度的降低，通過(guò)反饋機(jī)制刺激肝細(xì)胞膜加速合成LDL受體，以更多地與血液中的LDL結(jié)合，并攝入肝細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行代謝，最終使血液中的LDL-C水平降低。臨床應(yīng)用：降低血中總膽固醇（TC）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），但不能降低、甚至升高甘油三酯（TG）。主要用于高膽固醇血癥。第76頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六膽酸螯合劑缺點(diǎn)1有明顯的胃腸道反應(yīng)，服藥量大且氣味難聞。2影響同時(shí)服用的其他藥物、脂溶性維生素(A、D、K)及鈣鹽的吸收。3伴有高TG血癥的患者服用后會(huì)使血中TG更高。主要藥物考來(lái)烯胺（消膽胺）、考來(lái)替泊（降膽寧）第77頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六貝特類(lèi)及其衍生物藥理作用降低TG最有效的藥物能顯著地降低增高的TG和VLDL（20%-50%）較小程度降低TC和LDL-C（吉非貝齊10%-15%，非諾貝特15%-25%）增高HDL-C（10%-15%）第78頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六貝特類(lèi)及其衍生物作用機(jī)制激活過(guò)氧化物酶增殖活性受體（PPAR-α,是一種調(diào)節(jié)基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子)，刺激脂肪酸氧化，促進(jìn)載脂蛋白和LDL受體合成。從而增加VLDL清除，減少VLDL的合成和分泌。通過(guò)激活PPAR-α，刺激載脂蛋白合成，使HDL水平增加。降低血纖維蛋白原，增加纖維蛋白溶酶的活性，減少血小板的聚集性。第79頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六貝特類(lèi)及其衍生物臨床應(yīng)用用于高甘油三脂血癥、以甘油三脂升高為主的混合性血脂異常。藥代動(dòng)力學(xué)口服吸收完全或良好與血漿蛋白結(jié)合率均很高（96％～99％）絕大多數(shù)經(jīng)腎臟排泄（70％～95％），少數(shù)從糞便中排除。第80頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六常用的貝特類(lèi)藥物第一代（氯貝特）：抑制膽固醇和甘油三酯合成，增加膽固醇的排泄，其降甘油三酯的作用較降膽固醇作用強(qiáng)。有肝毒性，且非心臟性病因死亡率增多與本品有關(guān)。建議：該藥僅限于采用吉非貝齊治療無(wú)效的家族性異常-脂蛋白血癥。第二代（吉非貝齊、苯扎貝特）：降脂作用比氯貝特強(qiáng)，并可升高HDL-C。第81頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六常用的貝特類(lèi)藥物第三代（非諾貝特）：具有顯著降低血膽固醇及甘油三酯作用，能明顯降低VLDL，也能降低LDL，并能使HDL升高，毒副作用亦較小。還能清除血管壁內(nèi)沉積的膽固醇，防止動(dòng)脈粥樣硬化。是目前較為理想的降脂藥。臨床可用于Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ型高脂蛋白血癥，也可用于血脂異常伴有糖尿病、高血壓或其他心血管病的患者。環(huán)丙貝特、芐氯貝特：其降脂作用比非諾貝特更強(qiáng)，且服用方便。第82頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六煙酸及其衍生物煙酸：是一種廣譜有效的降脂藥，能顯著降低TG，并能使HDL濃度輕度至中度升高。臨床可用于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ型高脂蛋白血癥，也可用于低HDL-C血癥。但所需劑量大、不良反應(yīng)發(fā)生率高，現(xiàn)很少用于高脂蛋白血癥。目前研制的煙酸衍生物，如維生素E煙酸酯、阿西莫司等，具有良好的降脂作用，不良反應(yīng)少，能有效地降低CHD的危險(xiǎn)，是目前煙酸制劑中最有前途的降脂藥物。煙酸是目前升高HDL-C最有效的藥物

第83頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六不飽和脂肪酸愛(ài)斯基摩人很少罹患心血管疾病――魚(yú)油魚(yú)油中主要含-3型PUFAs（EPA和DHA），其中不飽和鏈較多，具有明顯的降低血中膽固醇、甘油三酯及升高HDL-C的作用。此外尚有擴(kuò)張血管及抗血栓形成的作用。臨床多用于治療高膽固醇和高甘油三酯血癥、冠心病、腎病、動(dòng)脈硬化等。主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)。第84頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六其他粘多糖及多糖類(lèi)可促使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白酯酶（LPL），改善脂質(zhì)代謝。臨床較常應(yīng)用的有藻酸雙酯鈉（多糖硫酸酯，PSS）雌激素替代治療（ERT）對(duì)于伴有血中膽固醇（特別是LDL-C）升高的絕經(jīng)后婦女，如其他治療方案無(wú)效，在充分顧及禁忌證后，可考慮雌激素或雌激素加孕激素替代治療。第85頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六第86頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六降脂藥物的選擇*低HDL血癥貝特類(lèi)、阿昔莫司

他汀類(lèi)

海魚(yú)油制劑第87頁(yè)，共100頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)15分，星期六聯(lián)合用藥對(duì)于難治的、脂質(zhì)代謝異常嚴(yán)重的患者，需要聯(lián)合使用幾種不同機(jī)制的降脂藥物。聯(lián)合用藥時(shí)不僅需要考慮藥費(fèi)負(fù)擔(dān)，而且應(yīng)慎密注意藥物的毒