腹瀉及相關(guān)疾病生物防治方法的評(píng)價(jià)和

腹瀉及相關(guān)疾病生物防治方法的評(píng)價(jià)和研究進(jìn)展熊德鑫中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院第1頁(yè)，共46頁(yè)。急性感染性腹瀉的病因?qū)W1.致病菌：

食物中毒性：沙門菌、嗜鹽菌、變性桿菌、金黃色葡萄球菌致病菌：志賀菌、致病性大腸桿菌、耶氏菌、彎曲菌、霍亂弧菌2.病毒：埃可（EcKo）病毒、輪狀病毒、諾沃克病毒、腺病毒等3.真菌：白色念珠菌、霉菌4.原蟲：阿米巴、鞭蟲、血吸蟲等第2頁(yè)，共46頁(yè)。一、發(fā)病機(jī)制相關(guān)因素分析第3頁(yè)，共46頁(yè)。病原菌的損害作用志賀痢疾桿菌或致病性大腸桿菌直接侵襲小腸或結(jié)腸壁細(xì)胞——黏膜充血、水腫、炎癥滲出，甚至出現(xiàn)潰瘍——膿血便第4頁(yè)，共46頁(yè)。毒素作用志賀菌或霍亂弧菌病毒素CT——促進(jìn)前列腺素在腸道合成PGE2、PGF2α，在腸壁激活腺苷環(huán)化酶——環(huán)磷腺苷(CAMP)?，使腸壁功能亢進(jìn)，向腔內(nèi)排出大量液體和電解質(zhì)，引起水樣便第5頁(yè)，共46頁(yè)。病毒作用病毒抑制腸黏膜雙糖酶活力，使碳水化合物不能吸收，在腸腔內(nèi)形成高滲狀態(tài)，排出水樣便（病毒性腹瀉主要是吸收功能障礙）第6頁(yè)，共46頁(yè)。腸道微生態(tài)失調(diào)在致病性大腸桿菌或痢疾桿菌等致病菌數(shù)量?，雙歧桿菌等原籍菌數(shù)量?，腸桿菌或腸球菌數(shù)量?，宿主定植抗力(CR)?，出現(xiàn)黏液血樣便等霍亂弧菌——米泔樣水瀉，霍亂弧菌達(dá)3×107cfu/ml，類桿菌下降至105cfu/ml（正常為109~1010cfu/ml），宿主CR和Immunel?,生境中Eh和pH?，大量水、鹽、電解質(zhì)丟失第7頁(yè)，共46頁(yè)。二、生物防治方法第8頁(yè)，共46頁(yè)。益生劑Probiotics益生原（Prebiotics）合生原（Synbiotics）第9頁(yè)，共46頁(yè)。以生產(chǎn)菌種為主的分類方法原籍菌制劑autochthonypreparation原籍菌復(fù)合制劑autochthonymatchingpreparation單一原籍菌復(fù)合制劑autochthonysimplepreparation共生菌制劑symbiosispreparation生理性真菌制劑physiologicfunguspreparation第10頁(yè)，共46頁(yè)。三、生物治療的主要機(jī)制第11頁(yè)，共46頁(yè)。1.堅(jiān)固機(jī)體的生物屏障，提高機(jī)體CR2.產(chǎn)生抑殺細(xì)菌的物質(zhì)，目前已研究清楚：酶類，如：H2O2和呼吸風(fēng)暴肽類窄譜抗菌類物質(zhì)，如：蘭素（nisin）細(xì)菌素類物質(zhì)（路特素）3.營(yíng)養(yǎng)竟?fàn)幒痛x調(diào)節(jié)4.空間位阻作用第12頁(yè)，共46頁(yè)。5.免疫調(diào)節(jié)作用增強(qiáng)先天性免疫適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)

--激活巨細(xì)胞產(chǎn)生白介素(IL)-1、2、6、12、18，干擾素(INF)-α、腫瘤壞死因子(TNF)-α等

--激活自然殺傷(NK)細(xì)胞

--體液免疫SIgA

--剌激黏膜免疫腸道相關(guān)淋巴組織（GALT）成熟6.酶活性和代謝調(diào)節(jié)第13頁(yè)，共46頁(yè)。四、益生劑——生物治療劑的基本要求第14頁(yè)，共46頁(yè)。足夠數(shù)量達(dá)到有效的活菌數(shù)，劑量的依賴性（山東科興腸樂(lè)康雙歧桿菌>107cfu/g)能夠通過(guò)膽汁、胃酸和胰液等生物屏障，或定植、或增殖、或保持活性菌種依從性如：路特乳桿菌、ETEC、伯拉德酵母菌、阿米巴原蟲復(fù)合原籍菌制劑（單一原籍菌制劑）、共生菌制劑、生理性真菌制劑、選擇使用第15頁(yè)，共46頁(yè)。五、益生劑對(duì)急性感染性腹瀉的防治評(píng)價(jià)第16頁(yè)，共46頁(yè)。益生劑對(duì)急性感染性腹瀉有良好的防治效果，似乎不帶有普遍性，綜合文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)無(wú)合并癥者效果較好，注意防治合并癥，加強(qiáng)水、鹽、電解質(zhì)的補(bǔ)充，效果更理想第17頁(yè)，共46頁(yè)。益生劑防治的特點(diǎn)適度性：對(duì)發(fā)病早期無(wú)合并癥者效果普遍較理想菌種依賴性：如對(duì)阿米巴原蟲感染或霍亂弧菌引起的米泔樣腹瀉似乎伯拉德酵母菌更好劑量依賴性：一般劑量>(1010~1011)cfu/g時(shí)效果更好從病因來(lái)說(shuō)：一般胃腸炎或病毒性腹瀉，疾病早期效果肯定，對(duì)病毒性腹瀉更肯定，而對(duì)志賀菌或致病性大腸桿菌療效不能肯定參考意見(jiàn)：無(wú)論哪類腹瀉，越早應(yīng)用益生劑效果越好，因?yàn)榈胶笃跁?huì)出現(xiàn)許多并發(fā)癥，此時(shí)主要矛盾會(huì)轉(zhuǎn)變第18頁(yè)，共46頁(yè)。六、急性腹瀉的治療——Meta分析第19頁(yè)，共46頁(yè)。國(guó)外治劑：BB-12、LGG、L.lo、La、L.b、LB、S.boulardii國(guó)內(nèi)制劑：腸樂(lè)康、金雙歧、美常安、整腸生等第20頁(yè)，共46頁(yè)。七、急性腹瀉生物防治方法的初步結(jié)論第21頁(yè)，共46頁(yè)。能縮短病程療效依從益生劑的種類及其依賴性，如：白色念珠菌感染時(shí)，S.boulardii>(1010～1011)cfu/g效果好對(duì)輪狀病毒導(dǎo)致的水樣腹瀉效果好（療效較肯定），原籍菌制劑更穩(wěn)定細(xì)菌性痢疾早期使用益生劑效果更滿意，尤其是無(wú)合并癥早期更理想益生劑——生物療法無(wú)不良反應(yīng)病情兇險(xiǎn)、變化迅速的病例需盡快選擇使用敏感抗生素第22頁(yè)，共46頁(yè)。八、下列數(shù)項(xiàng)研究報(bào)告結(jié)果證明益生劑應(yīng)用不容樂(lè)觀第23頁(yè)，共46頁(yè)。預(yù)防醫(yī)院內(nèi)腹瀉：醫(yī)院內(nèi)腹瀉一般是指患者在醫(yī)療單位可導(dǎo)致延長(zhǎng)住院時(shí)間而引發(fā)腹瀉癥狀CremoniniT(2002)、ThomasMH(2001)兩份含乳桿菌益生劑的治療報(bào)道的結(jié)果相互矛盾；另外，還有ArvolaT(1999)使用鼠李糖乳桿菌，而另外病例使用乳酸雙歧桿菌和嗜熱鏈球菌的報(bào)道。后一報(bào)道肯定了對(duì)住院的嬰兒有效，即使用益生劑是有益的；而前一報(bào)道及ChouraguiJP(2004)報(bào)道證明這類制劑對(duì)住院兒童并無(wú)明顯益處。益生劑對(duì)院內(nèi)腹瀉的療效還不能肯定，尤其是對(duì)兒童患者第24頁(yè)，共46頁(yè)。九、關(guān)于抗生素相關(guān)性腹瀉(AAD)防治的結(jié)論第25頁(yè)，共46頁(yè)。由于使用廣譜抗生素造成腸道菌群失調(diào)而引起腹瀉，其疾病譜從自限性腹瀉到嚴(yán)重的由難辨梭菌引起的威協(xié)生命的偽膜性腸炎（PMC）依據(jù)多項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究進(jìn)行的Meta分析證實(shí)，乳酸桿菌和S.boulardii預(yù)防包括新生兒在內(nèi)的AAD有效最近（2006）一項(xiàng)Meta分析顯示，LGG、S.boulardii、雙歧桿菌、嗜熱鏈球菌混合劑對(duì)AAD有預(yù)防作用，即便是用在兒童，效果也是肯定和有益的第26頁(yè)，共46頁(yè)。有時(shí)報(bào)道出現(xiàn)不一致性，其主要原因：使用不同的抗生素對(duì)腸道菌群的影響不一樣使用不同的益生劑，其資料可比性差S.boulardii是目前惟一得到肯定的制劑，縮短發(fā)病時(shí)間，減少毒素A的毒害作用第27頁(yè)，共46頁(yè)。十、其他腹瀉與相關(guān)性疾病第28頁(yè)，共46頁(yè)。社區(qū)流行性腹瀉乳糖不耐癥旅游者腹瀉嬰幼兒肺炎繼發(fā)性腹瀉其他一過(guò)性或功能性腹瀉第29頁(yè)，共46頁(yè)。十一、關(guān)于真菌（白色念珠菌）性腸炎的防治第30頁(yè)，共46頁(yè)。病史：較長(zhǎng)時(shí)間使用抗生素，尤其是使用廣譜抗生素，常伴有免疫功能低下主要癥狀腹痛較明顯，常伴胸骨后或呑咽后疼痛腹瀉水樣便（常伴發(fā)酵味）或血便（尤其老年患者）涂片或培養(yǎng)以真菌孢子為主（可確診）第31頁(yè)，共46頁(yè)。有關(guān)機(jī)制研究菌體表型轉(zhuǎn)換從圓形菌絲體型轉(zhuǎn)換（菌絲體表型轉(zhuǎn)換既利于逃逸宿主攻擊，又利于入侵上皮深處）產(chǎn)生天冬氨酸酶（Saps）和同功酶（Sap2p）還可能會(huì)特異性黏附素可能還參于了抑制乳糖酶活性表現(xiàn)乳糖不耐癥特點(diǎn)第32頁(yè)，共46頁(yè)。防治：雖然目前使用益生劑防治真菌（主要是白色念珠菌）性腸炎的療效一直有爭(zhēng)議從已發(fā)表的資料來(lái)看，益生劑對(duì)防治真菌性腸炎的療效尚無(wú)定論國(guó)內(nèi)報(bào)道使用山東科興生產(chǎn)的腸樂(lè)康加氟康唑取得了較好的效果。40例防治，顯效33例（82.5%），有效7例（17.5%），無(wú)失敗病例目前世界公認(rèn)的藥物還是S.boulardii制劑。Dudujean（1988）使用悉生大鼠制備真菌性腸炎的動(dòng)物模型，并使用S.boulardii濃度>109cfu/g時(shí)，其動(dòng)物腸道中白色念珠菌濃度下降了50%。實(shí)驗(yàn)證明S.boulardii對(duì)白色念珠菌有直接抑制作用。MachedoP（1986）報(bào)道S.boulardii可活化機(jī)體補(bǔ)體，增加單核細(xì)胞的吞噬作用，尤其是活化機(jī)體的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)產(chǎn)生SIgA，此制劑對(duì)真菌性腸炎有肯定療效第33頁(yè)，共46頁(yè)。十二、益生劑在腹瀉及相關(guān)性疾病中的

防治作用第34頁(yè)，共46頁(yè)。目前對(duì)腹瀉的防治公認(rèn)方法是：WHO+FAO提倡的Probiotics+ORS無(wú)論選哪種益生劑，臨床上越早使用效果越好，早期基本上無(wú)合并癥時(shí)即使用益生劑既有適度性，又有菌株的依賴性，尤其是劑量的依賴性。如：O157出血性大腸桿菌感染、O139霍亂弧菌感染可選腸樂(lè)康，一般按經(jīng)驗(yàn)選擇或根據(jù)菌群失調(diào)的情況選擇使用從臨床使用益生劑數(shù)十年的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，臨床療效劑量依從性較顯著。S.boulardii最好1010~1011cfu/g（包括共生菌制劑），原籍菌制劑>107cfu/g第35頁(yè)，共46頁(yè)。益生劑對(duì)功能性腹瀉的療效肯定，對(duì)感染性腹瀉的療效視不同情況而論：疾病越早期，越無(wú)合并癥者療效越肯定嚴(yán)密觀察病情，病情兇險(xiǎn)或血壓迅速下降時(shí)宜盡快選擇敏感抗生素和抗休克治療因腹瀉產(chǎn)生的水、鹽、電解質(zhì)紊亂應(yīng)及時(shí)予以糾正出現(xiàn)中毒情況時(shí)立即采取有效的搶救措施對(duì)于一些慢性病可選擇益生劑不同制劑或疊加用藥，密切注意病情發(fā)展，適度增加其他保護(hù)措施第36頁(yè)，共46頁(yè)。十三、幾個(gè)有爭(zhēng)議的腹瀉及相關(guān)性疾病的防治第37頁(yè)，共46頁(yè)。院內(nèi)兒童流行性腹瀉可能與耐藥菌株有關(guān)，建議：選益生劑原藉菌與共生菌同用盡量選L.reuteri制劑為好第38頁(yè)，共46頁(yè)。病毒性腹瀉盡量選原藉菌制劑如國(guó)產(chǎn)腸樂(lè)康（山東科興）第39頁(yè)，共46頁(yè)。旅游者腹瀉盡管目前資料認(rèn)為益生劑對(duì)防治無(wú)益，但是我建議使用原籍菌為好第40頁(yè)，共46頁(yè)。AAD腸樂(lè)康對(duì)AAD或PMC早期使用效果滿意，病情嚴(yán)重者可選擇S.boulardii加萬(wàn)古霉素或甲硝唑合用，可減輕癥狀和降低病死率第41頁(yè)，共46頁(yè)。十四、益生劑的使用原則年老體弱，尤其是免疫功能極度低下的患者選擇益生劑時(shí)要特別慎重為了效果快可先選共生菌制劑，必要時(shí)加原籍菌制劑有明顯消化道出血或腸道菌群移位者，盡量先選原籍菌制劑益生菌并非萬(wàn)能藥，需根據(jù)病情有條件選擇使用第42頁(yè)，共46頁(yè)。十五、我國(guó)關(guān)于腹瀉及相關(guān)疾病使用益生劑防治循證醫(yī)學(xué)存在的主要問(wèn)題以Probiotics為檢索詞通過(guò)Medine檢索，已查到我國(guó)使用益生劑防治腹瀉論文550篇，其中DPBC占3.5%，Meta占1.1%我國(guó)制劑標(biāo)識(shí)不清楚，益生劑中菌屬、菌種、菌株應(yīng)標(biāo)記清楚劑量統(tǒng)一為國(guó)際上每克含cfu，而不能以重量計(jì)，如每片含0.5g制劑必須注明保存日期、保存期活菌數(shù)和最佳保存條件第43頁(yè)，共46頁(yè)。十六、我國(guó)益生劑主要存在的問(wèn)題制劑專一性，防治范圍，保存時(shí)間，活菌有效保存期末活菌數(shù)益生劑使用指導(dǎo)性意見(jiàn)和依據(jù)益生劑的基礎(chǔ)研究十分不夠，如關(guān)于“我國(guó)獨(dú)特的共生菌制劑的主要機(jī)制”的研究益生劑的免疫耐受性、不應(yīng)性大力加強(qiáng)臨床的DPBC研究（目前只占3.1%～3.5%，無(wú)可比性無(wú)參考性等）第44頁(yè)，共46頁(yè)。謝謝第45頁(yè)，共46頁(yè)。內(nèi)容梗概腹瀉及相關(guān)疾病生物防治方法的評(píng)價(jià)和研究進(jìn)展。1.堅(jiān)固機(jī)體的生物屏障，提高機(jī)體CR。足夠數(shù)量達(dá)到有效的活菌數(shù)，劑量的依賴性（山東科興腸樂(lè)康雙歧桿菌>107cfu/g)。劑量依賴性：一般劑量>(1010~1011)cfu/g時(shí)效果更好。細(xì)菌性痢疾早期使用益生劑效果更滿意，尤其是無(wú)合并癥早期更理想。后一報(bào)道肯定了對(duì)住院的嬰兒有效，即使用益生劑是有益的。而前一報(bào)道及ChouraguiJP(2004)報(bào)道證明這類制劑對(duì)住院兒童并無(wú)明顯益處。腹痛較明顯，常伴胸骨