缺血性卒中個體化抗血小板治療課件

缺血性卒中個體化抗血小板治療缺血性卒中個體化抗血小板治療抗血小板治療的重要性急性期、長期優(yōu)化抗血小板治療抗血小板治療的重要性急性期、長期優(yōu)化抗血小板治療脂質斑紋在10-20歲時即可發(fā)現(xiàn)，20-40歲后脂質斑發(fā)展成纖維斑塊，最后形成動脈粥樣硬化斑塊，這一時期可有心絞痛、TIA和間歇性跛行，但在血栓形成以前多無癥狀，斑塊破裂后血小板活化、聚集形成血栓，致缺血性腦卒中、心?；蜓苄遭赖??？寡“逯委熆深A防血栓形成，防止血管性事件的發(fā)生。正常動脈脂質條紋動脈粥樣硬化纖維斑塊粥樣硬化斑塊血栓形成斑塊破裂血小板活化臨床神經(jīng)病學雜志.2000;13(4):247-248血小板活化在動脈粥樣硬化血栓

導致缺血性卒中發(fā)生中有著重要作用脂質斑紋在10-20歲時即可發(fā)現(xiàn)，20-40歲后脂質斑發(fā)展成通過抑制環(huán)氧合酶減少TXA2的形成而減少血小板活化和聚集雙嘧達莫：通過增加血小板內(nèi)cAMP濃度酶抑制血小板活化和聚集通過選擇性、不可逆地抑制ADP活化血小板AmJMed1996;101:199-209抗血小板藥物能有效抑制血小板的粘附聚集，

從而降低血栓的形成風險通過抑制環(huán)氧合酶減少TXA2的形成而減少血小板活化和聚集雙嘧他汀類藥物降壓藥物抗血小板藥物ASA/AHA=美國卒中協(xié)會/美國心臟協(xié)會ESO=歐洲卒中組織APSS=加拿大卒中協(xié)會

*澳大利亞國家卒中基金會（NSF）一致推薦*1.中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）.2011;3(3):84-932.Stroke.2011;42:227-2763.GuidelinesforManagementofIschaemicStrokeandTransientIschaemicAttack20084.2007APSSSecondaryStrokePrevention5.NationalStrokeFoundation.ClinicalGuidelinesforStrokeManagement2010所以，各國指南一致推薦——

抗血小板治療是卒中二級預防的重要組成部分他汀類藥物降壓藥物抗血小板藥物ASA/AHA=美國卒中協(xié)會/氯吡格雷噻氯匹定阿司匹林1988年FDA批準用于臨床的抗血小板藥物單用療效有限，增加劑量會增加出血危險第一個噻吩吡啶類1991年FDA批準嚴重不良反應：中性粒細胞減少、血栓性血小板減少性紫癜1998年FDA批準療效、安全性被廣泛證實*普拉格雷（未在中國上市）*替格瑞洛（無卒中適應征）抗血小板治療藥物的演變氯吡格雷噻氯匹定阿司匹林1988年FDA批準用于臨床的抗血小西波克拉底已經(jīng)應用富含水楊酸的柳樹皮治療“疼痛和發(fā)熱”美國FDA批準ASA用于心肌梗死的預防公元前400年德國拜耳化學家霍夫曼首次合成了阿司匹林美國醫(yī)生克萊文首次提出阿司匹林具有抗血小板作用，可以用于心肌梗死的預防1985年1983年1980年1977年1971年1948年1897年美國FDA批準ASA用于腦梗死/短暫性腦缺血發(fā)作的預防《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了第一個證實ASA降低心肌梗死危險的研究

1977年《卒中》雜志發(fā)表了第一個證實ASA預防腦梗死的隨機、雙盲、安慰劑對照研究英國藥理學家約翰·文首次揭示阿司匹林的作用機制阿司匹林時間簡史西波克拉底已經(jīng)應用富含水楊酸的柳樹皮治療“疼痛和發(fā)熱”美國F這兩項研究奠定了阿司匹林在缺血性卒中急性期治療中的循證醫(yī)學地位抗血栓臨床試驗協(xié)作組（ATC）薈萃分析，是迄今為止最大的薈萃分析之一大量循證醫(yī)學證據(jù)確立了阿司匹林在缺血性卒中一級、二級預防及急性期治療中的地位1997年的Lancet雜志上發(fā)表了兩項大型隨機臨床對照研究國際卒中試驗(IST試驗)和中國急性卒中試驗(CAST試驗）這兩項研究奠定了阿司匹林在缺血性卒中急性期治療中的循證醫(yī)學地AlgraandvanGijn(1996)JNeurolNeurosurgPsychiatr60:197-19913%10項研究的薈萃分析ASA降低卒中患者血管事件風險僅13%

30-40%患者服用ASA期間仍出現(xiàn)新發(fā)腦缺血事件循證證據(jù)表明，單用ASA還遠遠不夠…AlgraandvanGijn(1996)JNe20世紀70年代以來許多試驗和臨床研究發(fā)現(xiàn)服用阿司匹林的過程中總存在一些患者對阿司匹林抗血小板效果不佳存在于各類人群中，女性患者較多ASA抵抗發(fā)生率（%）HovensMMC,etal.AmHeartJ2007;153:175-8134項研究薈萃分析經(jīng)阿司匹林抵抗定義、研究人群和使用劑量調整CAD卒中其他阿司匹林抵抗逐漸成為臨床不容忽視的問題20世紀70年代以來許多試驗和臨床研究發(fā)現(xiàn)ASA抵抗發(fā)生率（應用阿司匹林作為心腦血管疾病的二級預防,阿司匹林未能完全預防栓塞及其他缺血事件的發(fā)生123或服阿司匹林的患者體外試驗中血小板積聚功能未受到抑制或出血時間未延長

1998年Patrono在Chest上給阿司匹林抵抗

的定義有三方面含義：阿司匹林抵抗的定義應用阿司匹林作為心腦血管疾病的二級預防,阿司匹林未能完全預防20項研究，共2930例心血管病患者的meta分析，其中810例（28%）患者證實出現(xiàn)阿司匹林抵抗Krasopoulusetal.BMJOnline,2008Meta分析：阿司匹林抵抗

顯著增加心血管事件發(fā)生風險20項研究，共2930例心血管病患者的meta分析，其中811989年,發(fā)表在Lancet上的CATS研究結果發(fā)現(xiàn)：與安慰劑組相比，噻氯匹啶降低卒中、心肌梗塞(MI)或血管性死亡事件率30.2%(P=0.006),未發(fā)現(xiàn)有性別差異(P=0.045)加拿大美國噻氯吡啶研究CanadianAmericanTiclopidineStudy結果發(fā)現(xiàn)，與阿司匹林相比，噻氯吡啶降低3年腦卒中率21%（P=0.024)；TASS

TrialTiclopidineAspirinStrokeStudy噻氯吡啶對腦血管疾病的二級預防作用得到肯定1989年,發(fā)表在Lancet上的CATS研究結果發(fā)現(xiàn)：與安不良反應發(fā)生率最嚴重不良反應其余不良反應主要不良反應1989年抵克立得-阿司匹林卒中研究（TASS)不良反應:抵克立得62.3%

阿司匹林53.2%中性白細胞減少血栓性血小板減少性紫癜皮膚潮紅、惡心、消化不良、出血、肝功能異常腹瀉噻氯吡啶因其嚴重不良反應，已退出歷史舞臺不良反應發(fā)生率最嚴重不良反應其余不良反應主要不良反應1989美國FDA批準Plavix用于近期心梗、缺血性卒中或確診外周動脈疾病適應癥1998年波立維中國上市；CURE研究奠定氯吡格雷NSTEACS應用的地位2010年2009年2004年2003年2002年2001年CLARITY-TIMI28研究發(fā)表，氯吡格雷在中國患者的療效和安全性，得到證實STEMI適應癥被美國和歐洲批準

在氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療的護航之下，介入治療開展日漸廣泛氯吡格雷改寫ESC、ACC/AHA關于NSTEACS指南，正式揭幕雙聯(lián)抗血小板時代的來臨中國治療指南首次提到波立維2005年2013年10多年來，波立已完成對中國超過450萬ACS患者的治療國內(nèi)外均出臺了新的治療指南，氯吡格雷300mg-600mg負荷劑量載入治療方案2010中國缺血性卒中二級預防指南首次推薦ESSEN評分，I級推薦氯吡格雷是二級預防首選用藥，高危患者獲益優(yōu)于阿司匹林氯吡格雷時間簡史美國FDA批準Plavix用于近期心梗、缺血性卒中或確診外周

CAPRIE

研究

CAPRIE研究-開啟人類抗血小板治療新歷程1996年首個對包括缺血性腦血管病、心臟和外周動脈缺血性疾病在內(nèi)的全身動脈粥樣硬化疾病進行二級預防的研究1998年波立維近期心梗、缺血性卒中或確診外周動脈疾病適應癥在全球獲批準CAPRIE研究CAPRIE研究-開啟人類抗血小板治療新迄今全球最大規(guī)模的卒中二級預防研究

Clopidogrelversus

AspirininPatientsatRiskofIschaemicEvents波立維以此為據(jù)在全球獲得IS的適應癥CAPRIE研究結果使動脈粥樣硬化血栓形成性疾病的二級預防進入了一個新階段，也大力推進了全球卒中防治的進程

PreventionRegimenforEffectivelyAvoidingSecondStrokesPRoFESS研究揭開了卒中預防中至關重要的抗血小板治療的新面紗，加強了氯吡格雷在卒中二級預防中的有利證據(jù)研究研究最經(jīng)典兩大里程碑研究CAPRIE和PRoFESS

——奠定氯吡格雷全球卒中指南一線治療地位迄今全球最大規(guī)模的卒中二級預防研究波立維以此迄今全球最大規(guī)模的卒中二級預防研究

ClopidogrelandAsrpirinversus

AspirinAlonefortheTreatmentofHigh-riskPatientswithAcuteNon-disablingCerebrovascularEvent中國大規(guī)模卒中雙聯(lián)抗血小板研究輕型卒中是可以治療的急癥與單用阿司匹林相比，氯吡格雷300mg負荷劑量聯(lián)合阿司匹林（21天）可顯著降低卒中再發(fā)風險氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林未增加出血風險

經(jīng)過長期隨訪發(fā)現(xiàn)，對于顱內(nèi)動脈嚴重狹窄的高?；颊邅碇v，強化藥物治療收益優(yōu)于Wingspan支架植入研究研究CHANCESAMMPRIS雙抗治療的研究：

CHANCE研究和SAMMPRIS研究迄今全球最大規(guī)模的卒中二級預防研究中國大規(guī)模新近３個月內(nèi)有卒中合并癥狀性頸動脈狹窄的患者，并經(jīng)TCD證實存在MES發(fā)病7天內(nèi)的缺血性卒中；有供應相應腦區(qū)的顱內(nèi)外大動脈狹窄；MES陽性入選標準隨機分為氯吡格雷組和安慰劑組，氯吡格雷組在第一天給予300mg負荷劑量，接下來每天給予75mg，總共治療７天，研究期間所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治療給藥方案顱內(nèi)外大動脈狹窄伴MES陽性

——早期聯(lián)合治療獲益更顯著新近３個月內(nèi)有卒中合并癥狀性頸動脈狹窄的患者，并經(jīng)TCD證實抗血小板治療的重要性優(yōu)化抗血小板治療急性期優(yōu)化抗血小板治療長期優(yōu)化抗血小板治療抗血小板治療的重要性優(yōu)化抗血小板治療急性期優(yōu)化抗血小板治療抗血小板治療的重要性優(yōu)化抗血小板治療急性期優(yōu)化抗血小板治療長期優(yōu)化抗血小板治療抗血小板治療的重要性優(yōu)化抗血小板治療急性期優(yōu)化抗血小板治療IST研究與CAST研究

奠定了阿司匹林在腦卒中急性期的地位治療4周死亡率%P=0.04阿司匹林組對照組3.003.253.503.754.003.3%降低14％3.9%CAST研究：21106例起病48hrs內(nèi)腦梗死患者，ASA160mg/dvsPlac.×4WsIST研究：19435例起病48hrs內(nèi)腦梗死患者，ASA300mg/dvsPlac.×14days阿司匹林對照14天缺血性卒中發(fā)生率P<0.001降低23％阿司匹林對照14天死亡或非致死性卒中發(fā)生率P=0.02降低12％Lancet.1997;349;1569-81Lancet.1997;349:1641-49IST研究與CAST研究

奠定了阿司匹林在腦卒中急性期的地位指南推薦卒中后24~48h內(nèi)，口服阿司匹林（初始劑量325mg）治療大多數(shù)患者（I，A）（與以前的指南相同）氯吡格雷治療急性缺血性卒中的有效性尚不肯定（Ⅱb，C）。需要進一步的研究驗證緊急使用氯吡格雷治療急性卒中的有用性（對以前的指南有修訂）不建議用阿司匹林代替卒中其他急性干預措施，包括靜脈rtPA（Ⅲ，B）（與以前的指南相同）靜脈替羅非班和依替巴肽的有效性尚不肯定，這些藥物應當在臨床試驗中使用（Ⅱb，C）（新建議）;不建議用抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的其他靜脈抗血小板藥物（Ⅲ，B）（對以前的指南有修訂）。需要進一步的研究驗證緊急使用這些藥物治療急性卒中的有用性不建議用阿司匹林（或其他抗血小板藥）作為靜脈溶栓治療24h內(nèi)的輔助治療（Ⅲ，C）對以前的指南有修訂）Stroke.publishedonlineJanuary31,2013指南推薦卒中后24~48h內(nèi)，口服阿司匹林（初始劑量3輕型卒中癥狀性顱內(nèi)外動脈狹窄發(fā)病機制是動脈源性的栓塞主動脈弓病變？“雙抗”優(yōu)于“單抗”部分卒中患者早期短期雙抗獲益輕型卒中癥狀性顱內(nèi)外動脈狹窄發(fā)病機制是動脈源性的栓塞主動脈弓輕型卒中癥狀性顱內(nèi)外動脈狹窄發(fā)病機制是動脈源性的栓塞主動脈弓病變？“雙抗”優(yōu)于“單抗”部分卒中患者早期短期雙抗獲益輕型卒中癥狀性顱內(nèi)外動脈狹窄發(fā)病機制是動脈源性的栓塞主動脈弓CHANCE研究最佳狀態(tài)的尋找急性期輕型卒中患者早期復發(fā)率高（24h）輕型卒中患者是卒中復發(fā)高危人群輕型卒中患者出血風險低短程雙抗治療可降低出血風險CHANCE研究最佳狀態(tài)的尋找急性期輕型卒中患者早期復發(fā)率高N＝5170CHANCE研究方案N＝5170CHANCE研究方案CHANCE研究結論輕型卒中是可以治療的急癥與單用阿司匹林相比，氯吡格雷300mg負荷劑量聯(lián)合阿司匹林(21天)可顯著降低卒中再發(fā)風險氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林未增加出血風險提示急性輕型卒中可采取更積極的干預措施，但仍需更多臨床試驗來證實CHANCE研究結論輕型卒中是可以治療的急癥部分卒中患者早期短期雙抗獲益輕型卒中癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄發(fā)病機制是動脈源性的栓塞主動脈弓病變？“雙抗”優(yōu)于“單抗”部分卒中患者早期短期雙抗獲益輕型卒中癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄發(fā)病機Patientswith70-99%stenosisandTIAorstrokewithin30dayspriortoenrollment優(yōu)化藥物治療優(yōu)化藥物治療+支架置入術R兩組積極的藥物治療相同，包括：Aspirin325mg/dayforentirefollow-upClopidogrel75mgperdayfor90daysAggressive,protocoldrivenriskfactormanagementprimarilytargetingbloodpressure<140/90mmHg(130/80diabetics)andlowdensitycholesterol<70mg/dlChimowitzMI,etal.JournalofStrokeandCerebrovascularDiseases2011;20(4):357-368預期隨訪1-3年（平均2年）預計納入764名患者，實際納入451例顱內(nèi)動脈重度狹窄SAMMPRIS研究設計Patientswith70-99%stenosis平均隨訪32.4個月支架術中、術后早期卒中危險性高積極內(nèi)科治療卒中風險低于預期主要終點累及發(fā)生率：排除手術本身的干擾后，兩者之間累及主要終點發(fā)生率沒有差異，強化內(nèi)科治療組一直優(yōu)于PTAS組結論：經(jīng)過長期隨訪發(fā)現(xiàn)，對于顱內(nèi)動脈嚴重狹窄的高?；颊邅碇v，強化藥物治療收益優(yōu)于Wingspan支架植入平均隨訪12個月SAMMPRIS結果平均隨訪32.4個月支架術中、術后早期卒中危險性高主要終點累輕型卒中癥狀性顱內(nèi)外動脈狹窄發(fā)病機制是動脈源性栓塞主動脈弓病變？“雙抗”優(yōu)于“單抗”部分卒中患者早期短期雙抗獲益輕型卒中癥狀性顱內(nèi)外動脈狹窄發(fā)病機制是動脈源性栓塞主動脈弓病新近３個月內(nèi)有卒中合并癥狀性頸動脈狹窄的患者，并經(jīng)TCD證實存在MES發(fā)病7天內(nèi)的缺血性卒中；有供應相應腦區(qū)的顱內(nèi)外大動脈狹窄；MES陽性入選標準隨機分為氯吡格雷組和安慰劑組，氯吡格雷組在第一天給予300mg負荷劑量，接下來每天給予75mg，總共治療７天，研究期間所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治療給藥方案顱內(nèi)外大動脈狹窄伴MES陽性

——早期聯(lián)合治療獲益更顯著新近３個月內(nèi)有卒中合并癥狀性頸動脈狹窄的患者，并經(jīng)TCD證實Meta-analysisofnumberofpatientswithrecurrentstrokeinCARESSandCLAIRMeta-analysisofnumberofpatientswithatleastonemicroembolicsignalinCARESSandCLAIR結合CARESS&CLAIR研究結果，阿司匹林單藥治療的卒中復發(fā)多于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林LancetNeurol2010;9:489–97Meta-analysisofnumberofpat輕型卒中癥狀性顱內(nèi)外動脈狹窄發(fā)病機制是動脈源性的栓塞主動脈弓病變？“雙抗”優(yōu)于“單抗”部分卒中患者早期短期雙抗獲益輕型卒中癥狀性顱內(nèi)外動脈狹窄發(fā)病機制是動脈源性的栓塞主動脈弓入組標準：近期（6個月內(nèi)）發(fā)生非致殘性腦梗死及周圍栓塞性事件合并主動脈弓斑塊者（≥4mm）隨機雙抗組（氯吡格雷75mg/d聯(lián)合阿司匹林75mg/d）n=171主要終點：

腦梗死、心肌梗死、血管性死亡及顱內(nèi)出血的復合血管性事件次要終點：腦梗死復發(fā)血管性死亡事件全因死亡華法林組（INR：2-3）n=174N=345隨訪39.3±22.7月ARCH：主動脈弓并發(fā)卒中臨床風險2013.ESC.AbstractE-book.隨機雙抗組華法林組N=345隨訪39.3±22.7月ARCHP=0.5復合血管性事件發(fā)生率（%）Adjusted*HR=0.76[95%CI,0.36-1.61]p=0.5warfarinClopidogrel+aspirin*Age,sex,country,historyofMI,on-treatmentBP(time-dependentcovariate)

2013.ESC.AbstractE-book.主要終點：聯(lián)合血管性事件

兩組無差異P=0.5復合血管性事件Adjusted*HR=0.76C+A=0%vs.W=3.4%p=0.013(Log-rank)次要終點：腦梗死復發(fā)、血管性死亡事件、全因死亡血管性死亡

華法林有升高的趨勢1myocardialinfarction1intracranialhemorrhage1majorhemorrhage(notintracranial)1fatalCHF1aorticaneurysmrupture1suddendeathC+A=0%vs.W=3.4%次要終點：血管性死亡

研究結論雙抗治療與華法林治療在預防聯(lián)合血管性事件的療效方面沒有顯著性差異但是華法林組的血管性死亡率更高同時華法林組也需要嚴格監(jiān)測INR針對此類患者，考慮短期應用雙抗治療，可能會有更好的效果研究結論雙抗治療與華法林治療在預防聯(lián)合血中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會.中華神經(jīng)科雜志2015;48(4):258-273.針對雙抗治療

——最新中國缺血性卒中二級預防指南推薦發(fā)病在24h之內(nèi)，具有腦卒中高復發(fā)風險（輕型缺血性腦卒中患者（NHISS評分≤3分）應盡早給予阿司匹林+氯吡格雷治療21d（I級推薦，A級證據(jù)），但應嚴密觀察出血風險。此后可單用阿司匹林或氯吡格雷作為缺血性卒中長期二級預防一線用藥（I級推薦，A級證據(jù)）發(fā)病30d內(nèi)伴有癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄（狹窄率70%-99%）的缺血性卒中患者，應盡早給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療90d（II級推薦，A級證據(jù)），此后可單用阿司匹林或氯吡格雷作為缺血性卒中長期二級預防一線用藥（I級推薦，A級證據(jù)）伴有主動脈弓動脈粥樣硬化斑塊證據(jù)的缺血性腦卒中，推薦抗血小板及他汀類藥物治療（II級推薦，B級證據(jù)）?？诜鼓幬锱c阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療效果的比較尚無肯定結結非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，不推薦常規(guī)長期應用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療（I級推薦，A級證據(jù)）中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會.中華神經(jīng)科雜志2015;48(抗血小板治療的重要性優(yōu)化抗血小板治療急性期優(yōu)化抗血小板治療長期優(yōu)化抗血小板治療抗血小板治療的重要性優(yōu)化抗血小板治療急性期優(yōu)化抗血小板治療0-1年1-2年2-3年3-4年4-5年美國回顧性觀察隊列研究，納入2603例缺血性卒中出院患者，隨訪5年，評估卒中后5年期間的再住院率和再住院原因。因卒中復發(fā)再入院發(fā)生率Stroke.2007;38:1899-1904缺血性卒中患者長期面臨高復發(fā)風險0-1年1-2年Stroke

2010;41;967-974中國國內(nèi)進行的前瞻性、多中心、注冊研究。共入選4782例缺血性卒中患者。持續(xù)抗高血壓、抗血小板和降脂治療12個月。旨在評估我國目前缺血性卒中的二級預防政策。堅持抗血小板治療百分比P＜0.001但能夠堅持長期抗血小板治療的

缺血性卒中患者很有限Stroke2010;41;967-974中國國內(nèi)進行的前共納入171例長期接受阿司匹林穩(wěn)定治療的心血管疾病患者，隨機改為服用氯吡格雷75mg/d或安慰劑，28天后，停用氯吡格雷。在停藥后第7天，14天和28天測定ADP活化的血小板功能指標。研究提示：血小板功能在氯吡格雷停藥7天后就回到基線水平。血小板活化百分比JAmCollCardiol.2014;63(3):233-239.而心血管病患者停用氯吡格雷后，

血小板功能在第7天就可回復到基線水平共納入171例長期接受阿司匹林穩(wěn)定治療的心血管疾病患者，隨機CerebrovascDis2013;35:538–543卒中再發(fā)率（氯吡格雷停藥組停藥7天）卒中再發(fā)率（氯吡格雷停藥組停藥30天）卒中、心梗和心血管死亡發(fā)生率（氯吡格雷停藥組停藥30天）P<0.001P=0.002P<0.001事件發(fā)生率（單位：每1000患者·日）在PRoFESS事后分析研究中，堅持服用氯吡格雷的患者腦卒中發(fā)生率為0.11/1000患者·日；氯吡格雷停藥后，停藥7天卒中再發(fā)風險是堅持服藥組的5倍，停藥30天卒中再發(fā)風險是堅持服藥組的2倍多，卒中、心梗及心血管死亡發(fā)生風險是堅持服藥組的5.3倍，且均具有統(tǒng)計學意義。N=7,864N=2,176一項隨機、雙盲、2×2析因試驗，總計納入20332例90天內(nèi)發(fā)生缺血性卒中的患者，隨機接受阿司匹林25mg+雙嘧達莫200mgbid或氯吡格雷75mg/天。該事后分析研究旨在評價停用抗血小板藥物后腦卒中和心血管事件的再發(fā)風險。注：在氯吡格雷停藥組中，不包括因發(fā)生終點事件而停藥的患者，49%因不良反應終止，34.2%因依從性差終止，其他原因占26.8%臨床研究也提示：缺血性卒中患者停用氯吡格雷

后，卒中再發(fā)及心血管事件風險也顯著增高CerebrovascDis2013;35:538–*堅持抗血小板治療：為出院后未中斷氯吡格雷或阿司匹林/緩釋雙嘧達莫治療處方

未堅持治療：前一次處方藥服完后30天內(nèi)未再配藥美國大型醫(yī)療保健項目數(shù)據(jù)庫中的回顧性報銷數(shù)據(jù)分析，納入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林+緩釋雙嘧達莫治療的缺血性卒中患者，隨訪1.5年，評估堅持抗血小板治療對卒中復發(fā)再住院風險的影響卒中復發(fā)再住院風險減少73%堅持抗血小板治療vs.未堅持治療*P<0.0004CurrMedResOpin.2010;26(5):1023-30所以，需要長期堅持抗血小板治療，

才能顯著降低卒中復發(fā)風險*堅持抗血小板治療：為出院后未中斷氯吡格雷或阿司匹林/緩釋雙*APSS指南指出：腦卒中二級預防首選氯吡格雷或阿司匹林+緩釋雙嘧達莫，阿司匹林只是可供選擇的方案*ASA/AHA=美國卒中協(xié)會/美國心臟協(xié)會ESO=歐洲卒中組織APSS=加拿大卒中協(xié)會

**NSF=澳大利亞國家卒中基金會**1.中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）.2011;3(3):84-932.Stroke.2011;42:227-2763.GuidelinesforManagementofIschaemicStrokeandTransientIschaemicAttack20084.2007APSSSecondaryStrokePrevention5.NationalStrokeFoundation.ClinicalGuidelinesforStrokeManagement2010各國指南均推薦非心源性缺血性卒中

長期二級預防應抗血小板治療藥物*APSS指南指出：腦卒中二級預防首選氯吡格雷或阿司匹林+≤100mg/d300-325mg/d≥900mg/d10項研究薈萃分析：不同劑量阿司匹林降低事件發(fā)生風險百分比1發(fā)生率下降組間P>0.05薈萃分析結果：阿司匹林降低整個事件風險為13%（95%CI：6-19%）；專家評論——鑒于這樣的結果，需要尋找更多更有效的藥物治療方式21.JNeurolNeurosurgPsychiatry1996;60:197–1992.JNeurolNeurosurgPsychiatry1999;66:255薈萃分析提示：單用阿司匹林預防卒中復發(fā)，

僅有中等保護作用，且獲益未能隨劑量增加而增加≤100mg/d300-325mg/d≥900mg/d10P=0.009105%低劑量阿司匹林(≤100mg)高劑量阿司匹林(≥200mg)PCI-CURE研究：高劑量vs.低劑量阿司匹林大出血風險顯著增加105%大出血發(fā)生率一項隨機、對照、雙盲試驗，共納入2658例急性冠脈綜合征行PCI手術的患者，旨在比較不同劑量阿司匹林治療的療效和安全性。其中低劑量組1056例，高劑量組1064例。EurHeartJ2009;30(8):900-7.高劑量阿司匹林會顯著增加出血風險P=0.009105%低劑量阿司匹林高劑量阿司匹林PCI-C

EXPRESS研究中列出的不能使用阿司匹林的人群：ArchArchMedRes.2011;42(6):443-50胃腸道反應和哮喘等副作用

限制了阿司匹林臨床使用高危消化道潰瘍患者（包括有胃炎、消化道潰瘍、胃腸道出血病史的患者和正在接受抗幽門螺桿菌治療的患者）哮喘或COPD患者已經(jīng)服用阿司匹林作為一級預防藥物的患者（如糖尿病等高危患者）對阿司匹林過敏或不耐受的人群EXPRESS研究中列出的不能使用阿司匹林的人群：Arch所以，阿司匹林是缺血性卒中二級預防用藥

但仍需要尋找更有效安全的治療藥物所以，阿司匹林是缺血性卒中二級預防用藥

但仍需要尋找更有效安

中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):154-160.Stroke.2014;45:2160-2236.氯吡格雷是國內(nèi)外權威指南一致推薦的

缺血性卒中二級預防用藥中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):154-1600%4%8%12%16%03691215182124273033368.7%相對危險降低P=0.043氯吡格雷75mg/d

（n=9,599）阿司匹林325mg/d

（n=9,586）隨訪月數(shù)終點事件累積發(fā)生率來自CAPRIE研究，采用前瞻性、隨機、雙盲設計，共納入19185例近期缺血性卒中、心?；蛲庵軇用}病患者，隨機接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均隨訪1.9年。氯吡格雷整體安全性和阿司匹林相當。主要終點：缺血性卒中、心?；蛐难苄运劳鯨ancet.1996;348:1329-39CAPRIE研究：平均隨訪1.9年，使用氯吡格雷75mg/dvs.阿司匹林顯著降低

缺血性卒中患者的心血管事件發(fā)生風險0%4%8%12%16%036912151821242730回顧性隊列研究，納入2003-2009年診斷為缺血性卒中的臺灣患者1884例。所有患者均在卒中發(fā)生后接受至少30天的阿司匹林治療，后改為氯吡格雷74.6mg/d治療或阿司匹林100.9mg/d繼續(xù)治療。平均隨訪時間2.4年。LeeM,etal.BMJOpen2014;4:e006672.最新研究顯示隨訪2.4年，氯吡格雷較阿司匹林顯著降低任何卒中復發(fā)率46%及缺血性卒中復發(fā)率45%回顧性隊列研究，納入2003-2009年診斷為缺血性卒中的臺復合心血管事件包括：卒中復發(fā)、心梗、不穩(wěn)定心絞痛、冠脈血運重建、主動脈瘤破裂、外周動脈粥樣硬化血管病變、猝死雅典5年回顧性研究：納入1,228例使用氯吡格雷或阿司匹林治療的首發(fā)急性缺血性卒中患者，氯吡格雷組的平均劑量為75mg/d，平均治療隨訪39個月，阿司匹林組的平均劑量104mg/d，平均治療隨訪41個月，最長達5年MilionisHJ,etal.ArchMedRes.2011;42(6):443-450.長期隨訪5年，氯吡格雷較阿司匹林顯著降低復合心血管事件1長期隨訪5年，氯吡格雷較阿司匹林顯著降低死亡率1長期隨訪5年，氯吡格雷較阿司匹林顯著降低

復合心血管事件發(fā)生率39%以及死亡率44%復合心血管事件包括：卒中復發(fā)、心梗、不穩(wěn)定心絞痛、冠脈血運重CAPRIESteeringCommittee.Lancet.1996;348:1329-39.氯吡格雷較阿司匹林

胃腸道出血風險下降25%，胃部不適風險下降15%CAPRIESteeringCommittee.Lan雙抗指阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷、雙嘧達莫或噻氯匹定中的一樣納入7項隨機對照研究的薈萃分析，共涉及患者39,574例MengLee,etal.AnnInternMed.2013;159:463-470.薈萃分析顯示氯吡格雷顱內(nèi)出血風險低于阿司匹林雙抗指阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷、雙嘧達莫或噻氯匹定中的一樣Men回顧性隊列研究，納入2003-2009年診斷為缺血性卒中的臺灣患者1884例。所有患者均在卒中發(fā)生后接受至少30天的阿司匹林治療，后改為氯吡格雷74.6mg/d治療或阿司匹林100.9mg/d繼續(xù)治療。平均隨訪時間2.4年。LeeM,etal.BMJOpen2014;4:e006672.2014年最新研究：

氯吡格雷較阿司匹林顯著降低顱內(nèi)出血風險回顧性隊列研究，納入2003-2009年診斷為缺血性卒中的臺從以上研究可以看出，氯吡格雷在卒中長期二級預防中具有良好的療效和安全性，是國內(nèi)外權威指南一致推薦的缺血性卒中二級預防用藥！從以上研究可以看出，氯吡格雷在卒中長期二級預防中具有良好的療總結明確病因、發(fā)病機制是分層治療的基礎抗血小板治療是卒中二級預防的重要一環(huán)早期、短期雙聯(lián)抗血小板治療對于部分類型的卒中患者有額外獲益氯吡格雷長期使用，更有效預防卒中復發(fā)，減輕患者負擔總結明確病因、發(fā)病機制是分層治療的基礎謝謝！謝謝！缺血性卒中個體化抗血小板治療缺血性卒中個體化抗血小板治療抗血小板治療的重要性急性期、長期優(yōu)化抗血小板治療抗血小板治療的重要性急性期、長期優(yōu)化抗血小板治療脂質斑紋在10-20歲時即可發(fā)現(xiàn)，20-40歲后脂質斑發(fā)展成纖維斑塊，最后形成動脈粥樣硬化斑塊，這一時期可有心絞痛、TIA和間歇性跛行，但在血栓形成以前多無癥狀，斑塊破裂后血小板活化、聚集形成血栓，致缺血性腦卒中、心梗或血管性猝死等?？寡“逯委熆深A防血栓形成，防止血管性事件的發(fā)生。正常動脈脂質條紋動脈粥樣硬化纖維斑塊粥樣硬化斑塊血栓形成斑塊破裂血小板活化臨床神經(jīng)病學雜志.2000;13(4):247-248血小板活化在動脈粥樣硬化血栓

導致缺血性卒中發(fā)生中有著重要作用脂質斑紋在10-20歲時即可發(fā)現(xiàn)，20-40歲后脂質斑發(fā)展成通過抑制環(huán)氧合酶減少TXA2的形成而減少血小板活化和聚集雙嘧達莫：通過增加血小板內(nèi)cAMP濃度酶抑制血小板活化和聚集通過選擇性、不可逆地抑制ADP活化血小板AmJMed1996;101:199-209抗血小板藥物能有效抑制血小板的粘附聚集，

從而降低血栓的形成風險通過抑制環(huán)氧合酶減少TXA2的形成而減少血小板活化和聚集雙嘧他汀類藥物降壓藥物抗血小板藥物ASA/AHA=美國卒中協(xié)會/美國心臟協(xié)會ESO=歐洲卒中組織APSS=加拿大卒中協(xié)會

*澳大利亞國家卒中基金會（NSF）一致推薦*1.中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）.2011;3(3):84-932.Stroke.2011;42:227-2763.GuidelinesforManagementofIschaemicStrokeandTransientIschaemicAttack20084.2007APSSSecondaryStrokePrevention5.NationalStrokeFoundation.ClinicalGuidelinesforStrokeManagement2010所以，各國指南一致推薦——

抗血小板治療是卒中二級預防的重要組成部分他汀類藥物降壓藥物抗血小板藥物ASA/AHA=美國卒中協(xié)會/氯吡格雷噻氯匹定阿司匹林1988年FDA批準用于臨床的抗血小板藥物單用療效有限，增加劑量會增加出血危險第一個噻吩吡啶類1991年FDA批準嚴重不良反應：中性粒細胞減少、血栓性血小板減少性紫癜1998年FDA批準療效、安全性被廣泛證實*普拉格雷（未在中國上市）*替格瑞洛（無卒中適應征）抗血小板治療藥物的演變氯吡格雷噻氯匹定阿司匹林1988年FDA批準用于臨床的抗血小西波克拉底已經(jīng)應用富含水楊酸的柳樹皮治療“疼痛和發(fā)熱”美國FDA批準ASA用于心肌梗死的預防公元前400年德國拜耳化學家霍夫曼首次合成了阿司匹林美國醫(yī)生克萊文首次提出阿司匹林具有抗血小板作用，可以用于心肌梗死的預防1985年1983年1980年1977年1971年1948年1897年美國FDA批準ASA用于腦梗死/短暫性腦缺血發(fā)作的預防《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了第一個證實ASA降低心肌梗死危險的研究

1977年《卒中》雜志發(fā)表了第一個證實ASA預防腦梗死的隨機、雙盲、安慰劑對照研究英國藥理學家約翰·文首次揭示阿司匹林的作用機制阿司匹林時間簡史西波克拉底已經(jīng)應用富含水楊酸的柳樹皮治療“疼痛和發(fā)熱”美國F這兩項研究奠定了阿司匹林在缺血性卒中急性期治療中的循證醫(yī)學地位抗血栓臨床試驗協(xié)作組（ATC）薈萃分析，是迄今為止最大的薈萃分析之一大量循證醫(yī)學證據(jù)確立了阿司匹林在缺血性卒中一級、二級預防及急性期治療中的地位1997年的Lancet雜志上發(fā)表了兩項大型隨機臨床對照研究國際卒中試驗(IST試驗)和中國急性卒中試驗(CAST試驗）這兩項研究奠定了阿司匹林在缺血性卒中急性期治療中的循證醫(yī)學地AlgraandvanGijn(1996)JNeurolNeurosurgPsychiatr60:197-19913%10項研究的薈萃分析ASA降低卒中患者血管事件風險僅13%

30-40%患者服用ASA期間仍出現(xiàn)新發(fā)腦缺血事件循證證據(jù)表明，單用ASA還遠遠不夠…AlgraandvanGijn(1996)JNe20世紀70年代以來許多試驗和臨床研究發(fā)現(xiàn)服用阿司匹林的過程中總存在一些患者對阿司匹林抗血小板效果不佳存在于各類人群中，女性患者較多ASA抵抗發(fā)生率（%）HovensMMC,etal.AmHeartJ2007;153:175-8134項研究薈萃分析經(jīng)阿司匹林抵抗定義、研究人群和使用劑量調整CAD卒中其他阿司匹林抵抗逐漸成為臨床不容忽視的問題20世紀70年代以來許多試驗和臨床研究發(fā)現(xiàn)ASA抵抗發(fā)生率（應用阿司匹林作為心腦血管疾病的二級預防,阿司匹林未能完全預防栓塞及其他缺血事件的發(fā)生123或服阿司匹林的患者體外試驗中血小板積聚功能未受到抑制或出血時間未延長

1998年Patrono在Chest上給阿司匹林抵抗

的定義有三方面含義：阿司匹林抵抗的定義應用阿司匹林作為心腦血管疾病的二級預防,阿司匹林未能完全預防20項研究，共2930例心血管病患者的meta分析，其中810例（28%）患者證實出現(xiàn)阿司匹林抵抗Krasopoulusetal.BMJOnline,2008Meta分析：阿司匹林抵抗

顯著增加心血管事件發(fā)生風險20項研究，共2930例心血管病患者的meta分析，其中811989年,發(fā)表在Lancet上的CATS研究結果發(fā)現(xiàn)：與安慰劑組相比，噻氯匹啶降低卒中、心肌梗塞(MI)或血管性死亡事件率30.2%(P=0.006),未發(fā)現(xiàn)有性別差異(P=0.045)加拿大美國噻氯吡啶研究CanadianAmericanTiclopidineStudy結果發(fā)現(xiàn)，與阿司匹林相比，噻氯吡啶降低3年腦卒中率21%（P=0.024)；TASS

TrialTiclopidineAspirinStrokeStudy噻氯吡啶對腦血管疾病的二級預防作用得到肯定1989年,發(fā)表在Lancet上的CATS研究結果發(fā)現(xiàn)：與安不良反應發(fā)生率最嚴重不良反應其余不良反應主要不良反應1989年抵克立得-阿司匹林卒中研究（TASS)不良反應:抵克立得62.3%

阿司匹林53.2%中性白細胞減少血栓性血小板減少性紫癜皮膚潮紅、惡心、消化不良、出血、肝功能異常腹瀉噻氯吡啶因其嚴重不良反應，已退出歷史舞臺不良反應發(fā)生率最嚴重不良反應其余不良反應主要不良反應1989美國FDA批準Plavix用于近期心梗、缺血性卒中或確診外周動脈疾病適應癥1998年波立維中國上市；CURE研究奠定氯吡格雷NSTEACS應用的地位2010年2009年2004年2003年2002年2001年CLARITY-TIMI28研究發(fā)表，氯吡格雷在中國患者的療效和安全性，得到證實STEMI適應癥被美國和歐洲批準

在氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療的護航之下，介入治療開展日漸廣泛氯吡格雷改寫ESC、ACC/AHA關于NSTEACS指南，正式揭幕雙聯(lián)抗血小板時代的來臨中國治療指南首次提到波立維2005年2013年10多年來，波立已完成對中國超過450萬ACS患者的治療國內(nèi)外均出臺了新的治療指南，氯吡格雷300mg-600mg負荷劑量載入治療方案2010中國缺血性卒中二級預防指南首次推薦ESSEN評分，I級推薦氯吡格雷是二級預防首選用藥，高危患者獲益優(yōu)于阿司匹林氯吡格雷時間簡史美國FDA批準Plavix用于近期心梗、缺血性卒中或確診外周

CAPRIE

研究

CAPRIE研究-開啟人類抗血小板治療新歷程1996年首個對包括缺血性腦血管病、心臟和外周動脈缺血性疾病在內(nèi)的全身動脈粥樣硬化疾病進行二級預防的研究1998年波立維近期心梗、缺血性卒中或確診外周動脈疾病適應癥在全球獲批準CAPRIE研究CAPRIE研究-開啟人類抗血小板治療新迄今全球最大規(guī)模的卒中二級預防研究

Clopidogrelversus

AspirininPatientsatRiskofIschaemicEvents波立維以此為據(jù)在全球獲得IS的適應癥CAPRIE研究結果使動脈粥樣硬化血栓形成性疾病的二級預防進入了一個新階段，也大力推進了全球卒中防治的進程

PreventionRegimenforEffectivelyAvoidingSecondStrokesPRoFESS研究揭開了卒中預防中至關重要的抗血小板治療的新面紗，加強了氯吡格雷在卒中二級預防中的有利證據(jù)研究研究最經(jīng)典兩大里程碑研究CAPRIE和PRoFESS

——奠定氯吡格雷全球卒中指南一線治療地位迄今全球最大規(guī)模的卒中二級預防研究波立維以此迄今全球最大規(guī)模的卒中二級預防研究

ClopidogrelandAsrpirinversus

AspirinAlonefortheTreatmentofHigh-riskPatientswithAcuteNon-disablingCerebrovascularEvent中國大規(guī)模卒中雙聯(lián)抗血小板研究輕型卒中是可以治療的急癥與單用阿司匹林相比，氯吡格雷300mg負荷劑量聯(lián)合阿司匹林（21天）可顯著降低卒中再發(fā)風險氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林未增加出血風險

經(jīng)過長期隨訪發(fā)現(xiàn)，對于顱內(nèi)動脈嚴重狹窄的高危患者來講，強化藥物治療收益優(yōu)于Wingspan支架植入研究研究CHANCESAMMPRIS雙抗治療的研究：

CHANCE研究和SAMMPRIS研究迄今全球最大規(guī)模的卒中二級預防研究中國大規(guī)模新近３個月內(nèi)有卒中合并癥狀性頸動脈狹窄的患者，并經(jīng)TCD證實存在MES發(fā)病7天內(nèi)的缺血性卒中；有供應相應腦區(qū)的顱內(nèi)外大動脈狹窄；MES陽性入選標準隨機分為氯吡格雷組和安慰劑組，氯吡格雷組在第一天給予300mg負荷劑量，接下來每天給予75mg，總共治療７天，研究期間所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治療給藥方案顱內(nèi)外大動脈狹窄伴MES陽性

——早期聯(lián)合治療獲益更顯著新近３個月內(nèi)有卒中合并癥狀性頸動脈狹窄的患者，并經(jīng)TCD證實抗血小板治療的重要性優(yōu)化抗血小板治療急性期優(yōu)化抗血小板治療長期優(yōu)化抗血小板治療抗血小板治療的重要性優(yōu)化抗血小板治療急性期優(yōu)化抗血小板治療抗血小板治療的重要性優(yōu)化抗血小板治療急性期優(yōu)化抗血小板治療長期優(yōu)化抗血小板治療抗血小板治療的重要性優(yōu)化抗血小板治療急性期優(yōu)化抗血小板治療IST研究與CAST研究

奠定了阿司匹林在腦卒中急性期的地位治療4周死亡率%P=0.04阿司匹林組對照組3.003.253.503.754.003.3%降低14％3.9%CAST研究：21106例起病48hrs內(nèi)腦梗死患者，ASA160mg/dvsPlac.×4WsIST研究：19435例起病48hrs內(nèi)腦梗死患者，ASA300mg/dvsPlac.×14days阿司匹林對照14天缺血性卒中發(fā)生率P<0.001降低23％阿司匹林對照14天死亡或非致死性卒中發(fā)生率P=0.02降低12％Lancet.1997;349;1569-81Lancet.1997;349:1641-49IST研究與CAST研究

奠定了阿司匹林在腦卒中急性期的地位指南推薦卒中后24~48h內(nèi)，口服阿司匹林（初始劑量325mg）治療大多數(shù)患者（I，A）（與以前的指南相同）氯吡格雷治療急性缺血性卒中的有效性尚不肯定（Ⅱb，C）。需要進一步的研究驗證緊急使用氯吡格雷治療急性卒中的有用性（對以前的指南有修訂）不建議用阿司匹林代替卒中其他急性干預措施，包括靜脈rtPA（Ⅲ，B）（與以前的指南相同）靜脈替羅非班和依替巴肽的有效性尚不肯定，這些藥物應當在臨床試驗中使用（Ⅱb，C）（新建議）;不建議用抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的其他靜脈抗血小板藥物（Ⅲ，B）（對以前的指南有修訂）。需要進一步的研究驗證緊急使用這些藥物治療急性卒中的有用性不建議用阿司匹林（或其他抗血小板藥）作為靜脈溶栓治療24h內(nèi)的輔助治療（Ⅲ，C）對以前的指南有修訂）Stroke.publishedonlineJanuary31,2013指南推薦卒中后24~48h內(nèi)，口服阿司匹林（初始劑量3輕型卒中癥狀性顱內(nèi)外動脈狹窄發(fā)病機制是動脈源性的栓塞主動脈弓病變？“雙抗”優(yōu)于“單抗”部分卒中患者早期短期雙抗獲益輕型卒中癥狀性顱內(nèi)外動脈狹窄發(fā)病機制是動脈源性的栓塞主動脈弓輕型卒中癥狀性顱內(nèi)外動脈狹窄發(fā)病機制是動脈源性的栓塞主動脈弓病變？“雙抗”優(yōu)于“單抗”部分卒中患者早期短期雙抗獲益輕型卒中癥狀性顱內(nèi)外動脈狹窄發(fā)病機制是動脈源性的栓塞主動脈弓CHANCE研究最佳狀態(tài)的尋找急性期輕型卒中患者早期復發(fā)率高（24h）輕型卒中患者是卒中復發(fā)高危人群輕型卒中患者出血風險低短程雙抗治療可降低出血風險CHANCE研究最佳狀態(tài)的尋找急性期輕型卒中患者早期復發(fā)率高N＝5170CHANCE研究方案N＝5170CHANCE研究方案CHANCE研究結論輕型卒中是可以治療的急癥與單用阿司匹林相比，氯吡格雷300mg負荷劑量聯(lián)合阿司匹林(21天)可顯著降低卒中再發(fā)風險氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林未增加出血風險提示急性輕型卒中可采取更積極的干預措施，但仍需更多臨床試驗來證實CHANCE研究結論輕型卒中是可以治療的急癥部分卒中患者早期短期雙抗獲益輕型卒中癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄發(fā)病機制是動脈源性的栓塞主動脈弓病變？“雙抗”優(yōu)于“單抗”部分卒中患者早期短期雙抗獲益輕型卒中癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄發(fā)病機Patientswith70-99%stenosisandTIAorstrokewithin30dayspriortoenrollment優(yōu)化藥物治療優(yōu)化藥物治療+支架置入術R兩組積極的藥物治療相同，包括：Aspirin325mg/dayforentirefollow-upClopidogrel75mgperdayfor90daysAggressive,protocoldrivenriskfactormanagementprimarilytargetingbloodpressure<140/90mmHg(130/80diabetics)andlowdensitycholesterol<70mg/dlChimowitzMI,etal.JournalofStrokeandCerebrovascularDiseases2011;20(4):357-368預期隨訪1-3年（平均2年）預計納入764名患者，實際納入451例顱內(nèi)動脈重度狹窄SAMMPRIS研究設計Patientswith70-99%stenosis平均隨訪32.4個月支架術中、術后早期卒中危險性高積極內(nèi)科治療卒中風險低于預期主要終點累及發(fā)生率：排除手術本身的干擾后，兩者之間累及主要終點發(fā)生率沒有差異，強化內(nèi)科治療組一直優(yōu)于PTAS組結論：經(jīng)過長期隨訪發(fā)現(xiàn)，對于顱內(nèi)動脈嚴重狹窄的高危患者來講，強化藥物治療收益優(yōu)于Wingspan支架植入平均隨訪12個月SAMMPRIS結果平均隨訪32.4個月支架術中、術后早期卒中危險性高主要終點累輕型卒中癥狀性顱內(nèi)外動脈狹窄發(fā)病機制是動脈源性栓塞主動脈弓病變？“雙抗”優(yōu)于“單抗”部分卒中患者早期短期雙抗獲益輕型卒中癥狀性顱內(nèi)外動脈狹窄發(fā)病機制是動脈源性栓塞主動脈弓病新近３個月內(nèi)有卒中合并癥狀性頸動脈狹窄的患者，并經(jīng)TCD證實存在MES發(fā)病7天內(nèi)的缺血性卒中；有供應相應腦區(qū)的顱內(nèi)外大動脈狹窄；MES陽性入選標準隨機分為氯吡格雷組和安慰劑組，氯吡格雷組在第一天給予300mg負荷劑量，接下來每天給予75mg，總共治療７天，研究期間所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治療給藥方案顱內(nèi)外大動脈狹窄伴MES陽性

——早期聯(lián)合治療獲益更顯著新近３個月內(nèi)有卒中合并癥狀性頸動脈狹窄的患者，并經(jīng)TCD證實Meta-analysisofnumberofpatientswithrecurrentstrokeinCARESSandCLAIRMeta-analysisofnumberofpatientswithatleastonemicroembolicsignalinCARESSandCLAIR結合CARESS&CLAIR研究結果，阿司匹林單藥治療的卒中復發(fā)多于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林LancetNeurol2010;9:489–97Meta-analysisofnumberofpat輕型卒中癥狀性顱內(nèi)外動脈狹窄發(fā)病機制是動脈源性的栓塞主動脈弓病變？“雙抗”優(yōu)于“單抗”部分卒中患者早期短期雙抗獲益輕型卒中癥狀性顱內(nèi)外動脈狹窄發(fā)病機制是動脈源性的栓塞主動脈弓入組標準：近期（6個月內(nèi)）發(fā)生非致殘性腦梗死及周圍栓塞性事件合并主動脈弓斑塊者（≥4mm）隨機雙抗組（氯吡格雷75mg/d聯(lián)合阿司匹林75mg/d）n=171主要終點：

腦梗死、心肌梗死、血管性死亡及顱內(nèi)出血的復合血管性事件次要終點：腦梗死復發(fā)血管性死亡事件全因死亡華法林組（INR：2-3）n=174N=345隨訪39.3±22.7月ARCH：主動脈弓并發(fā)卒中臨床風險2013.ESC.AbstractE-book.隨機雙抗組華法林組N=345隨訪39.3±22.7月ARCHP=0.5復合血管性事件發(fā)生率（%）Adjusted*HR=0.76[95%CI,0.36-1.61]p=0.5warfarinClopidogrel+aspirin*Age,sex,country,historyofMI,on-treatmentBP(time-dependentcovariate)

2013.ESC.AbstractE-book.主要終點：聯(lián)合血管性事件

兩組無差異P=0.5復合血管性事件Adjusted*HR=0.76C+A=0%vs.W=3.4%p=0.013(Log-rank)次要終點：腦梗死復發(fā)、血管性死亡事件、全因死亡血管性死亡

華法林有升高的趨勢1myocardialinfarction1intracranialhemorrhage1majorhemorrhage(notintracranial)1fatalCHF1aorticaneurysmrupture1suddendeathC+A=0%vs.W=3.4%次要終點：血管性死亡

研究結論雙抗治療與華法林治療在預防聯(lián)合血管性事件的療效方面沒有顯著性差異但是華法林組的血管性死亡率更高同時華法林組也需要嚴格監(jiān)測INR針對此類患者，考慮短期應用雙抗治療，可能會有更好的效果研究結論雙抗治療與華法林治療在預防聯(lián)合血中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會.中華神經(jīng)科雜志2015;48(4):258-273.針對雙抗治療

——最新中國缺血性卒中二級預防指南推薦發(fā)病在24h之內(nèi)，具有腦卒中高復發(fā)風險（輕型缺血性腦卒中患者（NHISS評分≤3分）應盡早給予阿司匹林+氯吡格雷治療21d（I級推薦，A級證據(jù)），但應嚴密觀察出血風險。此后可單用阿司匹林或氯吡格雷作為缺血性卒中長期二級預防一線用藥（I級推薦，A級證據(jù)）發(fā)病30d內(nèi)伴有癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄（狹窄率70%-99%）的缺血性卒中患者，應盡早給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療90d（II級推薦，A級證據(jù)），此后可單用阿司匹林或氯吡格雷作為缺血性卒中長期二級預防一線用藥（I級推薦，A級證據(jù)）伴有主動脈弓動脈粥樣硬化斑塊證據(jù)的缺血性腦卒中，推薦抗血小板及他汀類藥物治療（II級推薦，B級證據(jù)）?？诜鼓幬锱c阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療效果的比較尚無肯定結結非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，不推薦常規(guī)長期應用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療（I級推薦，A級證據(jù)）中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會.中華神經(jīng)科雜志2015;48(抗血小板治療的重要性優(yōu)化抗血小板治療急性期優(yōu)化抗血小板治療長期優(yōu)化抗血小板治療抗血小板治療的重要性優(yōu)化抗血小板治療急性期優(yōu)化抗血小板治療0-1年1-2年2-3年3-4年4-5年美國回顧性觀察隊列研究，納入2603例缺血性卒中出院患者，隨訪5年，評估卒中后5年期間的再住院率和再住院原因。因卒中復發(fā)再入院發(fā)生率Stroke.2007;38:1899-1904缺血性卒中患者長期面臨高復發(fā)風險0-1年1-2年Stroke

2010;41;967-974中國國內(nèi)進行的前瞻性、多中心、注冊研究。共入選4782例缺血性卒中患者。持續(xù)抗高血壓、抗血小板和降脂治療12個月。旨在評估我國目前缺血性卒中的二級預防政策。堅持抗血小板治療百分比P＜0.001但能夠堅持長期抗血小板治療的

缺血性卒中患者很有限Stroke2010;41;967-974中國國內(nèi)進行的前共納入171例長期接受阿司匹林穩(wěn)定治療的心血管疾病患者，隨機改為服用氯吡格雷75mg/d或安慰劑，28天后，停用氯吡格雷。在停藥后第7天，14天和28天測定ADP活化的血小板功能指標。研究提示：血小板功能在氯吡格雷停藥7天后就回到基線水平。血小板活化百分比JAmCollCardiol.2014;63(3):233-239.而心血管病患者停用氯吡格雷后，

血小板功能在第7天就可回復到基線水平共納入171例長期接受阿司匹林穩(wěn)定治療的心血管疾病患者，隨機CerebrovascDis2013;35:538–543卒中再發(fā)率（氯吡格雷停藥組停藥7天）卒中再發(fā)率（氯吡格雷停藥組停藥30天）卒中、心梗和心血管死亡發(fā)生率（氯吡格雷停藥組停藥30天）P<0.001P=0.002P<0.001事件發(fā)生率（單位：每1000患者·日）在PRoFESS事后分析研究中，堅持服用氯吡格雷的患者腦卒中發(fā)生率為0.11/1000患者·日；氯吡格雷停藥后，停藥7天卒中再發(fā)風險是堅持服藥組的5倍，停藥30天卒中再發(fā)風險是堅持服藥組的2倍多，卒中、心梗及心血管死亡發(fā)生風險是堅持服藥組的5.3倍，且均具有統(tǒng)計學意義。N=7,864N=2,176一項隨機、雙盲、2×2析因試驗，總計納入20332例90天內(nèi)發(fā)生缺血性卒中的患者，隨機接受阿司匹林25mg+雙嘧達莫200mgbid或氯吡格雷75mg/天。該事后分析研究旨在評價停用抗血小板藥物后腦卒中和心血管事件的再發(fā)風險。注：在氯吡格雷停藥組中，不包括因發(fā)生終點事件而停藥的患者，49%因不良反應終止，34.2%因依從性差終止，其他原因占26.8%臨床研究也提示：缺血性卒中患者停用氯吡格雷

后，卒中再發(fā)及心血管事件風險也顯著增高CerebrovascDis2013;35:538–*堅持抗血小板治療：為出院后未中斷氯吡格雷或阿司匹林/緩釋雙嘧達莫治療處方

未堅持治療：前一次處方藥服完后30天內(nèi)未再配藥美國大型醫(yī)療保健項目數(shù)據(jù)庫中的回顧性報銷數(shù)據(jù)分析，納入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林+緩釋雙嘧達莫治療的缺血性卒中患者，隨訪1.5年，評估堅持抗血小板治療對卒中復發(fā)再住院風險的影響卒中復發(fā)再住院風險減少73%堅持抗血小板治療vs.未堅持治療*P<0.0004CurrMedResOpin.2010;26(5):1023-30所以，需要長期堅持抗血小板治療，

才能顯著降低卒中復發(fā)風險*堅持抗血小板治療：為出院后未中斷氯吡格雷或阿司匹林/緩釋雙*APSS指南指出：腦卒中二級預防首選氯吡格雷或阿司匹林+緩釋雙嘧達莫，阿司匹林只是可供選擇的方案*ASA/AHA=美國卒中協(xié)會/美國心臟協(xié)會ESO=歐洲卒中組織APSS=加拿大卒中協(xié)會

**NSF=澳大利亞國家卒中基金會**1.中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）.2011;3(3):84-932.Stroke.2011;42:227-2763.GuidelinesforManagementofIschaemicStrokeandTransientIschaemicAttack20084.2007APSSSecondaryStrokePrevention5.NationalStrokeFoundation.ClinicalGuidelinesforStrokeManagement2010各國指南均推薦非心源性缺血性卒中

長