不寧腿綜合征診斷與治療

不寧腿綜合征診斷與治療第1頁/共40頁RestlessLegsSyndrome:ARealDiscomfort不寧腿綜合征當(dāng)這些人躺在床上準(zhǔn)備睡眠的時候，上下肢的肌腱跳躍抽動，肢體的每一部分都不安的抖動，就像他們處在巨大的痛苦之中一樣。

ThomasWillis，TheLondonPracticeofPhysick(1685)第2頁/共40頁概述1、1672年，英國醫(yī)生ThomasWillis首次描述了不安腿綜合征(RestlesslegsSyndromeRLS)。2、1945年，瑞典Ekbom報道了不寧腿綜合征，該病又稱為Ekbom綜合征。

3、臨床表現(xiàn)：通常為夜間睡眠時，雙下肢出現(xiàn)極度的不適感，迫使患者不停地移動下肢或下地行走，導(dǎo)致患者嚴(yán)重的睡眠障礙。該病雖然對生命沒有危害，但卻嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。第3頁/共40頁流行病學(xué)1、歐洲和北美采用國際不寧腿綜合征研究組的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，一般人群RLS患病率為7.2～11.5%。日本采用自制問卷方式調(diào)查，患病率5%。我國尚無RLS患病率資料，患病率大概為2%～10%左右。2、任何年齡均可發(fā)病，中老年常見，患病率隨年齡增高趨勢，嚴(yán)重病例多見于老年人，男女患者比例約1：2。該病是一種較常見的疾病，其發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，如多發(fā)性硬化、帕金森病或者阿爾茨海默病。3、不寧腿綜合征在臨床中認(rèn)識不足，被長期漏診、誤診，被歸因為失眠、應(yīng)激、肌肉痛性痙攣、關(guān)節(jié)炎及老年心理障礙等原因。第4頁/共40頁RLS的危害影響患者睡眠（入睡困難，睡眠難以維持，睡眠質(zhì)量差）日間功能減退（疲憊乏力，工作易出差錯等）患者容易出現(xiàn)抑郁，焦慮等情緒障礙影響患者的生活質(zhì)量健康狀況惡化可發(fā)生認(rèn)知功能障礙；已有疾病的難以控制（糖尿病，高血壓等）等妊娠婦女易出現(xiàn)并發(fā)癥；尿毒癥患者預(yù)后差的危險因素甚至可致死第5頁/共40頁病因RLS可能是潛在的遺傳因素和（或）環(huán)境因素作用的復(fù)雜疾病。RLS分為遺傳性、特發(fā)性和癥狀性。

1、大多數(shù)為特發(fā)性或病因不明。

2、50%以上RLS患者有家族史，呈常染色體顯性遺傳，可疑基因為12q、14q和19q，與CAG三核苷酸重復(fù)序列有關(guān)。兒童期發(fā)病者多有家族史。第6頁/共40頁病因3、癥狀性RLS

（1）可能與鐵缺乏有關(guān)，如見于缺鐵性貧血、妊娠期和尿毒癥。（2）多發(fā)性神經(jīng)病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊髓病變、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退癥、帕金森病、2型糖尿病和多發(fā)性硬化等合并RLS常見，其間是否存在病理生理聯(lián)系尚不清。（3）抗精神病藥物（酚噻嗪、鋰劑、三環(huán)類）、多巴胺受體阻滯劑、咖啡因等也可引起RLS。

第7頁/共40頁根據(jù)對治療的反應(yīng)，推測RLS機(jī)制：鐵代謝異常多巴胺功能異常RLS發(fā)病機(jī)制第8頁/共40頁發(fā)病機(jī)制缺鐵時RLS癥狀明顯加重，口服鐵劑癥狀明顯減輕孕婦RLS發(fā)病率增加可能與缺鐵有關(guān)65％腦脊液中鐵含量減少而轉(zhuǎn)鐵蛋白增加3倍以上特殊的MRI和PETA9(黑質(zhì)紋狀體區(qū))、A11、A14區(qū)鐵含量明顯減少多巴胺能神經(jīng)元鐵轉(zhuǎn)運和鐵儲備能力下降鐵缺乏對RLS具有重要影響第9頁/共40頁發(fā)病機(jī)制鐵是酪氨酸羥化酶的輔酶和多巴胺D2受體的輔助因子該酶控制酪氨酸代謝特別是線粒體中的氧化代謝，從而影響多巴胺的合成鐵攝取障礙可使腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元受損，從而影響多巴胺系統(tǒng)功能缺鐵引起RLS的可能機(jī)制－影響多巴胺能神經(jīng)元的代謝第10頁/共40頁發(fā)病機(jī)制中樞多巴胺能系統(tǒng)功能障礙多巴胺受體阻斷劑胃復(fù)安和抗精神病藥物可誘發(fā)RLS

美多芭與多巴胺D2和D3受體激動劑可明顯緩解癥狀病理：人腦紋狀體以外區(qū)域多巴胺能D2／D3 神經(jīng)元逐漸缺失中樞多巴胺能系統(tǒng)障礙證據(jù)第11頁/共40頁發(fā)病機(jī)制周圍神經(jīng)異常：感覺和運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常多無神經(jīng)體征和周圍神經(jīng)紊亂電鏡沒有發(fā)現(xiàn)神經(jīng)末梢結(jié)構(gòu)異常血管因素

腿部代謝產(chǎn)物堆積，運動促進(jìn)血液循環(huán)，癥狀減輕血管擴(kuò)張劑可以減輕癥狀

引起RLS的其他可能機(jī)制第12頁/共40頁臨床表現(xiàn)下肢異常感覺和強(qiáng)迫動作睡眠障礙睡眠中周期性腿動第13頁/共40頁TheChallengeof“InvisibleBug”Infestations第14頁/共40頁臨床表現(xiàn)

部位：發(fā)生于下肢的一種自發(fā)的、難以忍受的、痛苦的異常感覺，以腓腸肌最常見，大腿、足部或上肢偶爾也可以出現(xiàn)，通常為對稱性。異常感覺：下肢深部或骨頭內(nèi)撕裂、蠕動、刺痛、燒灼、瘙癢感。持續(xù)數(shù)秒或1分鐘，反復(fù)發(fā)生?；颊咄稳荨皼]有一個舒適的地方可以放好雙腿”。有一種急迫的強(qiáng)烈要運動的感覺。強(qiáng)迫性動作：患者被迫踢腿、活動關(guān)節(jié)或者按摩腿部，并導(dǎo)致過度活動。休息時出現(xiàn)癥狀，活動可以部分或者完全緩解癥狀。一夜數(shù)次發(fā)生，具有典型的晝夜規(guī)律，多出現(xiàn)在晚上和上半夜，發(fā)作高峰在午夜與凌晨3點之間。失眠是其必然的結(jié)果，對患者精神狀態(tài)、認(rèn)知功能及生活質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。第15頁/共40頁臨床表現(xiàn)睡眠中周期性肢動(PLM)：大多數(shù)患者伴發(fā)，發(fā)生在快速動眼相睡眠期的單側(cè)或雙側(cè)下肢周期性反復(fù)出現(xiàn)刻板樣不自主運動，形式多樣。典型為大趾節(jié)律性背伸及踝部背曲，偶有髖膝屈曲，類似巴彬斯基征，可將患者驚醒。周期性肢動指數(shù)增高可支持RLS。本病呈慢性病程，可長達(dá)數(shù)十年，病程中波動明顯，多為良性過程。特發(fā)性RLS隨年齡增長病情可加重或出現(xiàn)緩解后復(fù)發(fā)。第16頁/共40頁相關(guān)檢查神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常，偶可發(fā)現(xiàn)糖尿病性或尿毒癥性周圍神經(jīng)病變等。此病無特異性實驗室檢查，可明確繼發(fā)性RLS病因。血常規(guī)、血清鐵、血清鐵蛋白、葉酸、維生素B12可了解是否存在缺鐵性貧血或巨幼紅細(xì)胞性貧血；肌酐可了解是否存在腎功衰竭；甲狀腺功能檢查了解是否甲狀腺功能異常多導(dǎo)睡眠圖：可記錄反映睡眠中下肢異常運動的肌電位變化，并可能出現(xiàn)睡眠潛伏期延長、夜間覺醒次數(shù)增多和睡眠率下降等特征。暗示性制動試驗：要求患者清醒睜眼在傾斜45度的床上雙腿伸直。RLS患者1h內(nèi)雙側(cè)脛前肌淺表肌電圖可記錄到醒時周期性肢體運動，同時使用100mm水平直觀模擬標(biāo)尺評價腿部不適感。第17頁/共40頁診斷標(biāo)準(zhǔn)國際不寧腿綜合征工作組診斷標(biāo)準(zhǔn)（2003）

1、RLS的基本診斷標(biāo)準(zhǔn)

2、支持性臨床特點（協(xié)助診斷疑似病例）

3、相關(guān)的臨床特點第18頁/共40頁診斷標(biāo)準(zhǔn)

1RLS的基本診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）活動雙腿的強(qiáng)烈愿望，通常伴有腿部不適感或不愉快感引起（有時存在強(qiáng)烈的活動欲望而不伴不適感，有時除雙腿也可累及上肢及身體其他部位）。（2）在休息或不活動如臥位或直位時有強(qiáng)烈活動欲或不適感出現(xiàn)或加重。（3）活動如行走或伸展，至少在活動繼續(xù)時可部分或完全緩解強(qiáng)烈的活動欲或不適感。（4）強(qiáng)烈的活動欲或不適感在晚上或夜間較白天加重，或僅發(fā)生在晚上或夜間（當(dāng)癥狀非常嚴(yán)重時夜間加重可不被察覺，但以前必須出現(xiàn)過）。第19頁/共40頁診斷標(biāo)準(zhǔn)2、支持性臨床特點（協(xié)助診斷疑似病例）（1）家族史：RLS患者一級親屬患病率是正常人群的3～5倍。（2）多巴胺能治療有效：應(yīng)用與帕金森病治療劑量相比極小量的左旋多巴或多巴胺受體激動劑治療RLS，幾乎所有患者在早期有效。（3）周期性肢動：至少85%的RLS患者出現(xiàn)睡眠中周期性肢動，但周期性肢動也經(jīng)常見于其他疾病和老年人。第20頁/共40頁診斷標(biāo)準(zhǔn)3相關(guān)的臨床特點（1）自然臨床過程：本病的臨床過程變化較大。發(fā)病年齡＜50歲，起病常較隱匿。50歲后起病，癥狀常較突然且嚴(yán)重。一些患者病程為間斷性，可自發(fā)緩解。（2）睡眠障礙：RLS睡眠障礙發(fā)病率較高，制定治療方案時需特殊考慮，常為就診主要原因。（3）醫(yī)學(xué)評價/體格檢查通常正常，對診斷無幫助，除非RLS合并其他疾病或繼發(fā)性RLS。應(yīng)特別檢查鐵的情況，因為鐵儲備減少（血清鐵蛋白＜50ug/L）是可處理的重要潛在危險因素。還應(yīng)檢查是否存在周圍神經(jīng)病和神經(jīng)根病，這些疾病可能與RLS有關(guān)，盡管還不確定，可能需要不同治療。臨床疑似病例行多導(dǎo)睡眠圖和暗示性制動試驗。第21頁/共40頁診斷標(biāo)準(zhǔn)—嚴(yán)重程度分級

第22頁/共40頁鑒別診斷靜坐不能（Akathisia）均有用多巴胺能受體阻斷劑的病史常有輕度錐體外系癥狀內(nèi)在的不安寧感少有晝夜規(guī)律，睡眠也少有影響常無家族史第23頁/共40頁鑒別診斷常不出現(xiàn)坐立不安運動后癥狀不改善沒有明顯的晝夜規(guī)律與PLMs無關(guān)睡眠障礙較RLS少見多發(fā)性周圍神經(jīng)病肢體的感覺異常和疼痛共性不同同一病人中同時出現(xiàn)第24頁/共40頁鑒別診斷動脈供血不足癥狀在運動后加重，休息后減輕B超、血管造影等有助于區(qū)分第25頁/共40頁鑒別診斷夜間腿肌痛性痙攣（Cramp）起病更突然常累及單側(cè)肢體，呈局灶性發(fā)病時?？捎|及肌肉的攣縮共性不同通常也是夜間起病伸展腿部、站立、走動時癥狀緩解有類似的晝夜規(guī)律，并干擾睡眠第26頁/共40頁RLS病人就診情況-127數(shù)據(jù)來源：調(diào)研問卷和KOL的會議發(fā)言就診原因失眠,睡眠不好，無法靜坐深挖原因腿部不舒服

(如麻、脹、緊、酸、癢、灼熱、螞蟻爬感）腿不舒服,像蟲子爬,不能坐，不能躺腿麻,腿脹,晚上睡不著覺腿不舒服,既不是皮膚不舒服,也不是骨頭不舒服,講不清楚Implication睡眠為“剛性”需求，由于RLS對生活的影響主要表現(xiàn)在睡眠障礙，進(jìn)而會導(dǎo)致患者焦慮，嚴(yán)重時影響患者的家庭生活。因此患者一旦確診為RLS后，會表現(xiàn)出對治療的高順應(yīng)性第27頁/共40頁RLS病人就診情況-2就診的科室

RLS病人首診的科室分布非常廣泛，其中骨科、腎臟科、血液科、心理科(精神科)、普通神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科－睡眠門診專家提及率最高。專家提及的科室還有：血管外科、風(fēng)濕免疫科、口腔科、康復(fù)科等?；颊咴谄渌剖抑委煙o效時，才會轉(zhuǎn)診到神經(jīng)內(nèi)科。

某些專家：神經(jīng)內(nèi)科接受到的原發(fā)性RLS轉(zhuǎn)診病人的比例高達(dá)50%。神經(jīng)內(nèi)科往往是RLS病人尋求治療的最后途徑，因而對疾病診斷和治療水平的提升起著重要的作用。28就診率

由于RLS的知曉率較低，據(jù)估計，僅有20%-30%的RLS病人去醫(yī)院就診。38%的RLS患者首發(fā)癥狀早于20歲，大多數(shù)患者在40歲之后還未尋求治療，平均就診年齡為51歲數(shù)據(jù)來源：調(diào)研問卷和KOL的會議發(fā)言第28頁/共40頁RLS病人診斷-129數(shù)據(jù)來源：調(diào)研問卷和KOL的會議發(fā)言臨床癥狀/指針RLS病人一般沒有臨床體征，實驗室指標(biāo)檢查也沒有異常。臨床依據(jù)/感覺

臨床上，醫(yī)生一般按照病人主訴感覺結(jié)合自身經(jīng)驗進(jìn)行診斷

診斷性治療是目前確診RLS的主要有效手段醫(yī)生會通過血液常規(guī)、鐵蛋白和腎功能等檢查區(qū)分原發(fā)/繼發(fā)RLS臨床依據(jù)支持診斷證據(jù)陽性家族史者周期性肢體運動(PLM）診斷性治療：多巴胺能藥物治療有效因腿部不適引發(fā)的腿部活動休息后（坐和躺）可使癥狀出現(xiàn)或加重持續(xù)活動可使癥狀部分或全部緩解夜間癥狀加重沒有體征，只有感覺，吃顆藥就好的，就是這個病看似復(fù)雜，實際診斷的時候還是比較簡單的第29頁/共40頁RLS病人診斷-230診斷率

專家估計，約有20%-50%的RLS就診病人可以被正確診斷。影響醫(yī)生診斷的因素：醫(yī)生的低知曉率是影響疾病診斷的主要原因，即使在神內(nèi)科也有很多醫(yī)生不了解該疾病。病人往往不會主動提及腿部不適，而是敘述其它癥狀如睡眠不好，需要醫(yī)生追問后才能發(fā)現(xiàn)該疾病。但如果醫(yī)生不知曉該疾病又往往不會追問，這種情況在神內(nèi)科以外的初診科室非常普遍數(shù)據(jù)來源：調(diào)研問卷和KOL的會議發(fā)言誤診

目前，RLS誤診的現(xiàn)象比較嚴(yán)重，主要也是因為醫(yī)生對RLS的知曉率低所導(dǎo)致

RLS被誤診的疾病主要有：糖尿病周圍神經(jīng)病變、坐骨神經(jīng)痛、下肢斑塊、靜脈曲張等。第30頁/共40頁緩解RLS癥狀是成功治療RLS的關(guān)鍵！RLSSleep

disturbance睡眠障礙Sensory

symptoms感覺癥狀Daytime

symptoms日間癥狀Mood&

depression情緒障礙和抑郁第31頁/共40頁

RLS的治療一般治療：改善睡眠衛(wèi)生習(xí)慣，建立規(guī)則的睡眠模式，避免接觸影響睡眠的因素如酒精和咖啡，適度運動，松弛療法，按摩，生物電反饋等原發(fā)性RLS藥物治療：多巴胺能藥物多巴胺受體激動劑………繼發(fā)性RLS的治療如血清鐵蛋白＜50.2g/L或鐵飽和度＜16%可診斷鐵缺乏，給予硫酸亞鐵和維生素c口服，直到血清鐵蛋白升至50.2g/L或鐵飽和度＞20%時停止補(bǔ)鐵。補(bǔ)充VB12和葉酸治療巨幼細(xì)胞性貧血。治療甲狀腺功能異常等。第32頁/共40頁RLS治療情況-1治療率專家認(rèn)為，確診為RLS的病人對治療的接受度非常高

由RLS引起的睡眠障礙會嚴(yán)重影響到病人的日常生活，病人主觀意愿表現(xiàn)為迫切需要接受治療目前用于治療RLS的藥物(專家特別提到Sifrol)效果好，對癥狀有明顯改善，患者能明顯感受治療益處，治療RLS所需的藥物劑量低，病人的花費不高，不會產(chǎn)生經(jīng)濟(jì)壓力，治療專家認(rèn)為目前治療RLS主要是控制癥狀，提高病人的生活質(zhì)量。藥物是最主要的控制癥狀方式，當(dāng)然需要排除禁忌癥(如妊娠)

在治療的過程中，醫(yī)生不會根據(jù)患者的特征、疾病的嚴(yán)重程度、發(fā)作頻率等進(jìn)行分類，而是直接選擇藥物。目前RLS的治療尚不成熟，沒有規(guī)范的治療模式目前可用于治療RLS的藥物非常有限，選擇余地小對原發(fā)性和繼發(fā)性的RLS在癥狀治療模式上沒有差別。33數(shù)據(jù)來源：調(diào)研問卷和KOL的會議發(fā)言我有一個病人，得了這個病，晚上不能睡覺，弄到后面都離婚了，他自己也很著急要治第33頁/共40頁RLS治療情況-2治療藥物目前用于控制RLS癥狀的藥物主要有以下五類。在與會專家的心目中，多巴胺受體激動劑最為有效，森福羅優(yōu)于泰舒達(dá)。專家都提及到左旋多巴使用一段時間后會導(dǎo)致癥狀加重，都很關(guān)注患者長期治療效果。專家們傾向于單藥治療。對于癥狀控制不好的患者，往往先增加劑量，仍無效時不同類別的藥物交替處方。藥物類別醫(yī)生的評估多巴胺受體激動劑首選藥物使用最為廣泛（處方給74%的患者）療效確切，有效性達(dá)到95%安全性好、起效快左旋多巴使用率達(dá)到10%（處方給10%的患者)使用初期療效確切，但一年半后癥狀比治療前加重54%。鎮(zhèn)靜劑：氯硝西泮使用率達(dá)到10%價格便宜療效較好抗癲癇藥物：加巴噴丁使用率達(dá)到6%效果不明顯單片劑量偏小，需服用多片阿片類處方權(quán)限受到控