芳酸及其酯類分析課件

第六章芳酸及其酯類藥物的分析

第六章芳酸及其酯類藥物的分析

概述本類藥物的分子結(jié)構(gòu)為：具有取代苯基的羧酸化合物。結(jié)晶性粉末，具有mp。游離芳酸類藥物，幾乎不溶于水，易溶于有機(jī)溶劑，芳酸堿金屬鹽易溶于水。概述本類藥物的分子結(jié)構(gòu)為：具有取代苯基的羧酸化合物。第一節(jié)典型藥物分類與理化性質(zhì)分類水楊酸類苯甲酸類其他芳酸類第一節(jié)典型藥物分類與理化性質(zhì)分類（一）.水楊酸類1.典型藥物阿斯匹林（ASA）

水楊酸（SA）

對(duì)氨基水楊酸鈉（一）.水楊酸類阿斯匹林水楊酸對(duì)氨基水楊酸鈉雙水楊酯貝諾酯二氟尼柳雙水楊酯貝諾酯二氟尼柳水楊酸SalicylicacidCAS69-72-7Pka2.98DissociationConstant:pKa12.98(25°)pKa213.6(25°)PartitionCoefficient(Calculated):LogP2.19(calc)水楊酸阿司匹林AspirinCAS50-78-2DissociationConstant:pKa3.38(25°,

1MKCl)PartitionCoefficient(Calculated):LogP1.02(calc)Whitemonoclinictabletsorneedle-likecrystals.d1.40.mp135°(rapidheating);themeltsolidifiesat118°.uvmax(0.1NH2SO4):229nm(E1%1cm484);(CHCl3):277nm(E1%1cm68).Isodorless,butinmoistairitisgraduallyhydrolyzedintosalicylicandaceticacidsandacquirestheodorofaceticacid.Stableindryair.pK(25°)3.49.Onegramdissolvesin300mlwaterat25°,in100mlwaterat37°,in5mlalcohol,17mlchloroform,10-15mlether.Lesssolubleinanhydrether.Decompbyboilingwaterorwhendissolvedinsolnsofalkalihydroxidesandcarbonates.Inorganicsaltsofacetylsalicylicacidaresolubleinwater(esptheCasalt,q.v.),butaredecomposedquickly.LD50orallyinmice,rats:1.1,1.5g/kg(Hart).

阿司匹林AspirinCAS50-78-2二氟尼柳diflunisalCAS22494-42-4LogP4.39White,crystalsfromtoluene,mp211-213°.Freelysolinalc,methanol;solinmostorganicsolvents,ethylacetate,acetone;slightlysolinchloroform,carbontetrachloride,methylenechloride.PracticallyinsolinwateratneutraloracidicpH.Insolinhexane.LD50orallyinfemalemice:439mg/kg(Stone).二氟尼柳diflunisalCAS22494-4雙水楊酸酯salsalateWhite,crystalsfromtoluene,mp211-213°.Freelysolinalc,methanol;solinmostorganicsolvents,ethylacetate,acetone;slightlysolinchloroform,carbontetrachloride,methylenechloride.PracticallyinsolinwateratneutraloracidicpH.Insolinhexane.LD50orallyinfemalemice:439mg/kg(Stone).

雙水楊酸酯salsalate對(duì)氨基水楊酸鈉sodiumaminosalicylate對(duì)氨基水楊酸鈉sodiumaminosalicylat2.主要性質(zhì)

（1）酸性：

a.芳酸類藥物分子中具有－COOH，顯弱酸性，可用酸堿滴定法測(cè)定含量

b.藥用芳酸pKa在3～6之間pKa4.263.492.952.主要性質(zhì)

（1）酸性：

a.芳酸類藥物分子中具有－C分子內(nèi)氫鍵分子內(nèi)無游離-COOH，有Ar－，可用UV法具有芳伯氨基，可采用亞硝酸鈉滴定法。具有酚羥基，與Fe3＋生成有色的物質(zhì)水楊酸酯類易水解，產(chǎn)生特殊雜質(zhì)無游離-COOH，有Ar－，可用UV法（二）.苯甲酸類1.代表藥物苯甲酸（鈉）

丙磺舒甲芬那酸（二）.苯甲酸類苯甲酸（鈉）丙磺舒甲芬那酸2.主要性質(zhì)具有游離-COOH，用NaOH直接滴定；根據(jù)溶解差異，可選用雙相滴定法；具有苯環(huán)，有UV、IR特征吸收，鑒別和含量測(cè)定。苯甲酸（鈉）與FeCl3顯色反應(yīng)，丙磺舒的受熱分解等用于鑒別。2.主要性質(zhì)具有游離-COOH，用NaOH直接滴定；（三）其他芳酸類氯貝丁酯布洛芬1.代表藥物（三）其他芳酸類氯貝丁酯布洛芬1.代表藥物2.性質(zhì)氯貝丁酯是油狀液體，具有羧酸酯易水解，酸堿滴定法（剩余滴定法）含量測(cè)定布洛芬具有酸性，可直接酸堿滴定法。均具有UV、IR特征吸收，可用于鑒別和含量測(cè)定。2.性質(zhì)氯貝丁酯是油狀液體，具有羧酸酯易水解，酸堿滴定法一與FeCl3反應(yīng)1.水楊酸及其鹽

紫堇色第二節(jié)鑒別反應(yīng)

水楊酸+FeCl3pH4~6一與FeCl3反應(yīng)紫堇色第二節(jié)鑒別反應(yīng)水楊酸+Fe+△放冷Fe(OH)3T.S

紫堇色配位化合物+△放冷Fe(OH)3T.S紫堇色配位化合物

FeCl3T.S

堿性或中性溶液

赭色↓2.苯甲酸堿式苯甲酸鐵鹽FeCl3T.S堿性或中性溶液赭色↓2.苯甲酸堿式3、雙水楊酯雙水楊酯NaOH水解水楊酸鈉顯水楊酸鹽的鑒別反應(yīng)三氯化鐵呈色加稀鹽酸→白色↓→溶于醋酸銨S.T3、雙水楊酯雙水楊酯NaOH水楊酸鈉顯水楊酸鹽的鑒別反應(yīng)三氯NaOH水稀釋pH5~6FeCl3T.S1D米黃色↓3.丙磺舒NaOH水稀釋pH5~6FeCl3T.S1D米黃色↓3.4.氯貝丁酯KOH鹽酸羥胺稀HClFeCl3TS呈紫色異羥肟酸鹽異羥肟酸鐵4.氯貝丁酯KOH鹽酸羥胺稀HClFeCl3TS呈紫色二、重氮化-偶合反應(yīng)

H+NaNO2

TSRN2+Cl-β—萘酚OH—

橙紅色↓

對(duì)氨基水楊酸鈉

貝諾酯H+Δ

同上二、重氮化-偶合反應(yīng)H+NaNO2TSRN2+Cl三、水解反應(yīng)

Δ

白色沉淀醋酸氣味1.阿司匹林三、水解反應(yīng)Δ白色沉淀醋酸氣味1.阿司匹林四.分解產(chǎn)物的反應(yīng)NaOH熔融Na2SO3HNO3氧化Na2SO4顯硫酸鹽反應(yīng)四.分解產(chǎn)物的反應(yīng)NaOH熔融Na2SO3HNO3氧化Na六、紫外吸收光譜法七、紅外吸收光譜法芳酸及其酯類分析課件第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查一、阿司匹林中的特殊雜質(zhì)檢查1、合成工藝苯酚水楊酸醋酐醋酸苯酯第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查一、阿司匹林中的特殊雜質(zhì)檢查1、合成工藝乙?；畻钏岜锦ヒ阴Ｋ畻钏岜锦ヒ阴；畻钏岜锦ヒ阴Ｋ畻钏岜锦?、溶液的澄清度檢查

檢查碳酸鈉試液中不溶物

苯酚醋酸苯酯水楊酸苯酯乙酰水楊酸苯酯溶阿司匹林Na2CO3不溶Na2CO3雜質(zhì)溶液應(yīng)澄清2、溶液的澄清度檢查苯酚溶阿司匹林Na2CO33、水楊酸游離水楊酸是阿司匹林中的特殊雜質(zhì)

來源生產(chǎn)中乙?；煌耆A存中水解產(chǎn)物3、水楊酸來源生產(chǎn)中乙?；煌耆A存中水解產(chǎn)物ChP2015采用HPLC法控制SA的限量供試品溶液（臨用新制）溶劑用1%冰醋酸甲醇溶液流動(dòng)相：乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水（20：5：5：70）按外標(biāo)法計(jì)算，不得過0.1%含量測(cè)定方法ChP2015采用HPLC法控制SA的限量供試品溶液（臨用新原料生產(chǎn)貯存制劑生產(chǎn)貯存引入雜質(zhì)原料標(biāo)準(zhǔn)引入雜質(zhì)制劑標(biāo)準(zhǔn)原料≤0.1%片劑≤0.3％腸溶片≤1.5％栓劑≤3.0％原料生產(chǎn)貯存制劑生產(chǎn)貯存引入雜質(zhì)原料標(biāo)準(zhǔn)引入雜質(zhì)制劑標(biāo)準(zhǔn)原料有關(guān)物質(zhì)：乙酰水楊酸酐，乙酰水楊酰水楊酸，水楊酰水楊酸梯度HPLC法A乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水（20:5:5:70)B乙腈0～60min，A100～20%B0～80%供試品，對(duì)照液，靈敏度試驗(yàn)液，水楊酸有關(guān)物質(zhì)：乙酰水楊酸酐，乙酰水楊酰水楊酸，水楊酰水楊酸梯度H二.對(duì)氨基水楊酸鈉中的雜質(zhì)檢查

1.雜質(zhì)來源:①未反應(yīng)完全的原料間氨基酚

②遇熱受潮生成間氨基酚,再被氧化成二苯醌型化合物H2O-CO2[O]醌類間氨基酚二.對(duì)氨基水楊酸鈉中的雜質(zhì)檢查1.雜質(zhì)來源:①未反應(yīng)完原理:方法1：對(duì)氨基水楊酸鈉乙醚不溶間氨基酚乙醚溶解分離判斷：VHCl≯0.3ml方法雙相滴定法:Ch.P2005

HPLC法：USP（29）乙醚提取H2O兩相HCl(0.02mol/L)滴定充分振搖甲基橙1D原理:方法1：對(duì)氨基水楊酸鈉乙醚不溶間氨基酚乙醚溶解分離判斷乙醚相水相滴定前甲基橙（pH3.0~4.4）紅黃滴定中+HCl滴定終點(diǎn)微過量HCl酸性：黃紅乙醚相水相滴定前甲基橙（pH3.0~4.4）ChP2015采用HPLC法測(cè)定有關(guān)物質(zhì)特雜：間氨基酚外標(biāo)法0.25%單雜：對(duì)照主峰面積的0.1%總雜：對(duì)照主峰面積的1.0%流動(dòng)相：甲醇-10%四丁基氫氧化銨溶液-0.05mol/L磷酸氫二鈉-0.05mol/L磷酸二氫鈉(200:19:400:400)C18柱，檢測(cè)波長(zhǎng)：265nmChP2015采用HPLC法測(cè)定有關(guān)物質(zhì)特雜：間氨基酚外標(biāo)三.貝諾酯中的特殊雜質(zhì)檢查1.對(duì)氨基酚與堿性亞硝酸鐵氰化鈉反應(yīng)呈藍(lán)綠色，貝諾酯無此反應(yīng)，控制對(duì)氨基酚的量（不得顯藍(lán)綠色）2.游離水楊酸3.有關(guān)物質(zhì)HPLC法（與含量測(cè)定相同條件）三.貝諾酯中的特殊雜質(zhì)檢查1.對(duì)氨基酚檢查方法：以原料為例用對(duì)照法，用二個(gè)鈉氏比色管30"顯色樣品液：0.1g乙醇1ml50ml稀硫酸鐵銨1ml水至水至對(duì)照液：SA對(duì)照品0.1g冰醋酸1ml1000ml精取1ml同上？？檢查方法：以原料為例用對(duì)照法，用二個(gè)鈉氏比色管30"顯色四.甲芬那酸中特殊雜質(zhì)的檢查銅鹽:銅作為合成的催化劑原子吸收分光光度法

Cu≯1.572ppm（Ch.P2010）2.2,3-二甲基苯胺

GC法測(cè)定2.有關(guān)物質(zhì)HPLC法（Ch.P2010）不加校正因子的主成分自身對(duì)照法：?jiǎn)坞s，總雜。四.甲芬那酸中特殊雜質(zhì)的檢查銅鹽:銅作為合成的催化劑五.

氯貝丁酯1.對(duì)氯酚起始原料分解產(chǎn)物GC法：限度0.0025%Ch.P2010GC法：限度0.003%USP(29)2.揮發(fā)性雜質(zhì)GC法：各雜質(zhì)峰面積總和≯總峰面積的0.5%五.氯貝丁酯1.對(duì)氯酚起始原料GC法：限度0.0025第四節(jié)含量測(cè)定一、酸堿滴定法(一)直接滴定法：以ASA為例1.原理++NaOH+H2O第四節(jié)含量測(cè)定一、酸堿滴定法(一)直接滴定法：2、方法本品適量中性乙醇酚酞溶解NaOH滴定液（0.1mol/L)滴定？？空白試驗(yàn)？中性乙醇：①增加ASA的溶解性。②防止ASA水解。③消除乙醇中酸的影響。3、討論2、方法本品適量中性乙醇酚酞溶解NaOH滴定液（0.1mol已事先將溶劑的酸性物質(zhì)中和，Ch.P2010不要求做空白試驗(yàn)。供試品含水楊酸超過規(guī)定限度時(shí)，不宜用直接滴定法。易受降解產(chǎn)物水楊酸及醋酸的干擾。應(yīng)用：苯甲酸、丙磺舒、二氟尼柳、甲酚那酸、雙水楊酯、布洛芬。酚酞pH8.3~10.0(無→紅)已事先將溶劑的酸性物質(zhì)中和，Ch.P2010不要求做空白試(二)水解后剩余滴定法（USP32)原理:以ASA為例+2NaOH+NaAC2NaOH+H2SO4Na2SO4+2H2Omol比？(二)水解后剩余滴定法（USP32)原理:以ASA為例方法樣品定量過量NaOH(0.5mol/L)10′酚酞H2SO4(0.25mol/L)滴定空白試驗(yàn)?含量%?方法樣品定量過量NaOH(0.5mol/L)10′酚酞H2S討論需做空白試驗(yàn)校正NaOH吸收CO2Na2CO3用H2SO4回滴消耗的酸量減少,影響試驗(yàn)結(jié)果。含量討論需做空白試驗(yàn)校正NaOH吸收CO2Na2CO3用H2SCO2H2SO4（V0）空白：CO2水解H2SO4（VS）樣品：含量%=（V0

––VS）FTW×100%CO2H2SO4（V0）空白：CO2水解H2SO4（VS）Mol比：ASA∶NaOH∶H2SO4=1∶2∶1Mol比：ASA∶NaOH∶H2SO4=1∶2∶1(三)、兩步滴定法以ASA片為例，采用先中和后水解回滴兩步滴定法。片劑輔料穩(wěn)定劑：酒石酸或枸櫞酸生產(chǎn)中水解產(chǎn)物：水楊酸、醋酸第一步：中和原理：(三)、兩步滴定法以ASA片為例，采用先中和后水解回滴兩步滴中和分解產(chǎn)物+H2O+H2O中和穩(wěn)定劑+2H2O酒石酸中和分解產(chǎn)物+H2O+H2O中和穩(wěn)定劑+2H2O酒石酸自身成鹽+H2O操作：取10片→稱重()→研細(xì)→片粉w(相當(dāng)于ASA0.3g)中性乙醇酚酞NaOH(0.1mol/L)滴定粉紅色30″不褪色自身成鹽+H2O操作：取10片→稱重()→研細(xì)→第二步：水解與H2SO4回滴原理：+NaOH+NaAC2NaOH+H2SO4Na2SO4+2H2Omol比？第二步：水解與H2SO4回滴原理：+NaOH+NaAC2Na△操作中和液NaOH（0.1mol/L)定量過量回流H2SO4(0.05mol/L)酚酞紅→無空白試驗(yàn)?△操作中和液NaOH（0.1mol/L)定量過量回流H2Smol比：ASA：ASA（Na）：H2SO4：NaOH=1：1：0.5：1T=？M=180.02mol比：ASA：ASA（Na）：H2SO4：NaOHT=？已知:10片重5.4864g空白消耗硫酸:32.50ml樣品消耗硫酸:16.98ml阿司匹林片:0.3gW=0.5346g約相當(dāng)于ASA0.3g已知:10片重5.4864g氯貝丁酯采用水解后剩余滴定法自編題內(nèi)容氯貝丁酯采用水解后剩余滴定法自編題內(nèi)容（四）、雙相滴定法以苯甲酸鈉為例Ch.P2005原理：利用溶解度的差異苯甲酸鈉水√有×苯甲酸水×有√HCl滴定（四）、雙相滴定法以苯甲酸鈉為例Ch.P2005原理水相乙醚相滴定中：+HCl終點(diǎn)：微過量HCl黃→橙紅滴定前：甲基橙（pH3.0~4.4）紅黃水相乙醚相滴定中：+HCl終點(diǎn)：微過量HCl黃→橙紅滴定前Ch.P2015采用非水溶液滴定法利用苯甲酸鈉的弱堿性溶劑：冰醋酸指示劑:結(jié)晶紫滴定液：高氯酸Ch.P2015采用非水溶液滴定法利用苯甲酸鈉的弱堿性二、UV法1、直接UV法

二氟尼柳膠囊－UV對(duì)照品法丙磺舒片－UV百分吸收系數(shù)法自編題目二、UV法1、直接UV法二氟尼柳膠囊－UV對(duì)照品法2.離子交換－UV法USP(32)：氯貝丁酯、雜質(zhì)－對(duì)氯酚均有UV吸收，用強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂吸附酸性雜質(zhì)后，測(cè)定含量。2.離子交換－UV法USP(32)：氯貝丁酯、雜質(zhì)－對(duì)氯酚均3.柱分離色譜UV法USP（32）阿司匹林膠囊劑，預(yù)處理，柱分離，再測(cè)UV。1.色譜柱的制備：硅藻土+新制碳酸鈉2.供試品溶液制備用三氯甲烷沖洗，冰醋酸-三氯甲烷沖洗收集3.柱分離色譜UV法USP（32）三.HPLC法離子抑制色譜法阿司匹林栓劑為例：色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)樣品前處理：除掉基質(zhì)的影響，先加熱，后冷卻，除掉基質(zhì)。三.HPLC法離子抑制色譜法方法2：離子對(duì)-

HPLC：對(duì)氨基水楊酸鈉離子對(duì)選擇的原則：具有-COOH、-SO3H等酸性基團(tuán)，選用陽(yáng)離子表面活性劑作為離子對(duì)試劑；如:氫氧化四丁基銨等具有-NH2、-NH-等堿性基團(tuán)，選用陰離子表面活性劑作為離子對(duì)試劑；如:十二烷基磺酸鈉等同時(shí)含有堿性、酸性基團(tuán)根據(jù)實(shí)驗(yàn)要求選擇。方法2：離子對(duì)-HPLC：對(duì)氨基水楊酸鈉離子對(duì)選擇的原則：作業(yè)一編寫計(jì)算標(biāo)示百分含量的題目用剩余酸堿滴定法測(cè)定片劑的含量用UV-吸收系數(shù)法測(cè)定片劑的含量二設(shè)計(jì)題任選一本類藥物，設(shè)計(jì)其鑒別、特殊雜質(zhì)檢查及含量測(cè)定方法作業(yè)一編寫計(jì)算標(biāo)示百分含量的題目第六章芳酸及其酯類藥物的分析

第六章芳酸及其酯類藥物的分析

概述本類藥物的分子結(jié)構(gòu)為：具有取代苯基的羧酸化合物。結(jié)晶性粉末，具有mp。游離芳酸類藥物，幾乎不溶于水，易溶于有機(jī)溶劑，芳酸堿金屬鹽易溶于水。概述本類藥物的分子結(jié)構(gòu)為：具有取代苯基的羧酸化合物。第一節(jié)典型藥物分類與理化性質(zhì)分類水楊酸類苯甲酸類其他芳酸類第一節(jié)典型藥物分類與理化性質(zhì)分類（一）.水楊酸類1.典型藥物阿斯匹林（ASA）

水楊酸（SA）

對(duì)氨基水楊酸鈉（一）.水楊酸類阿斯匹林水楊酸對(duì)氨基水楊酸鈉雙水楊酯貝諾酯二氟尼柳雙水楊酯貝諾酯二氟尼柳水楊酸SalicylicacidCAS69-72-7Pka2.98DissociationConstant:pKa12.98(25°)pKa213.6(25°)PartitionCoefficient(Calculated):LogP2.19(calc)水楊酸阿司匹林AspirinCAS50-78-2DissociationConstant:pKa3.38(25°,

1MKCl)PartitionCoefficient(Calculated):LogP1.02(calc)Whitemonoclinictabletsorneedle-likecrystals.d1.40.mp135°(rapidheating);themeltsolidifiesat118°.uvmax(0.1NH2SO4):229nm(E1%1cm484);(CHCl3):277nm(E1%1cm68).Isodorless,butinmoistairitisgraduallyhydrolyzedintosalicylicandaceticacidsandacquirestheodorofaceticacid.Stableindryair.pK(25°)3.49.Onegramdissolvesin300mlwaterat25°,in100mlwaterat37°,in5mlalcohol,17mlchloroform,10-15mlether.Lesssolubleinanhydrether.Decompbyboilingwaterorwhendissolvedinsolnsofalkalihydroxidesandcarbonates.Inorganicsaltsofacetylsalicylicacidaresolubleinwater(esptheCasalt,q.v.),butaredecomposedquickly.LD50orallyinmice,rats:1.1,1.5g/kg(Hart).

阿司匹林AspirinCAS50-78-2二氟尼柳diflunisalCAS22494-42-4LogP4.39White,crystalsfromtoluene,mp211-213°.Freelysolinalc,methanol;solinmostorganicsolvents,ethylacetate,acetone;slightlysolinchloroform,carbontetrachloride,methylenechloride.PracticallyinsolinwateratneutraloracidicpH.Insolinhexane.LD50orallyinfemalemice:439mg/kg(Stone).二氟尼柳diflunisalCAS22494-4雙水楊酸酯salsalateWhite,crystalsfromtoluene,mp211-213°.Freelysolinalc,methanol;solinmostorganicsolvents,ethylacetate,acetone;slightlysolinchloroform,carbontetrachloride,methylenechloride.PracticallyinsolinwateratneutraloracidicpH.Insolinhexane.LD50orallyinfemalemice:439mg/kg(Stone).

雙水楊酸酯salsalate對(duì)氨基水楊酸鈉sodiumaminosalicylate對(duì)氨基水楊酸鈉sodiumaminosalicylat2.主要性質(zhì)

（1）酸性：

a.芳酸類藥物分子中具有－COOH，顯弱酸性，可用酸堿滴定法測(cè)定含量

b.藥用芳酸pKa在3～6之間pKa4.263.492.952.主要性質(zhì)

（1）酸性：

a.芳酸類藥物分子中具有－C分子內(nèi)氫鍵分子內(nèi)無游離-COOH，有Ar－，可用UV法具有芳伯氨基，可采用亞硝酸鈉滴定法。具有酚羥基，與Fe3＋生成有色的物質(zhì)水楊酸酯類易水解，產(chǎn)生特殊雜質(zhì)無游離-COOH，有Ar－，可用UV法（二）.苯甲酸類1.代表藥物苯甲酸（鈉）

丙磺舒甲芬那酸（二）.苯甲酸類苯甲酸（鈉）丙磺舒甲芬那酸2.主要性質(zhì)具有游離-COOH，用NaOH直接滴定；根據(jù)溶解差異，可選用雙相滴定法；具有苯環(huán)，有UV、IR特征吸收，鑒別和含量測(cè)定。苯甲酸（鈉）與FeCl3顯色反應(yīng)，丙磺舒的受熱分解等用于鑒別。2.主要性質(zhì)具有游離-COOH，用NaOH直接滴定；（三）其他芳酸類氯貝丁酯布洛芬1.代表藥物（三）其他芳酸類氯貝丁酯布洛芬1.代表藥物2.性質(zhì)氯貝丁酯是油狀液體，具有羧酸酯易水解，酸堿滴定法（剩余滴定法）含量測(cè)定布洛芬具有酸性，可直接酸堿滴定法。均具有UV、IR特征吸收，可用于鑒別和含量測(cè)定。2.性質(zhì)氯貝丁酯是油狀液體，具有羧酸酯易水解，酸堿滴定法一與FeCl3反應(yīng)1.水楊酸及其鹽

紫堇色第二節(jié)鑒別反應(yīng)

水楊酸+FeCl3pH4~6一與FeCl3反應(yīng)紫堇色第二節(jié)鑒別反應(yīng)水楊酸+Fe+△放冷Fe(OH)3T.S

紫堇色配位化合物+△放冷Fe(OH)3T.S紫堇色配位化合物

FeCl3T.S

堿性或中性溶液

赭色↓2.苯甲酸堿式苯甲酸鐵鹽FeCl3T.S堿性或中性溶液赭色↓2.苯甲酸堿式3、雙水楊酯雙水楊酯NaOH水解水楊酸鈉顯水楊酸鹽的鑒別反應(yīng)三氯化鐵呈色加稀鹽酸→白色↓→溶于醋酸銨S.T3、雙水楊酯雙水楊酯NaOH水楊酸鈉顯水楊酸鹽的鑒別反應(yīng)三氯NaOH水稀釋pH5~6FeCl3T.S1D米黃色↓3.丙磺舒NaOH水稀釋pH5~6FeCl3T.S1D米黃色↓3.4.氯貝丁酯KOH鹽酸羥胺稀HClFeCl3TS呈紫色異羥肟酸鹽異羥肟酸鐵4.氯貝丁酯KOH鹽酸羥胺稀HClFeCl3TS呈紫色二、重氮化-偶合反應(yīng)

H+NaNO2

TSRN2+Cl-β—萘酚OH—

橙紅色↓

對(duì)氨基水楊酸鈉

貝諾酯H+Δ

同上二、重氮化-偶合反應(yīng)H+NaNO2TSRN2+Cl三、水解反應(yīng)

Δ

白色沉淀醋酸氣味1.阿司匹林三、水解反應(yīng)Δ白色沉淀醋酸氣味1.阿司匹林四.分解產(chǎn)物的反應(yīng)NaOH熔融Na2SO3HNO3氧化Na2SO4顯硫酸鹽反應(yīng)四.分解產(chǎn)物的反應(yīng)NaOH熔融Na2SO3HNO3氧化Na六、紫外吸收光譜法七、紅外吸收光譜法芳酸及其酯類分析課件第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查一、阿司匹林中的特殊雜質(zhì)檢查1、合成工藝苯酚水楊酸醋酐醋酸苯酯第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查一、阿司匹林中的特殊雜質(zhì)檢查1、合成工藝乙?；畻钏岜锦ヒ阴Ｋ畻钏岜锦ヒ阴；畻钏岜锦ヒ阴Ｋ畻钏岜锦?、溶液的澄清度檢查

檢查碳酸鈉試液中不溶物

苯酚醋酸苯酯水楊酸苯酯乙酰水楊酸苯酯溶阿司匹林Na2CO3不溶Na2CO3雜質(zhì)溶液應(yīng)澄清2、溶液的澄清度檢查苯酚溶阿司匹林Na2CO33、水楊酸游離水楊酸是阿司匹林中的特殊雜質(zhì)

來源生產(chǎn)中乙?；煌耆A存中水解產(chǎn)物3、水楊酸來源生產(chǎn)中乙?；煌耆A存中水解產(chǎn)物ChP2015采用HPLC法控制SA的限量供試品溶液（臨用新制）溶劑用1%冰醋酸甲醇溶液流動(dòng)相：乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水（20：5：5：70）按外標(biāo)法計(jì)算，不得過0.1%含量測(cè)定方法ChP2015采用HPLC法控制SA的限量供試品溶液（臨用新原料生產(chǎn)貯存制劑生產(chǎn)貯存引入雜質(zhì)原料標(biāo)準(zhǔn)引入雜質(zhì)制劑標(biāo)準(zhǔn)原料≤0.1%片劑≤0.3％腸溶片≤1.5％栓劑≤3.0％原料生產(chǎn)貯存制劑生產(chǎn)貯存引入雜質(zhì)原料標(biāo)準(zhǔn)引入雜質(zhì)制劑標(biāo)準(zhǔn)原料有關(guān)物質(zhì)：乙酰水楊酸酐，乙酰水楊酰水楊酸，水楊酰水楊酸梯度HPLC法A乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水（20:5:5:70)B乙腈0～60min，A100～20%B0～80%供試品，對(duì)照液，靈敏度試驗(yàn)液，水楊酸有關(guān)物質(zhì)：乙酰水楊酸酐，乙酰水楊酰水楊酸，水楊酰水楊酸梯度H二.對(duì)氨基水楊酸鈉中的雜質(zhì)檢查

1.雜質(zhì)來源:①未反應(yīng)完全的原料間氨基酚

②遇熱受潮生成間氨基酚,再被氧化成二苯醌型化合物H2O-CO2[O]醌類間氨基酚二.對(duì)氨基水楊酸鈉中的雜質(zhì)檢查1.雜質(zhì)來源:①未反應(yīng)完原理:方法1：對(duì)氨基水楊酸鈉乙醚不溶間氨基酚乙醚溶解分離判斷：VHCl≯0.3ml方法雙相滴定法:Ch.P2005

HPLC法：USP（29）乙醚提取H2O兩相HCl(0.02mol/L)滴定充分振搖甲基橙1D原理:方法1：對(duì)氨基水楊酸鈉乙醚不溶間氨基酚乙醚溶解分離判斷乙醚相水相滴定前甲基橙（pH3.0~4.4）紅黃滴定中+HCl滴定終點(diǎn)微過量HCl酸性：黃紅乙醚相水相滴定前甲基橙（pH3.0~4.4）ChP2015采用HPLC法測(cè)定有關(guān)物質(zhì)特雜：間氨基酚外標(biāo)法0.25%單雜：對(duì)照主峰面積的0.1%總雜：對(duì)照主峰面積的1.0%流動(dòng)相：甲醇-10%四丁基氫氧化銨溶液-0.05mol/L磷酸氫二鈉-0.05mol/L磷酸二氫鈉(200:19:400:400)C18柱，檢測(cè)波長(zhǎng)：265nmChP2015采用HPLC法測(cè)定有關(guān)物質(zhì)特雜：間氨基酚外標(biāo)三.貝諾酯中的特殊雜質(zhì)檢查1.對(duì)氨基酚與堿性亞硝酸鐵氰化鈉反應(yīng)呈藍(lán)綠色，貝諾酯無此反應(yīng)，控制對(duì)氨基酚的量（不得顯藍(lán)綠色）2.游離水楊酸3.有關(guān)物質(zhì)HPLC法（與含量測(cè)定相同條件）三.貝諾酯中的特殊雜質(zhì)檢查1.對(duì)氨基酚檢查方法：以原料為例用對(duì)照法，用二個(gè)鈉氏比色管30"顯色樣品液：0.1g乙醇1ml50ml稀硫酸鐵銨1ml水至水至對(duì)照液：SA對(duì)照品0.1g冰醋酸1ml1000ml精取1ml同上？？檢查方法：以原料為例用對(duì)照法，用二個(gè)鈉氏比色管30"顯色四.甲芬那酸中特殊雜質(zhì)的檢查銅鹽:銅作為合成的催化劑原子吸收分光光度法

Cu≯1.572ppm（Ch.P2010）2.2,3-二甲基苯胺

GC法測(cè)定2.有關(guān)物質(zhì)HPLC法（Ch.P2010）不加校正因子的主成分自身對(duì)照法：?jiǎn)坞s，總雜。四.甲芬那酸中特殊雜質(zhì)的檢查銅鹽:銅作為合成的催化劑五.

氯貝丁酯1.對(duì)氯酚起始原料分解產(chǎn)物GC法：限度0.0025%Ch.P2010GC法：限度0.003%USP(29)2.揮發(fā)性雜質(zhì)GC法：各雜質(zhì)峰面積總和≯總峰面積的0.5%五.氯貝丁酯1.對(duì)氯酚起始原料GC法：限度0.0025第四節(jié)含量測(cè)定一、酸堿滴定法(一)直接滴定法：以ASA為例1.原理++NaOH+H2O第四節(jié)含量測(cè)定一、酸堿滴定法(一)直接滴定法：2、方法本品適量中性乙醇酚酞溶解NaOH滴定液（0.1mol/L)滴定？？空白試驗(yàn)？中性乙醇：①增加ASA的溶解性。②防止ASA水解。③消除乙醇中酸的影響。3、討論2、方法本品適量中性乙醇酚酞溶解NaOH滴定液（0.1mol已事先將溶劑的酸性物質(zhì)中和，Ch.P2010不要求做空白試驗(yàn)。供試品含水楊酸超過規(guī)定限度時(shí)，不宜用直接滴定法。易受降解產(chǎn)物水楊酸及醋酸的干擾。應(yīng)用：苯甲酸、丙磺舒、二氟尼柳、甲酚那酸、雙水楊酯、布洛芬。酚酞pH8.3~10.0(無→紅)已事先將溶劑的酸性物質(zhì)中和，Ch.P2010不要求做空白試(二)水解后剩余滴定法（USP32)原理:以ASA為例+2NaOH+NaAC2NaOH+H2SO4Na2SO4+2H2Omol比？(二)水解后剩余滴定法（USP32)原理:以ASA為例方法樣品定量過量NaOH(0.5mol/L)10′酚酞H2SO4(0.25mol/L)滴定空白試驗(yàn)?含量%?方法樣品定量過量NaOH(0.5mol/L)10′酚酞H2S討論需做空白試驗(yàn)校正NaOH吸收CO2Na2CO3用H2SO4回滴消耗的酸量減少,影響試驗(yàn)結(jié)果。含量討論需做空白試驗(yàn)校正NaOH吸收CO2Na2CO3用H2SCO2H2SO4（V0）空白：CO2水解H2SO4（VS）樣品：含量%=（V0

––VS）FTW×100%CO2H2SO4（V0）空白：CO2水解H2SO4（VS）Mol比：ASA∶NaOH∶H2SO4=1∶2∶1Mol比：ASA∶NaOH∶H2SO4=1∶2∶1(三)、兩步滴定法以ASA片為例，采用先中和后水解回滴兩步滴定法。片劑輔料穩(wěn)定劑：酒石酸或枸櫞酸生產(chǎn)中水解產(chǎn)物：水楊酸、醋酸第一步