臨床藥學(xué)第5章 藥物不良反應(yīng)課件

長(zhǎng)沙醫(yī)學(xué)院藥理教研室第五章藥物不良作用（Adversedrugreactions，ADR

）1了解：藥物不良反應(yīng)現(xiàn)狀及定義藥物不良反應(yīng)的分類掌握：藥物不良反應(yīng)特點(diǎn)及發(fā)生原因藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)2

目前國(guó)外由于藥物不良反應(yīng)而急癥住院的占3%，有15-30%病人在住院期間因不良反應(yīng)延長(zhǎng)住院期或因此而死亡。

第一節(jié)概述3

藥物不良反應(yīng)典型事例菌甲素注射液導(dǎo)致急性腎功能衰竭癥狀

2006年4月，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院使用“齊二藥”生產(chǎn)的亮菌甲素注射液（二甘醇）出現(xiàn)急性腎功能衰竭癥狀。5魚腥草“奪命”事件2006年，魚腥草注射液、新魚腥草素鈉氯化鈉注射液、新魚腥草素鈉注射液、注射用新魚腥草素鈉、復(fù)方蒲公英注射液等7類含魚腥草或新魚腥草素鈉的注射液在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，甚至有引起死亡病例報(bào)告。6欣弗事件

2006年7月，患者使用克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）后出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)癥狀：出現(xiàn)胸悶、心悸、心慌、腎區(qū)疼痛、腹痛、腹瀉、過(guò)敏性休克、肝腎功能損害等臨床癥狀。7藥物不良反應(yīng)基本概念1藥物不良反應(yīng)發(fā)生的分類2藥物不良反應(yīng)發(fā)生原因3藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)4第二節(jié)藥物不良反應(yīng)8分類依據(jù)根據(jù)藥物不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制分類根據(jù)藥物不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)分類二、藥物不良反應(yīng)分類10藥代動(dòng)力學(xué)方面：藥物的吸收、分布、與血漿蛋白和組織的結(jié)合、排泄、生物轉(zhuǎn)化等。如：嬰兒、老年人及腎功能不全者使用氨基糖苷類抗生素、頭孢類抗生素、地高辛等藥物時(shí)，易出現(xiàn)A型不良反應(yīng)。A型不良反應(yīng)影響因素：12

與藥物劑量無(wú)關(guān)，分為藥物異常性與病人異常性兩種。

藥物異常性包括藥物有效成分的降解產(chǎn)物、雜質(zhì)、添加劑、脫色劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、賦形劑、防腐劑等所引起的異常作用。

2.B型不良反應(yīng)（質(zhì)變性異常）14

病人異常性包括高敏性體質(zhì)、特異性遺傳體質(zhì)，如紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏所致的溶血性貧血等。此外，藥物的過(guò)敏反應(yīng)、致癌作用和致畸作用也屬于B型不量反應(yīng)。其特點(diǎn)是發(fā)生率較低，但死亡率高，難以預(yù)測(cè)，用一般的毒理學(xué)篩選難以發(fā)現(xiàn)。15A型與B型藥物不良反應(yīng)的比較A型B型量效關(guān)系與劑量有關(guān)與劑量無(wú)關(guān)反應(yīng)性質(zhì)定量定性可預(yù)見(jiàn)性可不可發(fā)生率高低死亡率低高肝腎功能毒性增加不影響預(yù)防調(diào)整劑量避免用藥治療調(diào)整劑量停止用藥16（二）根據(jù)藥物不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)分類

1、副作用（sideeffect）2、毒性反應(yīng)（toxicreaction）3、變態(tài)反應(yīng)4、后遺效應(yīng)（residualeffect）5、繼發(fā)效應(yīng)6、特異質(zhì)反應(yīng)177、依賴性（dependence）8、過(guò)度作用9、首劑效應(yīng)10、撤藥反應(yīng)18腺體，分泌減少眼，瞳孔放大

平滑肌，舒張心臟，心率加快微血管，舒張中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮阻斷

阿托品M

(Atropine)202.毒性反應(yīng)(toxicreaction):指藥物劑量過(guò)大或蓄積過(guò)多時(shí)機(jī)體發(fā)生的危害性反應(yīng)，一般較嚴(yán)重，可以預(yù)知也是應(yīng)該避免發(fā)生的不良反應(yīng)。(1)急性毒性(acutetoxication)(2)慢性毒性（chronictoxication）:特殊毒性(致癌、致畸、致突變)

21乙烯雌酚陰道腺癌“致癌作用”23反應(yīng)停海豹樣畸形24機(jī)體接受藥物刺激后發(fā)生的異常的免疫反應(yīng)。藥物作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合為抗原后，經(jīng)敏感化過(guò)程而發(fā)生的免疫反應(yīng)，也稱過(guò)敏反應(yīng)。特點(diǎn)：

a.有藥物接觸史b.反應(yīng)程度與劑量無(wú)關(guān)、反應(yīng)性質(zhì)與藥理作用無(wú)關(guān),藥理拮抗劑解救無(wú)效.c.過(guò)敏體質(zhì)者易發(fā)生d.原因:病理免疫反應(yīng)3.變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction):26環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過(guò)敏性紫癜27環(huán)丙沙星致光敏性皮炎285.繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction)

是由藥物的治療作用所引起的不良后果。如：長(zhǎng)期使用廣譜抗生素導(dǎo)致的二重感染306.特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)

:

少數(shù)特異體質(zhì)病人對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可能與常人不同，但與藥物固有藥理作用基本一致，反應(yīng)嚴(yán)重度與劑量成比例。特點(diǎn)：

a.少數(shù)人發(fā)生

b.反應(yīng)性質(zhì)與藥理作用有關(guān)用,藥理拮抗劑解救有效,反應(yīng)程度與劑量成正比

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反復(fù)使用某種藥物后停藥時(shí)可出現(xiàn)一系列癥狀和不適，從而病人要求繼續(xù)服藥，這種現(xiàn)象稱依賴性。精神依賴性為反復(fù)使用某種藥物停藥后強(qiáng)烈要求繼續(xù)服藥，以達(dá)到精神上欣快感。7.依賴性（dependence）32338.過(guò)度作用

使用正常劑量時(shí)出現(xiàn)過(guò)強(qiáng)的藥理作用。過(guò)度作用是由于機(jī)體對(duì)藥物的敏感性高引起的。如：鎮(zhèn)靜藥引起的嗜睡、降壓藥引起的血壓過(guò)低。349.首劑效應(yīng)某些藥物初次使用時(shí)，機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)較為強(qiáng)烈。如：受體阻滯劑治療高血壓時(shí)出現(xiàn)的“首劑現(xiàn)象”。3510.停藥反應(yīng)(withdrawalreaction):

長(zhǎng)期用藥后突然停藥出現(xiàn)的癥狀，也稱停藥反應(yīng)。長(zhǎng)期用藥后突然停藥，原有疾病加劇，又稱回躍反應(yīng)。

如何防止停藥反應(yīng)呢36由于藥物或其代謝產(chǎn)物刺激機(jī)體而發(fā)生的不正常的免疫反應(yīng)副反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)繼發(fā)感染毒性反應(yīng)因病人個(gè)體差異、病理狀態(tài)或聯(lián)用其他藥物引起的某種功能或器質(zhì)性損害與藥品的藥理學(xué)活性相關(guān)但與用藥目的無(wú)關(guān)的作用臨床上最常見(jiàn)的藥品不良反應(yīng)主要在應(yīng)用抗菌藥物后出現(xiàn)的生態(tài)不良反應(yīng)，也稱二重感染常見(jiàn)的藥品不良反應(yīng)及臨床癥狀37藥物方面的因素1機(jī)體方面的因素2三、藥物不良反應(yīng)的發(fā)病原因38藥理作用藥物方面的因素藥物本身的不良作用可引起患者產(chǎn)生不期望的或有害的反應(yīng)，造成損害。

例如：鏈霉素的毒性作用可引起第八對(duì)腦神經(jīng)損害，造成聽(tīng)力減退或永久性耳聾；長(zhǎng)期大量使用糖皮質(zhì)激素能使毛細(xì)血管變性出血，以致皮膚、粘膜出現(xiàn)瘀點(diǎn)、瘀斑，同時(shí)出現(xiàn)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥等。39藥物不良相互作用藥物與藥物、藥物與食物、藥物與疾病的不良相互作用一方面造成藥物治療作用減弱，導(dǎo)致治療失敗，另一方面使毒副作用增加或治療作用過(guò)度減弱而危害機(jī)體。

例如：異煙肼引發(fā)肝損傷的發(fā)生率為0.1%,但與利福平合用時(shí)，肝損傷的發(fā)生率比單用時(shí)高10倍。藥物方面的因素40藥物制劑、藥物雜質(zhì)、藥物污染制劑的安全與主要成分、分解產(chǎn)物和副產(chǎn)物，以及制劑中的溶劑、穩(wěn)定劑、色素、賦形劑等對(duì)引起藥品不良反應(yīng)都有一定的關(guān)聯(lián)。例如：

1937年美國(guó)發(fā)生的磺胺酏劑中毒事件是由于二甘醇代替乙醇作溶劑而造成107人死亡。藥物方面的因素41機(jī)體方面的因素用藥者的種族和民族一些藥品不良反應(yīng)在不同種族、民族用藥者身上的情況存在差別。例如：抗結(jié)核藥物吡嗪酰胺引起肝臟損害的發(fā)生率在非洲黑人中約為3.6%，而在香港人中可達(dá)27.3%。甲基多巴誘發(fā)的溶血性貧血，高加索人直接抗球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性者可達(dá)15%，但印度人非洲人和中國(guó)人中卻很少出現(xiàn)陽(yáng)性者。42用藥者性別的影響女性在月經(jīng)期、妊娠期、哺乳期時(shí)發(fā)生藥品不良反應(yīng)的幾率較往常要大；尤其在妊娠期、哺乳期還可能累積到胎兒或新生兒的健康。例如：保泰松和氯霉素引起的粒細(xì)胞缺乏癥，女性的發(fā)生率為男性的3倍。嗎啡可通過(guò)胎盤引起胎兒的呼吸中樞損害，可使新生兒出現(xiàn)戒斷癥狀。沙丁胺醇可使孕婦的胎兒心跳加快等。機(jī)體方面的因素43用藥者年齡的影響嬰幼兒的臟器功能發(fā)育不健全，所以較成人而言，其對(duì)藥物作用的敏感性更高，不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，而且其臨床表現(xiàn)與可與成年人不同。例如：兒童往往對(duì)中樞抑制藥、影響水鹽代謝和酸堿平衡的藥物容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。機(jī)體方面的因素44用藥者血型的影響血型對(duì)藥品不良反應(yīng)的影響目前報(bào)道雖還不是不多。但目前也有一些報(bào)道和研究。例如：少數(shù)婦女服用口服避孕藥以后能引起靜脈血栓，A型血的婦女中出現(xiàn)這種不良反應(yīng)的發(fā)生率比O型血的婦女高。機(jī)體方面的因素45用藥者病理狀態(tài)的影響用藥者的病理狀態(tài)也能影響藥品不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)和發(fā)生率。例如：本身患腦膜炎或腦血管疾病的，容易誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。本身有中耳或有中耳炎病史的，小劑量的氨基糖甙類抗生素也能引起的聽(tīng)神經(jīng)的損害。機(jī)體方面的因素46肝臟疾病的影響許多藥物進(jìn)入人體后，主要經(jīng)過(guò)肝臟進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化，因此當(dāng)用藥者患有肝病時(shí)，容易引起藥品不良反應(yīng)。例如：安定在一般人的半衰期約為46.6小時(shí)，在肝硬化患者可達(dá)105.6小時(shí)，所以肝臟病人服用安定后，引起的嗜睡時(shí)間更長(zhǎng)。機(jī)體方面的因素47腎臟疾病的影響機(jī)體方面的因素腎臟不僅是藥物及其代謝藥物的重要排泄器官，也是人體內(nèi)僅次于肝臟的藥物代謝器官。所以在腎臟疾病或腎功能不良時(shí)，水楊酸鹽、膽堿、嗎啡、等這些部分在腎小管內(nèi)進(jìn)行代謝的藥物，更容易出現(xiàn)一些不良反應(yīng)。例如：據(jù)報(bào)道，在腎功能正常者，多粘菌素的神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率約為7%，而在腎功能不良者可達(dá)80%。48飲酒和食物的影響飲酒使消化道血管擴(kuò)張、增加藥物的吸收，從而引起一些不良反應(yīng)。長(zhǎng)期飲酒也可造成肝功能的損害，使許多藥物的不良反應(yīng)增加。乙醇本身還是許多藥物代謝酶的誘導(dǎo)劑，可以加速一些藥物在人體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化，降低療效。例如：雷尼替丁能減少胃液的分泌，加重乙醇所引起的胃粘膜損害。甲硝唑有抑制乙醛脫氫酶的作用，可加重乙醇的中毒反應(yīng)。機(jī)體方面的因素49四、藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)

5051上市前安全性試驗(yàn)研究的局限性病例有限時(shí)間太短試驗(yàn)對(duì)象選擇范圍有限入組標(biāo)準(zhǔn)控制嚴(yán)格研究目的單純?yōu)楹我訌?qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)?2022/12/25152及時(shí)發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重罕見(jiàn)的ADR避免重復(fù)發(fā)生藥品再評(píng)價(jià)的依據(jù)為政府決策提供技術(shù)支持藥物流行病學(xué)與臨床藥理學(xué)研究基礎(chǔ)促進(jìn)生產(chǎn)商的自律行為

ADR監(jiān)測(cè)在藥品上市后安全性評(píng)價(jià)中的作用2022/12/25253自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)醫(yī)院全面監(jiān)測(cè)系統(tǒng)病例對(duì)照研究(針對(duì)可疑ADR研究藥物暴露)隊(duì)列研究(針對(duì)藥物研究其一種或多種ADR)ADR監(jiān)測(cè)的主要方法

2022/12/25354自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)

這是目前許多國(guó)家對(duì)可疑性藥物不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)的最基本的方法。正式呈報(bào)與非正式呈報(bào)是查出少見(jiàn)和罕見(jiàn)的、長(zhǎng)期用藥引起的、延遲出現(xiàn)的不良反應(yīng)以及藥物相互作用的唯一可行方法漏報(bào)導(dǎo)致無(wú)法計(jì)算發(fā)生率

2022/12/254

為了弄清某種藥物的不良反應(yīng)，有目的地集中力量在一定時(shí)期內(nèi)進(jìn)行全面監(jiān)測(cè)，這是全面了解藥物不良反應(yīng)的較好的方法。

醫(yī)院全面監(jiān)測(cè)系統(tǒng)

55這種監(jiān)測(cè)是以醫(yī)院或病房為單位，有醫(yī)師、護(hù)士、臨床藥理學(xué)家、臨床藥師共同合作，利用三個(gè)月、半年或一年時(shí)間對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行集中監(jiān)測(cè)。所獲得的監(jiān)測(cè)結(jié)果比自覺(jué)呈報(bào)系統(tǒng)數(shù)據(jù)可靠、豐富，但缺點(diǎn)是人力、物力消耗大。5657病例對(duì)照研究

懷疑某種不良事件是藥物的不良反應(yīng)時(shí)，在有這種反應(yīng)的病人和沒(méi)有這種反應(yīng)的病人中比較藥物暴露情況病例對(duì)照研究可發(fā)現(xiàn)引起罕見(jiàn)不良反應(yīng)己烯雌酚引起子代陰道腺癌反應(yīng)停引起“海豹肢畸形”嬰兒2022/12/25758隊(duì)列研究常用和有效的藥物流行病學(xué)方法，有回顧性和前瞻性研究?jī)煞N回顧性研究用來(lái)分析、確定藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)、各種不良反應(yīng)的發(fā)生率前瞻性研究能定向地、有目的地持續(xù)隨訪病人而能收集到全部資料也可以是雙向的2022/12/258

重要藥物不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)方式不良反應(yīng)藥物發(fā)現(xiàn)方法眼粘膜與皮膚綜合征普