新醫(yī)第十九章 鎮(zhèn)痛藥課件

第十九章鎮(zhèn)痛藥藥理教研室劉鳳岐思考：鎮(zhèn)痛藥根據(jù)阿片受體的分型？嗎啡(morphine)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥理作用、作用機制？臨床應用及不良反應?哌替啶(Pethidine)和嗎啡在作用和用途上有何異同?度冷丁、芬太尼及其衍生物的特點？

疼痛的概念:

疼痛為機體受到傷害性刺激后產(chǎn)生的一種防御反應;是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺,(是一種主觀感受);常伴有不愉快的情緒或心血管和呼吸方面的變化,甚至誘發(fā)疼痛性休克。臨床上控制疼痛的藥物有許多，鎮(zhèn)痛藥是其中主要藥物。鎮(zhèn)痛“三階梯”原則：

疼痛程度主要選用藥物代表藥Ⅰ-輕度解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥阿司匹林Ⅱ-中度其他鎮(zhèn)痛藥強通定Ⅲ-重度

阿片類鎮(zhèn)痛藥嗎啡

鎮(zhèn)痛藥

analgesics

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(阿片類鎮(zhèn)痛藥、成癮性鎮(zhèn)痛藥)

概念：是指主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特定部位：在保持意識清醒的狀態(tài)下，選擇性地消除或緩解疼痛，改變對疼痛的情緒反應，但其他感覺存在：（如：聽覺、觸覺及視覺等無明顯影響）；鎮(zhèn)痛藥的分類:根據(jù)藥理作用機制分類(分為三類):(1).阿片受體激動藥:

嗎啡、可待因、哌替啶(度冷丁)、芬太尼等；(2).阿片受體部分激動藥:噴他佐辛等；(3).其他鎮(zhèn)痛藥：曲馬朵、布桂嗪(強通定)、延胡索乙素。

第一節(jié)

阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥--嗎啡（morphine）

阿片類藥物具有強大的鎮(zhèn)痛作用；反復應用易于成癮,故又稱成癮性鎮(zhèn)痛藥(或麻醉性鎮(zhèn)痛藥.麻醉性藥品)。

阿片是從罌粟未成熟果子中取得漿汁的干燥物，含有多種生物堿，嗎啡為其中主要生物堿，含量約10%。嗎啡的化學結構特點是：在N原子上有CH3(甲基)；在6位上是OH(羥基)；7、8位上是雙鍵。5.主要在肝臟代謝:

嗎啡→在肝臟內(nèi)與葡萄糖醛酸結合→嗎啡的代謝產(chǎn)物(嗎啡-6-葡糖醛酸)具有藥理活性;6.嗎啡的代謝物及小量游離型自腎排泄;7.少量經(jīng)乳汁排泄,也可通過胎盤進入胎兒體內(nèi);8.T1/2=2.5～3h.[藥理作用]:一.中樞神經(jīng)系統(tǒng):(三鎮(zhèn)-鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳;一抑制-呼吸)(一).鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜:1.疼痛的產(chǎn)生：(1).疼痛刺激，使傷害性感覺神經(jīng)末梢興奮→并釋放的主要神經(jīng)遞質有：

谷氨酸和P物質（SP）--神經(jīng)肽類；(2).傷害性神經(jīng)遞質與神經(jīng)元上的受體結合→將痛覺沖動傳人腦內(nèi)→產(chǎn)生疼痛。阿片受體在腦內(nèi)的分布部位及功能:1.脊髓膠質區(qū)、丘腦內(nèi)側、腦室及導水管周圍灰質:

-----痛覺的傳入、整合及感受;2.邊緣系統(tǒng)、藍斑核:

-----情緒及精神活動;3.中腦蓋前核:

-----縮瞳;4.延腦孤束核:

-----鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、外周交感活性降低;5.腦干極后區(qū)、孤束核、迷走神經(jīng)背核:

-----胃腸運動.腦內(nèi)抗痛系統(tǒng)：

感覺神經(jīng)末梢上存在阿片受體,含腦啡肽(E)的神經(jīng)元釋放E等內(nèi)源性的阿片樣物質---阿片肽（腦啡肽、內(nèi)啡肽、強啡肽），與阿片受體結合,減少釋放P物質,從而防止痛覺沖動傳人腦內(nèi);內(nèi)源性腦啡肽(E）外源性嗎啡↓減輕疼痛阿片受體（μ、κ、δ、σ）鎮(zhèn)痛內(nèi)阿片肽內(nèi)阿片肽神經(jīng)元阿片生物堿類腦啡肽內(nèi)啡肽強啡肽釋放激動激動

2.鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用機制：(1)嗎啡激動阿片受體:

激活腦內(nèi)抗痛系統(tǒng);嗎啡與不同腦區(qū)的阿片受體(嗎啡受體)結合,摸擬內(nèi)阿片肽(β-內(nèi)啡肽、強啡肽)的鎮(zhèn)痛作用;

3.鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用特點:(1).嗎啡具有很強大的鎮(zhèn)痛作用,常用于劇痛;(2).效力：持續(xù)性慢性鈍痛>間斷性銳痛;

(3).皮下注射5-10mg,30min起效(快),可持續(xù)4-5小時;(4).鎮(zhèn)痛范圍廣,各種疼痛均有效;

(5).選擇性強：鎮(zhèn)痛時,意識及其它感覺不受影響;(6).鎮(zhèn)靜作用明顯：提高對疼痛的耐力;消除焦慮,緊張和恐懼等→提高疼痛的耐受性→如外界環(huán)境安靜,可致入睡;(7).可出現(xiàn)欣快癥→是其成癮性的基礎;阿片類藥物具有強大的鎮(zhèn)痛作用；反復應用易于成癮→故又稱成癮性鎮(zhèn)痛藥(或麻醉性鎮(zhèn)痛藥.麻醉性藥品)。嗎啡戒斷癥狀的表現(xiàn)：例如：(1).全身不適,煩躁不安;(2).流淚、流涕；(3).嘔吐、腹瀉;(4).甚至出現(xiàn)驚厥、虛脫等嚴重癥狀，迫使病人繼續(xù)使用這種阿片類藥物。

阿片類藥物成癮機制:

(1).

興奮性神經(jīng)元末稍內(nèi)含有囊泡,其中的遞質可能是乙酰膽堿或去甲腎上腺素,或其他興奮性遞質,囊泡內(nèi)的遞質被釋放出來,激動接受細胞上的受體;(2).

在正常情況下,腦啡肽能神經(jīng)元,釋放一定量的腦啡肽,激動一部分阿片受體,它被興奮后,控制興奮性遞質的釋放量→使它按正常速度進行,不要釋放太快→從而使機體的某些功能維持在正常狀態(tài)。

(3).現(xiàn)在,給予阿片類藥物--嗎啡,激動那些沒有被腦啡肽占領的阿片受體→這就增強了阿片受體抑制興奮性神經(jīng)元的作用,

興奮性遞質的釋放比正常少了→從而出現(xiàn)了嗎啡的抑制作用;

(4).由于使用嗎啡,阿片受體同時受到腦啡肽和嗎啡的雙重激動,負擔過重,通過某種負反饋機制,抑制腦啡肽的合成和釋放;

原來被腦啡肽激動的阿片受體現(xiàn)在空出來了,不再激動了,與此同時,興奮性遞質的釋放也隨著快起來,這樣就出現(xiàn)了機體對嗎啡的耐受現(xiàn)象;

(5).此時,如加大嗎啡量,占領更多的啊片受體→興奮性遞質的釋放又減少了→又可繼續(xù)出現(xiàn)嗎啡的抑制作用→過量可造成嗎啡中毒死亡;(6).如果停止使用嗎啡,阿片受體既得不到嗎啡的激動,內(nèi)源性腦啡肽又來不及補充,興奮性遞質的釋放呈脫抑制狀態(tài)→機體功能喪失平衡,其結果就會發(fā)生一系列的戒斷癥狀→興奮、煩躁等。(7).恢復使用嗎啡,嗎啡繼續(xù)激動啊片受體→興奮性遞質的釋放減少→戒斷癥狀消失→再顯嗎啡的作用→抑制、委靡等。(8).一個吸毒成癮的人,為了能過癮,他可以不擇手段,去滿足自己的要求,甚至犯罪、墮落，擾亂社會治安；可以想見，一旦成癮，要想戒掉，是多么不容易；國家專門頒布麻醉藥物管理條例，要按照國家規(guī)定，嚴格管理和慎重使用，杜絕責任事故。

(二).呼吸抑制：

1.抑制呼吸中樞:降低呼吸中樞對CO2的敏感性,治療量使呼吸頻率減慢;2.抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞:使吸氣長于呼氣,抑制吸氣向呼氣的轉變,使呼吸深度變?nèi)?治療量潮氣量減少;3.中毒量:呼吸衰竭死亡;

4.由于抑制呼吸,新生兒、嬰兒易中毒死亡,肺氣腫、肺心病禁用。

(三).鎮(zhèn)咳:為抑制咳嗽中樞所致;

(四).其它中樞作用：

1.催吐:興奮CTZ,初次使用時可出現(xiàn)惡心、嘔吐、反復使用可減輕;

2.縮瞳:收縮瞳孔,針尖樣瞳孔為中毒特征。

二.心血管系統(tǒng)對心臟無影響，抑制血管平滑肌1.促進組胺釋放---擴張微血管:嗎啡擴張皮膚血管，病人臉、頸、胸部皮膚發(fā)紅；2.中樞交感張力降低---體位性低血壓:抑制血管運動中樞，擴張外周容量血管及阻力血管；3.CO2潴留---擴張腦血管，升高顱內(nèi)壓:升高顱內(nèi)壓由于抑制呼吸引起CO2潴留繼發(fā)性引起腦血管擴張、腦脊液壓力高。

三.平滑肌:1.提高胃腸道張力--止瀉、致便秘:(1).胃腸道平滑肌張力增強,使蠕動減少;(2).使回盲瓣括約肌和肛門瓣括約肌收縮;(3).中樞抑制作用,病人便意和排便反應都減弱;(4).此外還能抑制消化液分泌,可導致便秘;2.Oddi氏括約肌收縮--膽內(nèi)壓升高:

膽道括約肌痙攣性收縮,使膽道內(nèi)壓升高,膽汁排出困難,可誘發(fā)膽絞痛;

3.提高膀胱括約肌張力,輸尿管收縮--尿潴留;4.治療量對支氣管平滑肌興奮作用不明顯；大劑量→促組胺釋放→收縮支氣管平滑肌，：--誘發(fā)支氣管哮喘;5.對抗縮宮素對子宮平滑肌的興奮作用--延長產(chǎn)程。

[臨床應用]

疼痛是機體的一種保護性機制，提醒避開或治療；臨床上各種疼痛很常見→在沒有明確診斷之前,原則上不允許使用鎮(zhèn)痛藥。一.鎮(zhèn)痛：急性銳痛1.用于其它鎮(zhèn)痛藥無效的急性銳痛;2.膽絞痛、腎絞痛宜合用阿托品;

3.心肌梗塞時用嗎啡鎮(zhèn)靜、止痛。

二.心原性哮喘：1.措施:吸氧、利尿、速效強心甙、氨茶堿、嗎啡,以改善癥狀.

2.嗎啡用于心源性哮喘的機制:

(1).擴張外周血管:減輕回心血量,減輕心臟負荷,有利于肺水腫消除;

(2).抑制呼吸中樞:降低呼吸中樞對CO2的敏感性,使呼吸頻率減慢,消除窒息感;

(3).鎮(zhèn)靜作用:消除恐懼感,降低心肌耗氧量.

心源性哮喘三.嗎啡：可作為麻醉輔助用藥.

1.麻醉前用藥;2.手術中用藥;四.止瀉：1.用于非細菌性腹瀉;

2.用阿片酊,0.05%復方樟腦酊。[不良反應]

1.副作用：低血壓、眩暈、惡心、嘔吐及暈厥、縮瞳、便秘、排尿困難等。

2.耐受性及成癮性：(最大不良反應)

(1).反復應用產(chǎn)生耐受性和成癮性;

(2).戒斷癥狀;(3).強迫性覓藥行為。

3.急性中毒：--過量可致急性中毒，(1).出現(xiàn)昏迷、昏睡；

呼吸深度抑制;中毒特征

瞳孔針尖樣縮小;(雙側對稱)尿潴留;

嚴重缺氧和血壓下降,呼吸麻痹;(2).除對癥治療外,尚可注射嗎啡對抗藥納洛酮.

[禁忌癥]

1.診斷未明的急性腹痛；

2.分娩和哺乳期止痛；

3.支氣管哮喘、肺心病；(1).治療量對支氣管平滑肌興奮不明顯;(2).大劑量可引起收縮,與促組胺釋放有關;

4.顱腦損傷所致的顱內(nèi)壓升高者；5.休克、昏迷、肝功能嚴重減退者。

阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥--可待因codeine

(又稱甲基嗎啡)

[特點及應用]

1.鎮(zhèn)痛強度約為嗎啡的1/12;

2.鎮(zhèn)咳作用為其1/4

3.對呼吸中樞抑制很輕；

4.成癮性較弱,但久用也可成癮；

5.為中樞性鎮(zhèn)咳藥,用于鎮(zhèn)咳；

6.也可用于中等度疼痛。

第二節(jié)人工合成鎮(zhèn)痛藥

一.哌替啶

（pethidine，度冷丁，dolantin）[藥理作用](一).中樞神經(jīng)系統(tǒng):機制:激動μ型阿片受體,與嗎啡基本相同;1.鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜：鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/10，持續(xù)2-4小時.具有欣快癥、成癮性，但較嗎啡輕且慢。2.呼吸抑制：等效鎮(zhèn)痛劑量時，與嗎啡相似,但維持時間短。潮氣量減少，頻率減慢不明顯。(二)、平滑?。?.似嗎啡，但較弱且短暫;2..對胃腸平滑肌興奮作用比嗎啡弱,不

引起便秘.無止瀉及致便秘作用，3.不抑制縮宮素對子宮平滑肌的興奮作用。(三)、心血管系統(tǒng)：1.與嗎啡一樣引起體位性低血壓;2.顱內(nèi)壓升高.

[臨床應用]1.鎮(zhèn)痛：(1).各種劇痛，取代嗎啡;如術后、創(chuàng)傷、燒傷等；(2).內(nèi)臟絞痛如膽絞痛、腎絞痛宜合用阿托品；(3).應慎用于分娩鎮(zhèn)痛,臨產(chǎn)前2-4小時

內(nèi)不宜應用；2.麻醉輔助用藥及人工冬眠;3.代替嗎啡用于心源性哮喘。

[不良反應]與嗎啡相似：1.一般副作用：有頭暈、惡心、嘔吐(興奮CTZ),心動過速、體位性低血壓；2.中毒劑量可致呼吸抑制、震顫、驚厥；3.成癮性、耐受性,久用可產(chǎn)生：

連續(xù)用藥物1-2周可致耐受和成癮,一旦停藥可產(chǎn)生戒斷癥狀.[禁忌癥]同嗎啡。

Pethidine與morphine的不同點1.哌替啶鎮(zhèn)痛作用較嗎啡弱（1/10），維持時間短（2～4h），嗎啡可持續(xù)4-5小時；2.呼吸抑制：潮氣量減少，頻率減慢不明顯；3.不引起瞳孔縮??；4.咳嗽中樞抑制作用弱；5.無止瀉及致便秘；6.不抑制縮宮素對子宮的興奮作用；7.可用于人工冬眠；8.成癮性及耐受性輕。

人工合成鎮(zhèn)痛藥一.哌替啶

（pethidine，

度冷丁，dolantin)

二.阿法羅定(anadol，安那度)：1.短效鎮(zhèn)痛藥,鎮(zhèn)痛作用強于度冷丁;2.對呼吸抑制作用弱;3.有成癮性但較弱4.臨床用于小手術、泌尿科器械檢查,分娩止痛;5.也可與阿托品合用解除內(nèi)臟絞痛。三.芬太尼（fentanyl）：1.強效鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛效力比嗎啡強100倍,作用發(fā)生快,但持續(xù)時間較短;

2.成癮性較輕;3.用于各種劇痛和作為麻醉輔助用藥與神經(jīng)安定藥氟哌啶醇合用.

四.美沙酮methadone(美散痛)1.口服有效;2.鎮(zhèn)痛作用和持續(xù)時間與嗎啡相似;3.耐受性和成癮性及其他作用弱于嗎啡,成癮性發(fā)生慢，戒斷癥狀輕，易于治療;4.用于創(chuàng)傷、手術后、晚期癌癥等原因引起劇痛。

五.二氫埃托啡dihyroetorphine

1.為強鎮(zhèn)痛藥,鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的12000倍,作用僅小時.2.成癮性較嗎啡輕。

六.噴他佐辛（pentazocine，鎮(zhèn)痛新）：1.部分激動藥：激動κ、σ受體，拮抗μ受體;2.鎮(zhèn)痛強度為嗎啡的1/3;3.抑制呼吸作用為嗎啡的1/2;4.對心血管的作用不同嗎啡，大劑量可加快心率和升高血壓；5.成癮性極小(非麻醉品);6.主要用于各種慢性劇痛:如燒傷、創(chuàng)傷及胃、肝、膽術后疼痛。

第三節(jié)其他鎮(zhèn)痛藥包括:曲馬朵、布桂嗪(強通定)、延胡索乙素一.延胡索乙素、羅(顱)通定1.為新型的中樞性鎮(zhèn)痛藥;2.鎮(zhèn)痛作用較度冷丁弱,但比解熱鎮(zhèn)痛藥強,;3.對慢性持續(xù)性疼痛及內(nèi)臟鈍痛效果較好,創(chuàng)傷及術后疼痛效果差;4.用于胃腸道、肝膽系統(tǒng)疾病引起的疼痛及頭痛.月經(jīng)痛和分娩痛;5.還具有鎮(zhèn)痛催眠作用,故用于疼痛引起的失眠;6.不良反應少、無成癮性。

第四節(jié)阿片受體拮抗劑

---納洛酮、納曲