糖尿病口服藥物治療的合理選擇課件

糖尿病口服藥物治療的合理選擇

協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科廖云飛協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科1WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)正常：空腹血糖(FBG)：4.4-6.1mmol/L；標(biāo)準(zhǔn)75克OGTT2hBG：4.4-7.8mmol/L。糖尿?。篎BG≥7.0mmol/L隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L標(biāo)準(zhǔn)75克OGTT2h血糖≥11.1mmol/L對(duì)于有典型癥狀者，一次血糖結(jié)果異常達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)即可對(duì)于無癥狀者至少2次不同時(shí)間血糖結(jié)果達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)IFP(空腹血糖過高):FBG≥6.1而<7.0IGT(糖耐量異常):OGTT中2hBG≥7.8而<11.1WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)正常：空腹血糖(FBG)：4.4-6.1m2參數(shù)理想尚可差血糖FPG：4.4-6.1<=7.0<=10.02HPG：4.4-8.0>7.0>10.0HbA1c<6.2%6.2%-8.0%>8.0%糖尿病控制目標(biāo)參數(shù)理想尚可3治療治療4糖尿病治療的原則2型糖尿病治療為一長(zhǎng)期過程(數(shù)十年)長(zhǎng)期、良好控制血糖為治療的關(guān)鍵生活方式(飲食、運(yùn)動(dòng))改進(jìn)為最基本治療合理選用口服降糖尿病藥及胰島素單一藥物效果差時(shí)聯(lián)合用藥全面控制危險(xiǎn)因子高血壓、高血脂、肥胖等糖尿病治療的原則2型糖尿病治療為一長(zhǎng)期過程(數(shù)十年)5糖尿病口服藥物治療的合理選擇課件6磺酰脲類—格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮等非磺酰脲類胰島素促分泌劑—瑞格列奈、那格列奈雙胍類—苯乙雙胍、二甲雙胍糖苷酶抑制劑—阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇胰島素增敏劑—噻唑烷二酮類:羅格列酮、吡格列酮腸促胰島激素—利拉魯肽，艾塞那肽DPP4酶抑制劑—西格列汀，啥格列汀，維格列汀等胰島素糖尿病治療的藥物選擇磺酰脲類—格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮等糖尿病治療的藥物選擇7各類口服降糖藥的作用部位↑非磺酰脲類↑磺酰脲類↑腸促胰素和DPP4胰腺胰島素分泌受損↓a糖苷酶抑制劑↑腸促胰素和DPP4腸道高血糖↑肝糖原肝臟↓葡萄糖攝取肌肉脂肪↓二甲雙胍±噻唑烷二酮類↑腸促胰素和DPP4↑二甲雙胍↑噻唑烷二酮類各類口服降糖藥的作用部位↑非磺酰脲類胰腺胰島素分泌受損↓a糖8口服降糖藥適應(yīng)證用于治療2型糖尿病飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療，血糖控制不達(dá)標(biāo)者口服降糖藥適應(yīng)證用于治療2型糖尿病9

安全、有效

降低空腹血糖的同時(shí)，降低餐后血糖

降低HbA1C

避免嚴(yán)重低血糖

個(gè)體化，合理選擇適應(yīng)人群

口服藥的選擇原則安全、有效

降低空腹血糖的同時(shí)，降低餐后血糖

降低Hb10磺酰脲類藥物磺酰脲類藥物11通用名與商品名格列齊特:達(dá)美康格列吡嗪：美吡達(dá)、迪沙片格列吡嗪控釋片：瑞易寧格列喹酮：糖適平格列美脲：亞莫利、萬蘇平通用名與商品名格列齊特:達(dá)美康12磺酰脲類藥物作用機(jī)理刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素

可與β細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通道，使膜電位改變開啟Ca2+通道，細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高，促使胰島素分泌部分磺酰脲類藥物有外周作用

減輕肝臟胰島素抵抗 減輕肌肉組織胰島素抵抗磺酰脲類藥物作用機(jī)理刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素13化學(xué)成份格列本脲格列齊特格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列喹酮格列美脲達(dá)峰時(shí)間3-43-41-26-122-32-3半衰期6-126-122-42-439維持時(shí)間16-2410-208-128-1224清除途徑50%－尿50%－糞便60-70%－尿20%－糞便90%－尿10%－糞便90%－尿10%－糞便5%－尿95%－糞便60%－尿40%－糞便代謝物代謝物有降糖作用代謝物抑制血小板聚集降血脂代謝物抑制血小板聚集降血脂磺脲類藥物藥代動(dòng)力學(xué)化學(xué)成份格列本脲格列齊特格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列喹酮格列美14磺脲類降糖藥劑量及用法

日劑量

日服次數(shù)格列本脲 1.75/15mg 1－2次格列吡嗪

2.5-30mg

1－2次格列齊特

40－240mg 1－2次格列喹酮 15－120mg 2－3次格列美脲 1－8mg 1次磺脲類降糖藥劑量及用法 日劑量 日服次數(shù)15磺酰脲類降糖藥存在的問題

體重增加劑量過大會(huì)使胰島素分泌過量→低血糖使用多了以后，可能會(huì)造成胰島β細(xì)胞疲勞，長(zhǎng)病程后即使受到刺激也幾乎不分泌胰島素磺酰脲類降糖藥存在的問題體重增加16主要不良反應(yīng)為低血糖（格列本脲最常見）低血糖發(fā)生不像胰島素引起的那樣容易早期察覺持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害老年人慎用個(gè)體差異較大，臨床中需注意主要不良反應(yīng)為低血糖（格列本脲最常見）17磺脲類藥物－總結(jié)適用于β細(xì)胞功能尚存的2型糖尿病患者種類較多，臨床應(yīng)用時(shí)注意每種藥物的特點(diǎn)低血糖為其主要不良反應(yīng)，尤以優(yōu)降糖相對(duì)多見腎功能不全的患者大多數(shù)藥物禁忌使用磺脲類藥物－總結(jié)適用于β細(xì)胞功能尚存的2型糖尿病患者18非磺脲類胰島素促分泌劑

瑞格列奈 那格列奈非磺脲類胰島素促分泌劑 瑞格列奈19通用名與商品名

瑞格列奈：諾和龍、孚來迪

那格列奈：唐力、唐瑞

通用名與商品名瑞格列奈：諾和龍、孚來迪

20瑞格列奈藥代動(dòng)力學(xué)服藥后時(shí)間(分鐘)0100200瑞格列奈濃

度

(mg/l)2520151050300400起效時(shí)間：0－30分鐘達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí)半衰期：1小時(shí)92%經(jīng)糞膽途徑排出，小于8％經(jīng)腎臟排出瑞格列奈藥代動(dòng)力學(xué)服藥后時(shí)間(分鐘)0100200252021推薦起始劑量(單獨(dú)或聯(lián)用)，餐前即刻服用0.5mga.c新患者或HbA1c<8%.最大劑量:4mg/次,16mg/日1.0mga.c

以往曾使用口服降糖藥或HbA1c8%.2.0mga.c.瑞格列奈劑量及用法推薦起始劑量(單獨(dú)或聯(lián)用)，餐前即刻服用0.5mga.c22瑞格列奈的不良反應(yīng)

主要的不良反應(yīng)為輕度低血糖,通過給碳水化合物較容易糾正瑞格列奈的不良反應(yīng) 主要的不良反應(yīng)為輕度低血糖,通過給碳水化23瑞格列奈－總結(jié)由于其快速作用，快速代謝的特點(diǎn)，使得這類藥物使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式靈活治療劑量很少出現(xiàn)低血糖，有良好的安全性主要由肝臟代謝并排出，因此輕中度腎功能不全的患者仍可安全使用研究發(fā)現(xiàn)這類藥物不加速細(xì)胞功能衰竭瑞格列奈－總結(jié)由于其快速作用，快速代謝的特點(diǎn)，使得這類藥物使24雙胍類藥物二甲雙胍苯乙雙胍雙胍類藥物二甲雙胍25通用名與商品名二甲雙胍：甲福明、降糖片、格華止

苯乙雙胍：降糖靈、苯乙福明

通用名與商品名二甲雙胍：甲福明、降糖片、格華止

26二甲雙胍減少胰島素抵抗患者

發(fā)生心血管疾病的機(jī)制預(yù)防體重增加減輕高胰島素血癥降低甘油三酯、LDL，增加HDL，降低餐后高血脂對(duì)血管內(nèi)皮和/或血管平滑肌細(xì)胞可能有直接作用?減輕組織的糖化/氧化（～氨基胍）恢復(fù)纖溶功能改善凝血/血小板功能異常二甲雙胍減少胰島素抵抗患者

發(fā)生心血管疾病的機(jī)制預(yù)防體重增加27二甲雙胍用藥指征2型糖尿病一線用藥，除控制血糖外還可以減少心血管疾病的發(fā)生（UKPDS）對(duì)肥胖和不肥胖的2型糖尿病同樣有效對(duì)糖耐量異常的病人非常有效，有預(yù)防作用對(duì)多囊卵巢綜合征有益二甲雙胍用藥指征2型糖尿病一線用藥，除控制血糖外還可以減少心28二甲雙胍禁忌癥肌酐大于124umol/L (>90%的病例會(huì)出現(xiàn)腎功能衰竭)當(dāng)天使用任何造影劑嚴(yán)重的充血性心力衰竭嚴(yán)重的肝臟疾病和酗酒二甲雙胍禁忌癥肌酐大于124umol/L 29二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué)

攝取6小時(shí)內(nèi)，從小腸吸收達(dá)峰時(shí)間為1－2小時(shí)半衰期為4－8小時(shí)從腎臟中清除二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué)攝取6小時(shí)內(nèi)，從小腸吸收30二甲雙胍劑量常用劑量1.5-2.0g/day最大劑量2.5g/day二甲雙胍劑量常用劑量1.5-2.0g/day31雙胍類藥物不良反應(yīng)常見有消化道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉（與進(jìn)餐同服可以減少胃腸道的不適）乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人，缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見雙胍類藥物不良反應(yīng)常見有消化道反應(yīng)32雙胍類藥物－總結(jié)由于其作用特點(diǎn)，故不增高血胰島素水平，不增加體重，臨床適用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙雙胍相對(duì)多見，二甲雙胍在治療劑量使用時(shí)少見單獨(dú)使用不會(huì)引起低血糖降低多種心血管危險(xiǎn)因素:脂質(zhì)異常、血凝異常、直接血管作用雙胍類藥物－總結(jié)由于其作用特點(diǎn)，故不增高血胰島素水平，不增加33噻唑烷二酮類

羅格列酮

吡格列酮噻唑烷二酮類

羅格列酮

吡格列酮34通用名與商品名羅格列酮：文迪雅、太羅、維戈洛等(已下市）

吡格列酮：艾汀、萬蘇敏、卡司平等

通用名與商品名羅格列酮：文迪雅、太羅、維戈洛等(已下市）35噻唑烷二酮類的作用機(jī)制

高選擇性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,過氧化物酶增殖體激活受體γ)促進(jìn)外周組織胰島素引起GLUT1和GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素激活的GLUT-4轉(zhuǎn)位

噻唑烷二酮類的作用機(jī)制高選擇性激活PPARγ36噻唑烷二酮類用藥指征與口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用無論是否使用二甲雙胍治療，胰島素用量很大的患者，可加用這類藥物單劑治療噻唑烷二酮類用藥指征與口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用37TZD的常用劑量

藥物常用劑量

羅格列酮4-8mg(1-2次/天)吡格列酮15－45mg(1-2次/天）

RosiglitazonepackageinsertTZD的常用劑量藥物38TZD的代謝與排泄（羅格列酮）經(jīng)腎臟排泄占64％經(jīng)糞膽途徑排泄23％TZD的代謝與排泄（羅格列酮）經(jīng)腎臟排泄占64％39噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng)頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖部分患者的體重增加可加重水鈉瀦留-水腫可增加心臟負(fù)荷－2級(jí)以上心功能不全患者禁忌使用可引起貧血和紅細(xì)胞減少噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng)頭痛、乏力、腹瀉40α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖伏格列波糖α-葡萄糖苷酶抑制劑41通用名與商品名阿卡波糖：拜唐平、卡博平

伏格列波糖：倍欣、伏利波糖

通用名與商品名阿卡波糖：拜唐平、卡博平

42α-葡萄糖苷酶抑制劑用藥指征輕度空腹血糖上升的病人(空腹血糖不高于9mmol/dL)餐后高血糖的病人可以和所有口服降糖藥物合用糖耐量異常的病人α-葡萄糖苷酶抑制劑用藥指征輕度空腹血糖上升的病人43α-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉個(gè)別患者出現(xiàn)黃疸α-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，結(jié)44腸促胰素和DPP4抑制劑腸促胰素和DPP4抑制劑45通用名與商品名腸促胰島激素利拉魯肽：諾和力艾塞那肽：百泌達(dá)DPP4酶抑制劑西格列?。航葜Z維啥格列汀：安立澤維格列?。杭丫S樂阿格列汀：nesina（美國(guó)上市）利格列?。粴W唐寧（美國(guó)上市）通用名與商品名腸促胰島激素DPP4酶抑制劑46二肽基肽酶-4(DPP-4)

參與GLP-1和GIP的滅活DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.DeaconCFetal,Diabetes1995;44:1126-1131腸道GLP-1釋放無活性GLP-1(9-36)GIP進(jìn)餐活性GLP-1(7-36)GIPDPP-4

抑制劑DPP-4

GLP-1類似物GLP-1t1/2=1-2分鐘GIPt1/2=5-7分鐘二肽基肽酶-4(DPP-4)

參與GLP-1和GIP的滅活47腸促胰島激素在葡萄糖代謝調(diào)節(jié)中

具有關(guān)鍵作用GIP=葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽;GLP-1=胰高血糖素樣肽-1。a僅在藥理學(xué)水平的GLP-1時(shí)才出現(xiàn)該作用。1.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929–2940.2.MeierJJetal.BestPractResClinEndocrinolMetab.2004;18:587–606.GLP-1抑制胃排空a,1,2減少食物攝入從而降低體重a,2以葡萄糖依賴性的方式抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素1以葡萄糖依賴性的方式刺激β細(xì)胞釋放胰島素1由回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞釋放1,2GIP對(duì)飽腹感或體重?zé)o顯著的影響2

不影響胃排空2以葡萄糖依賴性的方式刺激β細(xì)胞釋放胰島素1由十二指腸K細(xì)胞釋放1,2腸促胰島激素在葡萄糖代謝調(diào)節(jié)中

具有關(guān)鍵作用GIP=葡萄糖48已在中國(guó)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑GLP-1受體激動(dòng)劑人GLP-1類似物利拉魯肽（每日一次注射）基于Exendin-4的治療艾塞那肽（每日兩次注射）已在中國(guó)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑GLP-1受體人GLP-149利拉魯肽與艾塞那肽結(jié)構(gòu)不同，利拉魯肽同源性更高艾塞那肽(人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質(zhì)):與人GLP-1序列具有53%同源性利拉魯肽(GLP-1類似物):與人GLP-1序列具有97%同源性基于Exendin-4的治療基于天然人GLP-1的治療天然人GLP-1抗體增加的患者(%)

利拉魯肽抗體并不影響其療效艾塞那肽有3%的患者由于高滴度的抗體導(dǎo)致無降糖作用3利拉魯肽1

艾塞那肽238%8.6%6%1.LiraglutideSPC;2.DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092–100；3.艾塞那肽FDA說明書利拉魯肽與艾塞那肽結(jié)構(gòu)不同，利拉魯肽同源性更高艾塞那肽(人工50*Timeofday=07:00–09:00**Timeofday=17:00–19:00Rosenstocketal.Diabetes2009與艾塞那肽相比，利拉魯肽藥代動(dòng)力學(xué)曲線平穩(wěn)，能夠保證24小時(shí)有效利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID箭頭顯示注射時(shí)間181614121086420140120100806040200一次給藥后時(shí)間(h)0246810***12141618202224利拉魯肽濃度(nmol/L)艾塞那肽濃度(pmol/L)*Timeofday=07:00–09:00**51活性GLP-1和GIP釋放腸促胰島激素腸道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.

DPP-4抑制劑

捷諾維(西格列汀)24小時(shí)增強(qiáng)GLP-1數(shù)分鐘內(nèi)GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖攝取↑肝臟糖輸出↓降血糖葡萄糖依賴性胰島素b細(xì)胞a細(xì)胞胰島

胰高血糖素葡萄糖依賴性24小時(shí)活性GLP-1和GIP釋放腸促胰島激素腸道Endocri52化學(xué)類別β-苯乙胺類1氰基吡咯烷類氨基哌啶類8黃嘌呤通用名西格列汀2,3

維格列汀2,4,5沙格列汀2,6,7阿格列汀9,10

利格列汀11,12

分子結(jié)構(gòu)對(duì)DPP-4的抑制活性(IC50)9.96±1.03nM5.28±1.04nM3.37±0.90nM6.9±1.5nM~1nM半衰期12.4h~2–3h2.5h(原形)

3.1h(代謝物)12.4–21.4h113–131hDPP-4抑制劑的

分子結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)性質(zhì)53FFFONNH2NNNCF3NNOH3CONCNNH2NOHHNCHONH2HONHONNCNNONNNNNONH2化學(xué)β-苯乙胺類1氰基吡咯烷類氨基哌啶類8黃嘌呤通用名西格53適應(yīng)證捷諾維沙格列汀維格列汀阿格列汀利格列汀適當(dāng)患者的初始治療√√√√√與二甲雙胍聯(lián)合初始治療√√與噻唑烷二酮類聯(lián)合初始治療√√與二甲雙胍聯(lián)用√√√√與磺酰脲聯(lián)用√√√√√與噻唑烷二酮類聯(lián)用√√√√√與胰島素聯(lián)用√與磺酰脲+二甲雙胍聯(lián)用√與噻唑烷二酮類+二甲雙胍聯(lián)用√與胰島素+二甲雙胍聯(lián)用√DPP-4抑制劑

全球適應(yīng)證匯總DataonMSDfile適應(yīng)證捷諾維沙格列汀維格列汀阿格列汀利格列汀適當(dāng)患者的初始治54安全性

捷諾維＊

維格列汀＊沙格列?。?/p>

腎功能不全患者

輕度腎功能不全無需調(diào)整劑量無需調(diào)整劑量無需調(diào)整劑量中度腎功能不全劑量調(diào)整為50mg每日一次不推薦使用不推薦使用重度腎功能不全劑量調(diào)整為25mg每日一次不推薦使用不推薦使用肝功能不全患者

輕度肝功能不全無需調(diào)整劑量無需調(diào)整劑量不推薦使用中度肝功能不全無需調(diào)整劑量無需調(diào)整劑量，但需謹(jǐn)慎不推薦使用重度肝功能不全尚無相關(guān)用藥經(jīng)驗(yàn)不推薦使用不推薦使用安全性捷諾維＊維格列?。掣窳型。I功能不全患者55胃腸道副反應(yīng)多為一過性利拉魯肽和西格列汀療效和安全性對(duì)比總結(jié)降糖效果更強(qiáng)體重減輕低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低利拉魯肽中等降糖效果體重變化不大耐受性好低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低西格列汀患者總體滿意度更高患者總體滿意度高胃腸道副反應(yīng)多為一過性利拉魯肽和西格列汀療效和安全性對(duì)比總結(jié)56口服降糖藥失效主要指磺酰脲類藥物失效原發(fā)性失效：以前未用藥，使用足量磺脲類藥物１個(gè)月后未見降糖效應(yīng)繼發(fā)性失效：治療初期能有效控制血糖，但長(zhǎng)期治療后療效逐漸下降，血糖不能控制口服降糖藥失效主要指磺酰脲類藥物失效572型糖尿病聯(lián)合療法的原則掌握指征：?jiǎn)我凰幬锊荒軡M意控制血糖聯(lián)合應(yīng)用作用方式不同的治療糖尿病藥物發(fā)揚(yáng)不同類型藥物的優(yōu)點(diǎn)減輕不同類型藥物的不足之處提高藥物療效，加強(qiáng)藥物安全性一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時(shí)可用3種藥物考慮費(fèi)用－效果因素2型糖尿病聯(lián)合療法的原則掌握指征：?jiǎn)我凰幬锊荒軡M意控制血糖58糖尿病口服藥物治療的合理選擇課件59謝謝！

謝謝！

60案例分析一女、53歲多尿，多飲，多食2個(gè)月H163cm，W68kg，BMI25.7kg/m2FBG9.5mM，PPG13.4mM，HbA1c8.8%飲食控制及運(yùn)動(dòng)，格華止0.5tid2月后復(fù)診FBG7.5mM，PPG9.7mM2周后復(fù)診FBG5.6mM，PPG7.2mM加用格列美脲1mgqd案例分析一女、53歲飲食控制及運(yùn)動(dòng)，格華止0.5tid261男性，45歲，經(jīng)商1年前無意發(fā)現(xiàn)血糖升高無明顯口干、多飲、多尿、體重減輕等癥狀FPG8.6mmol/LP2hPG14.9mmol/L案例分析二血壓150/95mmHg身高169cm體重77kgBMI27kg/m2

開始行飲食控制，口服二甲雙胍治療男性，45歲，經(jīng)商FPG8.6mmol/L案例分析二血壓620h0.5h1h2h3h糖耐量(mmol/L)7.811.214.617.315.5胰島素(uU/L)12.6528.6642.1748.8233.46C肽(nmol/L)1.382.845.216.034.62OGTT實(shí)驗(yàn)0h0.5h1h2h3h糖耐量(mmol/L)7.811.63肝功能：ALT136U/L乙肝三系：HBsAg+抗-HBc+抗-HBe+諾和靈?30R治療早餐28IU晚餐16IU肝功能：ALT136U/L諾和靈?30R治療649、要學(xué)生做的事，教職員躬親共做；要學(xué)生學(xué)的知識(shí)，教職員躬親共學(xué)；要學(xué)生守的規(guī)則，教職員躬親共守。12月-2212月-22Friday,December2,202210、閱讀一切好書如同和過去最杰出的人談話。02:46:4002:46:4002:4612/2/20222:46:40AM11、一個(gè)好的教師，是一個(gè)懂得心理學(xué)和教育學(xué)的人。12月-2202:46:4002:46Dec-2202-Dec-2212、要記住，你不僅是教課的教師，也是學(xué)生的教育者，生活的導(dǎo)師和道德的引路人。02:46:4002:46:4002:46Friday,December2,202213、Hewhoseizetherightmoment,istherightman.誰把握機(jī)遇，誰就心想事成。12月-2212月-2202:46:4002:46:40December2,202214、誰要是自己還沒有發(fā)展培養(yǎng)和教育好，他就不能發(fā)展培養(yǎng)和教育別人。02十二月20222:46:40上午02:46:4012月-2215、一年之計(jì)，莫如樹谷；十年之計(jì)，莫如樹木；終身之計(jì)，莫如樹人。十二月222:46上午12月-2202:46December2,202216、提出一個(gè)問題往往比解決一個(gè)更重要。因?yàn)榻鉀Q問題也許僅是一個(gè)數(shù)學(xué)上或?qū)嶒?yàn)上的技能而已，而提出新的問題，卻需要有創(chuàng)造性的想像力，而且標(biāo)志著科學(xué)的真正進(jìn)步。2022/12/22:46:4002:46:4002December202217、兒童是中心，教育的措施便圍繞他們而組織起來。2:46:40上午2:46上午02:46:4012月-22謝謝觀賞

Youmademyday!我們，還在路上……9、要學(xué)生做的事，教職員躬親共做；要學(xué)生學(xué)的知識(shí)，教職員躬親65糖尿病口服藥物治療的合理選擇

協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科廖云飛協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科66WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)正常：空腹血糖(FBG)：4.4-6.1mmol/L；標(biāo)準(zhǔn)75克OGTT2hBG：4.4-7.8mmol/L。糖尿?。篎BG≥7.0mmol/L隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L標(biāo)準(zhǔn)75克OGTT2h血糖≥11.1mmol/L對(duì)于有典型癥狀者，一次血糖結(jié)果異常達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)即可對(duì)于無癥狀者至少2次不同時(shí)間血糖結(jié)果達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)IFP(空腹血糖過高):FBG≥6.1而<7.0IGT(糖耐量異常):OGTT中2hBG≥7.8而<11.1WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)正常：空腹血糖(FBG)：4.4-6.1m67參數(shù)理想尚可差血糖FPG：4.4-6.1<=7.0<=10.02HPG：4.4-8.0>7.0>10.0HbA1c<6.2%6.2%-8.0%>8.0%糖尿病控制目標(biāo)參數(shù)理想尚可68治療治療69糖尿病治療的原則2型糖尿病治療為一長(zhǎng)期過程(數(shù)十年)長(zhǎng)期、良好控制血糖為治療的關(guān)鍵生活方式(飲食、運(yùn)動(dòng))改進(jìn)為最基本治療合理選用口服降糖尿病藥及胰島素單一藥物效果差時(shí)聯(lián)合用藥全面控制危險(xiǎn)因子高血壓、高血脂、肥胖等糖尿病治療的原則2型糖尿病治療為一長(zhǎng)期過程(數(shù)十年)70糖尿病口服藥物治療的合理選擇課件71磺酰脲類—格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮等非磺酰脲類胰島素促分泌劑—瑞格列奈、那格列奈雙胍類—苯乙雙胍、二甲雙胍糖苷酶抑制劑—阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇胰島素增敏劑—噻唑烷二酮類:羅格列酮、吡格列酮腸促胰島激素—利拉魯肽，艾塞那肽DPP4酶抑制劑—西格列汀，啥格列汀，維格列汀等胰島素糖尿病治療的藥物選擇磺酰脲類—格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮等糖尿病治療的藥物選擇72各類口服降糖藥的作用部位↑非磺酰脲類↑磺酰脲類↑腸促胰素和DPP4胰腺胰島素分泌受損↓a糖苷酶抑制劑↑腸促胰素和DPP4腸道高血糖↑肝糖原肝臟↓葡萄糖攝取肌肉脂肪↓二甲雙胍±噻唑烷二酮類↑腸促胰素和DPP4↑二甲雙胍↑噻唑烷二酮類各類口服降糖藥的作用部位↑非磺酰脲類胰腺胰島素分泌受損↓a糖73口服降糖藥適應(yīng)證用于治療2型糖尿病飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療，血糖控制不達(dá)標(biāo)者口服降糖藥適應(yīng)證用于治療2型糖尿病74

安全、有效

降低空腹血糖的同時(shí)，降低餐后血糖

降低HbA1C

避免嚴(yán)重低血糖

個(gè)體化，合理選擇適應(yīng)人群

口服藥的選擇原則安全、有效

降低空腹血糖的同時(shí)，降低餐后血糖

降低Hb75磺酰脲類藥物磺酰脲類藥物76通用名與商品名格列齊特:達(dá)美康格列吡嗪：美吡達(dá)、迪沙片格列吡嗪控釋片：瑞易寧格列喹酮：糖適平格列美脲：亞莫利、萬蘇平通用名與商品名格列齊特:達(dá)美康77磺酰脲類藥物作用機(jī)理刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素

可與β細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通道，使膜電位改變開啟Ca2+通道，細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高，促使胰島素分泌部分磺酰脲類藥物有外周作用

減輕肝臟胰島素抵抗 減輕肌肉組織胰島素抵抗磺酰脲類藥物作用機(jī)理刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素78化學(xué)成份格列本脲格列齊特格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列喹酮格列美脲達(dá)峰時(shí)間3-43-41-26-122-32-3半衰期6-126-122-42-439維持時(shí)間16-2410-208-128-1224清除途徑50%－尿50%－糞便60-70%－尿20%－糞便90%－尿10%－糞便90%－尿10%－糞便5%－尿95%－糞便60%－尿40%－糞便代謝物代謝物有降糖作用代謝物抑制血小板聚集降血脂代謝物抑制血小板聚集降血脂磺脲類藥物藥代動(dòng)力學(xué)化學(xué)成份格列本脲格列齊特格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列喹酮格列美79磺脲類降糖藥劑量及用法

日劑量

日服次數(shù)格列本脲 1.75/15mg 1－2次格列吡嗪

2.5-30mg

1－2次格列齊特

40－240mg 1－2次格列喹酮 15－120mg 2－3次格列美脲 1－8mg 1次磺脲類降糖藥劑量及用法 日劑量 日服次數(shù)80磺酰脲類降糖藥存在的問題

體重增加劑量過大會(huì)使胰島素分泌過量→低血糖使用多了以后，可能會(huì)造成胰島β細(xì)胞疲勞，長(zhǎng)病程后即使受到刺激也幾乎不分泌胰島素磺酰脲類降糖藥存在的問題體重增加81主要不良反應(yīng)為低血糖（格列本脲最常見）低血糖發(fā)生不像胰島素引起的那樣容易早期察覺持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害老年人慎用個(gè)體差異較大，臨床中需注意主要不良反應(yīng)為低血糖（格列本脲最常見）82磺脲類藥物－總結(jié)適用于β細(xì)胞功能尚存的2型糖尿病患者種類較多，臨床應(yīng)用時(shí)注意每種藥物的特點(diǎn)低血糖為其主要不良反應(yīng)，尤以優(yōu)降糖相對(duì)多見腎功能不全的患者大多數(shù)藥物禁忌使用磺脲類藥物－總結(jié)適用于β細(xì)胞功能尚存的2型糖尿病患者83非磺脲類胰島素促分泌劑

瑞格列奈 那格列奈非磺脲類胰島素促分泌劑 瑞格列奈84通用名與商品名

瑞格列奈：諾和龍、孚來迪

那格列奈：唐力、唐瑞

通用名與商品名瑞格列奈：諾和龍、孚來迪

85瑞格列奈藥代動(dòng)力學(xué)服藥后時(shí)間(分鐘)0100200瑞格列奈濃

度

(mg/l)2520151050300400起效時(shí)間：0－30分鐘達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí)半衰期：1小時(shí)92%經(jīng)糞膽途徑排出，小于8％經(jīng)腎臟排出瑞格列奈藥代動(dòng)力學(xué)服藥后時(shí)間(分鐘)0100200252086推薦起始劑量(單獨(dú)或聯(lián)用)，餐前即刻服用0.5mga.c新患者或HbA1c<8%.最大劑量:4mg/次,16mg/日1.0mga.c

以往曾使用口服降糖藥或HbA1c8%.2.0mga.c.瑞格列奈劑量及用法推薦起始劑量(單獨(dú)或聯(lián)用)，餐前即刻服用0.5mga.c87瑞格列奈的不良反應(yīng)

主要的不良反應(yīng)為輕度低血糖,通過給碳水化合物較容易糾正瑞格列奈的不良反應(yīng) 主要的不良反應(yīng)為輕度低血糖,通過給碳水化88瑞格列奈－總結(jié)由于其快速作用，快速代謝的特點(diǎn)，使得這類藥物使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式靈活治療劑量很少出現(xiàn)低血糖，有良好的安全性主要由肝臟代謝并排出，因此輕中度腎功能不全的患者仍可安全使用研究發(fā)現(xiàn)這類藥物不加速細(xì)胞功能衰竭瑞格列奈－總結(jié)由于其快速作用，快速代謝的特點(diǎn)，使得這類藥物使89雙胍類藥物二甲雙胍苯乙雙胍雙胍類藥物二甲雙胍90通用名與商品名二甲雙胍：甲福明、降糖片、格華止

苯乙雙胍：降糖靈、苯乙福明

通用名與商品名二甲雙胍：甲福明、降糖片、格華止

91二甲雙胍減少胰島素抵抗患者

發(fā)生心血管疾病的機(jī)制預(yù)防體重增加減輕高胰島素血癥降低甘油三酯、LDL，增加HDL，降低餐后高血脂對(duì)血管內(nèi)皮和/或血管平滑肌細(xì)胞可能有直接作用?減輕組織的糖化/氧化（～氨基胍）恢復(fù)纖溶功能改善凝血/血小板功能異常二甲雙胍減少胰島素抵抗患者

發(fā)生心血管疾病的機(jī)制預(yù)防體重增加92二甲雙胍用藥指征2型糖尿病一線用藥，除控制血糖外還可以減少心血管疾病的發(fā)生（UKPDS）對(duì)肥胖和不肥胖的2型糖尿病同樣有效對(duì)糖耐量異常的病人非常有效，有預(yù)防作用對(duì)多囊卵巢綜合征有益二甲雙胍用藥指征2型糖尿病一線用藥，除控制血糖外還可以減少心93二甲雙胍禁忌癥肌酐大于124umol/L (>90%的病例會(huì)出現(xiàn)腎功能衰竭)當(dāng)天使用任何造影劑嚴(yán)重的充血性心力衰竭嚴(yán)重的肝臟疾病和酗酒二甲雙胍禁忌癥肌酐大于124umol/L 94二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué)

攝取6小時(shí)內(nèi)，從小腸吸收達(dá)峰時(shí)間為1－2小時(shí)半衰期為4－8小時(shí)從腎臟中清除二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué)攝取6小時(shí)內(nèi)，從小腸吸收95二甲雙胍劑量常用劑量1.5-2.0g/day最大劑量2.5g/day二甲雙胍劑量常用劑量1.5-2.0g/day96雙胍類藥物不良反應(yīng)常見有消化道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉（與進(jìn)餐同服可以減少胃腸道的不適）乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人，缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見雙胍類藥物不良反應(yīng)常見有消化道反應(yīng)97雙胍類藥物－總結(jié)由于其作用特點(diǎn)，故不增高血胰島素水平，不增加體重，臨床適用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙雙胍相對(duì)多見，二甲雙胍在治療劑量使用時(shí)少見單獨(dú)使用不會(huì)引起低血糖降低多種心血管危險(xiǎn)因素:脂質(zhì)異常、血凝異常、直接血管作用雙胍類藥物－總結(jié)由于其作用特點(diǎn)，故不增高血胰島素水平，不增加98噻唑烷二酮類

羅格列酮

吡格列酮噻唑烷二酮類

羅格列酮

吡格列酮99通用名與商品名羅格列酮：文迪雅、太羅、維戈洛等(已下市）

吡格列酮：艾汀、萬蘇敏、卡司平等

通用名與商品名羅格列酮：文迪雅、太羅、維戈洛等(已下市）100噻唑烷二酮類的作用機(jī)制

高選擇性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,過氧化物酶增殖體激活受體γ)促進(jìn)外周組織胰島素引起GLUT1和GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素激活的GLUT-4轉(zhuǎn)位

噻唑烷二酮類的作用機(jī)制高選擇性激活PPARγ101噻唑烷二酮類用藥指征與口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用無論是否使用二甲雙胍治療，胰島素用量很大的患者，可加用這類藥物單劑治療噻唑烷二酮類用藥指征與口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用102TZD的常用劑量

藥物常用劑量

羅格列酮4-8mg(1-2次/天)吡格列酮15－45mg(1-2次/天）

RosiglitazonepackageinsertTZD的常用劑量藥物103TZD的代謝與排泄（羅格列酮）經(jīng)腎臟排泄占64％經(jīng)糞膽途徑排泄23％TZD的代謝與排泄（羅格列酮）經(jīng)腎臟排泄占64％104噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng)頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖部分患者的體重增加可加重水鈉瀦留-水腫可增加心臟負(fù)荷－2級(jí)以上心功能不全患者禁忌使用可引起貧血和紅細(xì)胞減少噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng)頭痛、乏力、腹瀉105α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖伏格列波糖α-葡萄糖苷酶抑制劑106通用名與商品名阿卡波糖：拜唐平、卡博平

伏格列波糖：倍欣、伏利波糖

通用名與商品名阿卡波糖：拜唐平、卡博平

107α-葡萄糖苷酶抑制劑用藥指征輕度空腹血糖上升的病人(空腹血糖不高于9mmol/dL)餐后高血糖的病人可以和所有口服降糖藥物合用糖耐量異常的病人α-葡萄糖苷酶抑制劑用藥指征輕度空腹血糖上升的病人108α-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉個(gè)別患者出現(xiàn)黃疸α-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，結(jié)109腸促胰素和DPP4抑制劑腸促胰素和DPP4抑制劑110通用名與商品名腸促胰島激素利拉魯肽：諾和力艾塞那肽：百泌達(dá)DPP4酶抑制劑西格列?。航葜Z維啥格列汀：安立澤維格列?。杭丫S樂阿格列?。簄esina（美國(guó)上市）利格列汀；歐唐寧（美國(guó)上市）通用名與商品名腸促胰島激素DPP4酶抑制劑111二肽基肽酶-4(DPP-4)

參與GLP-1和GIP的滅活DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.DeaconCFetal,Diabetes1995;44:1126-1131腸道GLP-1釋放無活性GLP-1(9-36)GIP進(jìn)餐活性GLP-1(7-36)GIPDPP-4

抑制劑DPP-4

GLP-1類似物GLP-1t1/2=1-2分鐘GIPt1/2=5-7分鐘二肽基肽酶-4(DPP-4)

參與GLP-1和GIP的滅活112腸促胰島激素在葡萄糖代謝調(diào)節(jié)中

具有關(guān)鍵作用GIP=葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽;GLP-1=胰高血糖素樣肽-1。a僅在藥理學(xué)水平的GLP-1時(shí)才出現(xiàn)該作用。1.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929–2940.2.MeierJJetal.BestPractResClinEndocrinolMetab.2004;18:587–606.GLP-1抑制胃排空a,1,2減少食物攝入從而降低體重a,2以葡萄糖依賴性的方式抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素1以葡萄糖依賴性的方式刺激β細(xì)胞釋放胰島素1由回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞釋放1,2GIP對(duì)飽腹感或體重?zé)o顯著的影響2

不影響胃排空2以葡萄糖依賴性的方式刺激β細(xì)胞釋放胰島素1由十二指腸K細(xì)胞釋放1,2腸促胰島激素在葡萄糖代謝調(diào)節(jié)中

具有關(guān)鍵作用GIP=葡萄糖113已在中國(guó)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑GLP-1受體激動(dòng)劑人GLP-1類似物利拉魯肽（每日一次注射）基于Exendin-4的治療艾塞那肽（每日兩次注射）已在中國(guó)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑GLP-1受體人GLP-1114利拉魯肽與艾塞那肽結(jié)構(gòu)不同，利拉魯肽同源性更高艾塞那肽(人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質(zhì)):與人GLP-1序列具有53%同源性利拉魯肽(GLP-1類似物):與人GLP-1序列具有97%同源性基于Exendin-4的治療基于天然人GLP-1的治療天然人GLP-1抗體增加的患者(%)

利拉魯肽抗體并不影響其療效艾塞那肽有3%的患者由于高滴度的抗體導(dǎo)致無降糖作用3利拉魯肽1

艾塞那肽238%8.6%6%1.LiraglutideSPC;2.DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092–100；3.艾塞那肽FDA說明書利拉魯肽與艾塞那肽結(jié)構(gòu)不同，利拉魯肽同源性更高艾塞那肽(人工115*Timeofday=07:00–09:00**Timeofday=17:00–19:00Rosenstocketal.Diabetes2009與艾塞那肽相比，利拉魯肽藥代動(dòng)力學(xué)曲線平穩(wěn)，能夠保證24小時(shí)有效利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID箭頭顯示注射時(shí)間181614121086420140120100806040200一次給藥后時(shí)間(h)0246810***12141618202224利拉魯肽濃度(nmol/L)艾塞那肽濃度(pmol/L)*Timeofday=07:00–09:00**116活性GLP-1和GIP釋放腸促胰島激素腸道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.

DPP-4抑制劑

捷諾維(西格列汀)24小時(shí)增強(qiáng)GLP-1數(shù)分鐘內(nèi)GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖攝取↑肝臟糖輸出↓降血糖葡萄糖依賴性胰島素b細(xì)胞a細(xì)胞胰島

胰高血糖素葡萄糖依賴性24小時(shí)活性GLP-1和GIP釋放腸促胰島激素腸道Endocri117化學(xué)類別β-苯乙胺類1氰基吡咯烷類氨基哌啶類8黃嘌呤通用名西格列汀2,3

維格列汀2,4,5沙格列汀2,6,7阿格列汀9,10

利格列汀11,12

分子結(jié)構(gòu)對(duì)DPP-4的抑制活性(IC50)9.96±1.03nM5.28±1.04nM3.37±0.90nM6.9±1.5nM~1nM半衰期12.4h~2–3h2.5h(原形)

3.1h(代謝物)12.4–21.4h113–131hDPP-4抑制劑的

分子結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)性質(zhì)118FFFONNH2NNNCF3NNOH3CONCNNH2NOHHNCHONH2HONHONNCNNONNNNNONH2化學(xué)β-苯乙胺類1氰基吡咯烷類氨基哌啶類8黃嘌呤通用名西格118適應(yīng)證捷諾維沙格列汀維格列汀阿格列汀利格列汀適當(dāng)患者的初始治療√√√√√與二甲雙胍聯(lián)合初始治療√√與噻唑烷二酮類聯(lián)合初始治療√√與二甲雙胍聯(lián)用√√√√與磺酰脲聯(lián)用√√√√√與噻唑烷二酮類聯(lián)用√√√√√與胰島素聯(lián)用√與磺酰脲+二甲雙胍聯(lián)用√與噻唑烷二酮類+二甲雙胍聯(lián)用√與胰島素+二甲雙胍聯(lián)用√DPP-4抑制劑

全球適應(yīng)證匯總DataonMSDfile適應(yīng)證捷諾維沙格列汀維格列汀阿格列汀利格列汀適當(dāng)患者的初始治119安全性

捷諾維＊

維格列?。掣窳型。?/p>

腎功能不全患者

輕度腎功能不全無需調(diào)整劑量無需調(diào)整劑量無需調(diào)整劑量中度腎功能不全劑量調(diào)整為50mg每日一次不推薦使用不推薦使用重度腎功能不全劑量調(diào)整為25mg每日一次不推薦使用不推薦使用肝功能不全患者

輕度肝功能不全無需調(diào)整劑量無需調(diào)整劑量不推薦使用中度肝功能不全無需調(diào)整劑量無需調(diào)整劑量，但需謹(jǐn)慎不推薦使用重度肝功能不全尚無相關(guān)用藥經(jīng)驗(yàn)不推薦使用不推薦使用安全性捷諾維＊維格列汀＊沙格列?。I功能不全患者120胃腸道副反應(yīng)多為一過性利拉