理性看待C反應(yīng)蛋白(CRP)課件

回歸實(shí)踐，理性看待CRP霍勇北京大學(xué)第一醫(yī)院回歸實(shí)踐，理性看待CRP霍勇1

早在百余年前，

炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系即已提出

…inflammationoftheinnerarterialcoatisthestartingpointoftheso-calledatheromatousdegeneration.……發(fā)生在動(dòng)脈內(nèi)壁的炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣變性的最初改變德國(guó)學(xué)者魏爾嘯(R.Virchow),1859MayerlCetal.VirchowsArch449:96–103

早在百余年前，

炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系即已提出

…in2百余年來(lái)，

對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病理機(jī)制的爭(zhēng)論還在繼續(xù)……脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)血小板聚集和血栓形成學(xué)說(shuō)平滑肌細(xì)胞克隆學(xué)說(shuō)損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)……葉任高等，內(nèi)科學(xué)（第5版）百余年來(lái)，

對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病理機(jī)制的爭(zhēng)論還在繼續(xù)……脂質(zhì)浸潤(rùn)3Nature2008;451:904-913

動(dòng)脈粥樣硬化的可能干預(yù)點(diǎn)：脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)Atpresent,thetwomainconceptualapproachestotherapyforatherosclerosisaremanipulationofplasmalipoproteinmetabolismorcellularcholesterolmetabolism,andmanipulationofinflammatoryprocesses.

迄今為止，理論上干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的兩大治療手段分別是：干預(yù)脂質(zhì)代謝和干預(yù)炎癥反應(yīng)Nature2008;451:904-913

動(dòng)脈粥樣硬化4Nature2008;451:904-913

動(dòng)脈粥樣硬化的可能干預(yù)點(diǎn)：脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)Atpresent,thetwomainconceptualapproachestotherapyforatherosclerosisaremanipulationofplasmalipoproteinmetabolismorcellularcholesterolmetabolism,andmanipulationofinflammatoryprocesses.

迄今為止，理論上干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的兩大治療手段分別是：干預(yù)脂質(zhì)代謝和干預(yù)炎癥反應(yīng)Nature2008;451:904-913

動(dòng)脈粥樣硬化5對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化模型的現(xiàn)有認(rèn)識(shí)：

LDL-C和炎癥反應(yīng)均是重要的參與因素單核細(xì)胞LDL-C黏附分子巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的LDL-C斑塊破裂CRPLibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化模型的現(xiàn)有認(rèn)識(shí)：

LDL-C和炎癥反應(yīng)均是重要6目前，LDL-C是臨床使用最廣泛的干預(yù)點(diǎn)LDL-C是有效的干預(yù)指標(biāo)，其與動(dòng)脈粥樣硬化間的關(guān)系明確且相對(duì)特異動(dòng)物實(shí)驗(yàn)人體動(dòng)脈粥樣斑塊的組織病理學(xué)研究臨床上冠心病及其他動(dòng)脈粥樣硬化性疾病患者的血脂檢測(cè)遺傳性高脂血癥易早發(fā)冠心病流行病學(xué)研究大規(guī)模臨床降脂治療試驗(yàn)LDL-C是簡(jiǎn)單易行的干預(yù)指標(biāo)目前，LDL-C是臨床使用最廣泛的干預(yù)點(diǎn)LDL-C是有效的干7KasteleinJP.Atherosclerosis1999;143(suppl1):S17–S21.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435大量大規(guī)模循證證據(jù)證實(shí)：

更多干預(yù)LDL-C，心血管獲益更多KasteleinJP.Atherosclerosis8各種指南均推薦：LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病重要的干預(yù)點(diǎn)NCEPATPIII（2001,2004）

ImplicationsofRecentClinicalTrialsfortheNationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelIIIGuidelinesAHA/ACC（2006）AHA/ACCGuidelinesforSecondaryPreventionforPatientsWithCoronaryandOtherAtheroscleroticVascularDisease：2006Update

AHA/ASA（2006）PrimaryPreventionofIschemicStrokeGuidelinesforPreventionofStrokeinPatientsWithIschemicStrokeorTransientIschemicAttack中國(guó)成人血脂異常防治指南（2007）各種指南均推薦：NCEPATPIII（2001,20049Nature2008;451:904-913

動(dòng)脈粥樣硬化的可能干預(yù)點(diǎn)：脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)Atpresent,thetwomainconceptualapproachestotherapyforatherosclerosisaremanipulationofplasmalipoproteinmetabolismorcellularcholesterolmetabolism,andmanipulationofinflammatoryprocesses.

迄今為止，理論上干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的兩大治療手段分別是：干預(yù)脂質(zhì)代謝和干預(yù)炎癥反應(yīng)Nature2008;451:904-913

動(dòng)脈粥樣硬化10預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)的可能炎性指標(biāo)?粘附分子?細(xì)胞因子?纖維蛋白原?SAA?CRP?WBC計(jì)數(shù)?其他（如血沉）在各種炎性指標(biāo)中，CRP受到的關(guān)注最多Circulation2003;107;499-511目前的證據(jù)支持可將CRP作為臨床檢測(cè)指標(biāo)預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)的可能炎性指標(biāo)在各種炎性指標(biāo)中，CRP受到的關(guān)11大量研究提示：

CRP與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切大量研究提示：

CRP與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切12PHS0121997<11-3>302002WHS<1>31-312012MONICAARIC20042004<1>31-3<11-3012<1>31-3Reykjavik2004>32004NHS0122004HPFS01220052005CHSEPIC-Norfolk01220050<11-3>312PIMA12<11-3>3<11-3>3<11-3>3<11-3>30Framingham評(píng)分調(diào)整后的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)眾多前瞻性研究提示：

CRP可考慮作為動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的預(yù)測(cè)因子012PHS0121997<11-3>302002WHS<1>3113ChewDP,etal.Circulation.2001;104:974-975.3.9%10.1%11.2%4.1%0.6%0%0%14.2%0%5%10%15%20%<0.160.17-0.40.41-1.00>1.01死亡死亡/MI(n=181)(n=189)(n=188)(n=169)*2fortrend=0.002**2fortrend<0.001***CRP分組(mg/L)有研究提示：CRP與PCI術(shù)的預(yù)后有關(guān)ChewDP,etal.Circulation.214Schillingeretal,Circulation2005;111:2203-901234CRP水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展相關(guān)前瞻性隊(duì)列研究無(wú)癥狀的頸動(dòng)脈病患者(N=1,268)，用頸動(dòng)脈超聲中位隨訪7.5個(gè)月基線CRP水平分組（mg/L）*對(duì)年齡、性別、BMI、BP、LDL-C、家族史進(jìn)行調(diào)整調(diào)整危險(xiǎn)因素*后病變進(jìn)展的OR<0.110.11-0.210.22-0.34≥0.740.35-0.73Schillingeretal,Circulation15新近模型認(rèn)為：CRP可直接導(dǎo)致血管損傷Vermaetal,Circulation,2004;109;1914-1917中性粒細(xì)胞粘附內(nèi)皮活化細(xì)胞因子生成動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展五聚體CRPCRP單體五聚體解離CRP單體在血管損傷中發(fā)揮作用新近模型認(rèn)為：CRP可直接導(dǎo)致血管損傷Vermaetal16

RidkerPM,2003CRP可能通過(guò)多種途徑影響動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程YehET,PalusinskiRP.CurrAtherosclerRep.2003;5:101–105.CRP誘導(dǎo)單核細(xì)胞生成組織因子CRP誘導(dǎo)單核細(xì)胞聚集到動(dòng)脈壁CRP定位于動(dòng)脈粥樣硬化性血管內(nèi)膜，而非正常內(nèi)膜CRP誘發(fā)細(xì)胞粘附分子、MCP-1、ET-1的生成CRP降低NO生成及eNOS表達(dá)CRP誘導(dǎo)PAI-1表達(dá)，穩(wěn)定PAI-1mRNACRP刺激LDL-C氧化CRP介導(dǎo)巨噬細(xì)胞內(nèi)吞LDLCRP導(dǎo)致內(nèi)皮介導(dǎo)的血管反應(yīng)性減弱CRP介導(dǎo)補(bǔ)體活化RidkerPM,2003CRP可能通過(guò)多種途徑影響動(dòng)17立普妥積累證據(jù)：

探索CRP與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系立普妥積累證據(jù)：

探索CRP與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系18REVERSAL：

立普妥阻斷斑塊進(jìn)展，而普伐他汀組進(jìn)展進(jìn)展逆轉(zhuǎn)2.7%-0.4%#StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080P=0.024立普妥80mg普伐他汀40mg與基線相比顯著進(jìn)展P=0.001與基線相比無(wú)顯著差異P=0.98-0.4%REVERSAL：

立普妥阻斷斑塊進(jìn)展，而普伐他汀組進(jìn)展進(jìn)展19斑塊體積改變(mm3)Nissen,GanzNEJM2005;352:29-38REVERSAL進(jìn)一步分析提示：

同時(shí)降LDL-C和CRP，斑塊逆轉(zhuǎn)更多進(jìn)展逆轉(zhuǎn)LDLCRPLDLCRPLDLCRPLDLCRP+8mm3+2mm3-1mm3-2mm3中位數(shù)LDL降低37.1%(LDL=94mg/dl)中位數(shù)CRP降低21.4%(CRP2.3mg/L)-4-20246810斑塊體積改變(mm3)Nissen,GanzNEJM20PROVEIT研究提示：

同時(shí)降LDL-C和CRP，心血管獲益越多心肌梗死再發(fā)或冠心病死亡(%)LDL-C>70mg/dL,CRP>2mg/LLDL-C<70mg/dL,CRP>2mg/L隨訪時(shí)間(年)LDL-C<70mg/dL,CRP<2mg/LLDL-C70mg/dL,CRP<2mg/L0.00.51.01.52.02.50.00.51.01.52.02.50.00.51.01.52.02.50.000.040.020.060.080.10LDL-C<70mg/dL,CRP<1mg/LRidkeretal.NEJM2005;352:20-28PROVEIT研究提示：

同時(shí)降LDL-C和CRP，心血管21PROVEIT進(jìn)一步分析顯示：

LDL-C和CRP雙達(dá)標(biāo)的患者主要來(lái)自立普妥組RidkerPM,etal.JACC.2005;45:1844-1848LDL-C≥70mg/dL，CRP≥2mg/LLDL-C≥70mg/dL，CRP<2mg/LLDL-C<70mg/dL，CRP≥2mg/LLDL-C<70mg/dL，CRP<2mg/L24%76%28%72%72%28%81%19%注：藍(lán)色所示為立普妥80mg，黃色所示為普伐他汀40mgLDL-C和CRP雙達(dá)標(biāo)的患者：立普妥組81%，普伐他汀組僅為19%(P<0.001)PROVEIT進(jìn)一步分析顯示：

LDL-C和CRP雙達(dá)標(biāo)的22100%PROVEIT進(jìn)一步分析同時(shí)顯示：

立普妥組44%患者實(shí)現(xiàn)了LDL-C和CRP雙達(dá)標(biāo)RidkerPM,etal.JACC.2005;45:1844-1848LDL-C≥70mg/dL，CRP≥2mg/LLDL-C≥70mg/dL，CRP<2mg/LLDL-C<70mg/dL，CRP≥2mg/LLDL-C<70mg/dL，CRP<2mg/L普伐40mg立普妥80mg44%14%34%14%11%28%11%44%100%100%PROVEIT進(jìn)一步分析同時(shí)顯示：

立普妥組44%2316%更多LDL-C和CRP雙達(dá)標(biāo)：或許有助于解釋為何PROVEIT中立普妥組心血管獲益更多150103025520時(shí)間(月)039152161218242730死亡或主要心血管事件(%)普伐他汀40mg/日立普妥80mg/日P=.005Cannonetal.NEnglJMed.2004;350:149516%更多LDL-C和CRP雙達(dá)標(biāo)：或許有助于解釋為何PRO24MIRACL研究：

立普妥強(qiáng)化治療減少ACS后早期事件deLemosetal.JAMA.2004;292:1307;Schwartzetal.JAMA.2001;285:1711SchwartzandOlsson.AmJCardiol.2005;96(suppl):45F.MIRACLA-to-Z100515時(shí)間(月)02314100502314死亡、急性心梗、心臟驟停和不穩(wěn)定心絞痛(％)安慰劑安慰劑立普妥80mg辛伐他汀40mg/80mg8.2%8.1%P=.048P=NS死亡、急性心梗、腦卒中和不穩(wěn)定心絞痛（%）時(shí)間(月)16%MIRACL研究：

立普妥強(qiáng)化治療減少ACS后早期事件MIR25AtoZMIRACL治療辛伐(40mg,80mg)vs安慰劑+辛伐20mg立普妥80mgvs安慰劑隨機(jī)患者數(shù)44973086早期*治療組LDL降低至(mg/dL)6272早期*LDL-C組間差異(mg/dL)6263CRP降低(%)1734早期事件降低(%)0*16*NissenSE.JAMA.2004;292:1365-1367MIRACL：更多降低CRP似乎是立普妥強(qiáng)化治療更多、更早獲益的原因* 隨機(jī)分組后120天時(shí)的測(cè)量結(jié)果AtoZMIRACL治療辛伐(40mg,80mg26PasceriV,etal.Circulation.2004;110:674-678P=0.006P=0.0011-2×ULN>5×ULN安慰劑立普妥安慰劑立普妥010203040CK-MB（％）010203040TnI（％）CK-MB肌鈣蛋白50ARMYDA-1研究：PCI術(shù)前短期服用立普妥，改善手術(shù)預(yù)后2-5×ULN確診心肌梗死:以CK-MB水平升高大于正常上限２倍為標(biāo)準(zhǔn)心梗發(fā)生率:立普妥組為5%安慰劑組為18%(P=0.025)穩(wěn)定心絞痛接受擇期手術(shù)(n=153)，術(shù)前7天隨機(jī)服用立普妥40mg或安慰劑PasceriV,etal.Circulation.27EuropeanHeartJournal(2006)27,1341–1381

他汀類藥物能有效降低膽固醇，但是抑制膽固醇合成外的其它機(jī)制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件。在穩(wěn)定性心絞痛患者中，有證據(jù)表明與安慰劑比較，PCI術(shù)前7天的阿托伐他汀40mg/日治療能降低手術(shù)操作后的心肌損傷。短期、大劑量阿托伐他汀治療的心肌保護(hù)作用可能與他汀類藥物的降脂外作用有關(guān)。在治療前不同膽固醇水平的患者中也觀察到，長(zhǎng)期他汀治療中類似的相對(duì)獲益，即使是膽固醇水平“正常”的患者。－－2006ESC穩(wěn)定型冠心病防治指南基于ARMYDA-1研究結(jié)果，ESC指南專門(mén)論及立普妥的降脂外作用EuropeanHeartJournal(2006)28立普妥卓越的降脂和降脂外作用：

立普妥更多、更早獲益的基礎(chǔ)+WassmannS,NickenigG.Endothelium.2003;10:23-33.改善內(nèi)皮功能抗炎（如降CRP）抗氧化穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊……降脂立普妥卓越的降脂和降脂外作用：

立普妥更多、更早獲益的基礎(chǔ)+29爭(zhēng)論還在繼續(xù)：

理性看待CRP的實(shí)踐應(yīng)用爭(zhēng)論還在繼續(xù)：

理性看待CRP的實(shí)踐應(yīng)用30臨床實(shí)踐中，CRP的廣泛應(yīng)用尚存障礙CRP的預(yù)測(cè)價(jià)值尚有一些研究未觀察到CRP與心血管病的相關(guān)性，CRP的預(yù)測(cè)作用是否被高估？CRP能否增加現(xiàn)有危險(xiǎn)評(píng)估(如Framingham評(píng)分)的預(yù)測(cè)價(jià)值？

CRP的適用人群

CRP檢測(cè)適用于哪些人群？一級(jí)預(yù)防？二級(jí)預(yù)防？CRP能否作為常規(guī)篩查指標(biāo)？敏感性？特異性？

CRP在動(dòng)脈粥樣硬化中扮演的角色

Marker(炎癥指標(biāo))，還是Maker(罪魁禍?zhǔn)?？

針對(duì)CRP的治療特異性的CRP拮抗劑？……臨床實(shí)踐中，CRP的廣泛應(yīng)用尚存障礙CRP的預(yù)測(cè)價(jià)值31指南對(duì)CRP的廣泛應(yīng)用尚存疑慮2003年CDC/AHA推薦：目前的證據(jù)支持將CRP作為動(dòng)脈粥樣硬化疾病的檢測(cè)指標(biāo)<1.0mg/L低危1.0-3.0mg/L中危>3.0mg/L高危其后的指南(如NCEP更新、AHA冠心病預(yù)防指南更新、中國(guó)成人血脂異常防治指南更新)：強(qiáng)調(diào)更積極干預(yù)LDL-C的同時(shí)，均尚未將CRP作為干預(yù)點(diǎn)尚需更多進(jìn)一步的研究結(jié)果Circulation2003;107;499-511指南對(duì)CRP的廣泛應(yīng)用尚存疑慮2003年CDC/AHA推薦：32理性看待LDL-C、CRP回歸干預(yù)治療的最終目的：抗動(dòng)脈粥樣硬化，降低心血管事件

回歸循證：LDL-C和CRP都是重要的中間指標(biāo)，但最終指導(dǎo)臨床的是循證證據(jù)理性看待LDL-C、CRP回歸干預(yù)治療的最終目的：抗動(dòng)脈粥33臨床實(shí)踐中，

選擇循證證據(jù)最充分、廣泛的藥物CURVESNASDACPediatricsStudy降脂療效臨床終點(diǎn)替代終點(diǎn)非心血管亞組分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1*GREACE*PROVEIT*ASAPBELLESESTABLISHREVERSALSAGETREADMILLVascularBasisARBITER*ADCLTBONESLEADe糖尿病亞組ASCOT-LLATNTPROVEIT*代謝綜合征亞組MIRACLTNT老年患者亞組CARDSPROVEIT*立普妥里程碑研究是全球最大規(guī)模的他汀類藥物臨床研究：超過(guò)400項(xiàng)臨床研究項(xiàng)目入選患者超過(guò)80,000名臨床實(shí)踐中，

選擇循證證據(jù)最充分、廣泛的藥物CURVES降脂34立普妥：最多的研究影響了指南修訂他汀已完成CV終點(diǎn)研究影響指南更新的研究數(shù)目，包括NCEP(2004)、AHA/ACC(2006)、ADA(2007)和NKF(2005)立普妥辛伐他汀瑞舒伐他汀依折麥布/辛伐他汀106410000CV終點(diǎn)研究數(shù)據(jù)影響了最近的調(diào)脂治療指南1.GrundySMetal.Circulation2004;110:227-239;2.SmithSCetal.JAmCollCardiol2006;47:2130-2139;3.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare2007;30(suppl1):S4-S41;4.NationalkidneyFoundation.立普妥：最多的研究影響了指南修訂他汀已完成CV終點(diǎn)研究影響指35總結(jié)百余年來(lái)，炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化的爭(zhēng)議還在繼續(xù)……研究顯示CRP是重要的炎癥指標(biāo)立普妥的相關(guān)證據(jù)表明：立普妥同時(shí)干預(yù)LDL-C和CRP是其更多、更早獲益的基礎(chǔ)回歸臨床實(shí)踐動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的最終目的是抗動(dòng)脈粥樣硬化，降低心血管事件LDL-C是目前最簡(jiǎn)單易行的干預(yù)指標(biāo)，CRP尚在探索階段臨床應(yīng)用中，應(yīng)選擇循證證據(jù)最充分、最全面的干預(yù)藥物總結(jié)百余年來(lái)，炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化的爭(zhēng)議還在繼續(xù)……36歡迎參與下期探索之旅！VB心·立·場(chǎng)－每期一個(gè)關(guān)注主題歡迎參與下期探索之旅！VB心·立·場(chǎng)－每期一個(gè)關(guān)注主題37回歸實(shí)踐，理性看待CRP霍勇北京大學(xué)第一醫(yī)院回歸實(shí)踐，理性看待CRP霍勇38

早在百余年前，

炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系即已提出

…inflammationoftheinnerarterialcoatisthestartingpointoftheso-calledatheromatousdegeneration.……發(fā)生在動(dòng)脈內(nèi)壁的炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣變性的最初改變德國(guó)學(xué)者魏爾嘯(R.Virchow),1859MayerlCetal.VirchowsArch449:96–103

早在百余年前，

炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系即已提出

…in39百余年來(lái)，

對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病理機(jī)制的爭(zhēng)論還在繼續(xù)……脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)血小板聚集和血栓形成學(xué)說(shuō)平滑肌細(xì)胞克隆學(xué)說(shuō)損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)……葉任高等，內(nèi)科學(xué)（第5版）百余年來(lái)，

對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病理機(jī)制的爭(zhēng)論還在繼續(xù)……脂質(zhì)浸潤(rùn)40Nature2008;451:904-913

動(dòng)脈粥樣硬化的可能干預(yù)點(diǎn)：脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)Atpresent,thetwomainconceptualapproachestotherapyforatherosclerosisaremanipulationofplasmalipoproteinmetabolismorcellularcholesterolmetabolism,andmanipulationofinflammatoryprocesses.

迄今為止，理論上干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的兩大治療手段分別是：干預(yù)脂質(zhì)代謝和干預(yù)炎癥反應(yīng)Nature2008;451:904-913

動(dòng)脈粥樣硬化41Nature2008;451:904-913

動(dòng)脈粥樣硬化的可能干預(yù)點(diǎn)：脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)Atpresent,thetwomainconceptualapproachestotherapyforatherosclerosisaremanipulationofplasmalipoproteinmetabolismorcellularcholesterolmetabolism,andmanipulationofinflammatoryprocesses.

迄今為止，理論上干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的兩大治療手段分別是：干預(yù)脂質(zhì)代謝和干預(yù)炎癥反應(yīng)Nature2008;451:904-913

動(dòng)脈粥樣硬化42對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化模型的現(xiàn)有認(rèn)識(shí)：

LDL-C和炎癥反應(yīng)均是重要的參與因素單核細(xì)胞LDL-C黏附分子巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的LDL-C斑塊破裂CRPLibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化模型的現(xiàn)有認(rèn)識(shí)：

LDL-C和炎癥反應(yīng)均是重要43目前，LDL-C是臨床使用最廣泛的干預(yù)點(diǎn)LDL-C是有效的干預(yù)指標(biāo)，其與動(dòng)脈粥樣硬化間的關(guān)系明確且相對(duì)特異動(dòng)物實(shí)驗(yàn)人體動(dòng)脈粥樣斑塊的組織病理學(xué)研究臨床上冠心病及其他動(dòng)脈粥樣硬化性疾病患者的血脂檢測(cè)遺傳性高脂血癥易早發(fā)冠心病流行病學(xué)研究大規(guī)模臨床降脂治療試驗(yàn)LDL-C是簡(jiǎn)單易行的干預(yù)指標(biāo)目前，LDL-C是臨床使用最廣泛的干預(yù)點(diǎn)LDL-C是有效的干44KasteleinJP.Atherosclerosis1999;143(suppl1):S17–S21.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435大量大規(guī)模循證證據(jù)證實(shí)：

更多干預(yù)LDL-C，心血管獲益更多KasteleinJP.Atherosclerosis45各種指南均推薦：LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病重要的干預(yù)點(diǎn)NCEPATPIII（2001,2004）

ImplicationsofRecentClinicalTrialsfortheNationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelIIIGuidelinesAHA/ACC（2006）AHA/ACCGuidelinesforSecondaryPreventionforPatientsWithCoronaryandOtherAtheroscleroticVascularDisease：2006Update

AHA/ASA（2006）PrimaryPreventionofIschemicStrokeGuidelinesforPreventionofStrokeinPatientsWithIschemicStrokeorTransientIschemicAttack中國(guó)成人血脂異常防治指南（2007）各種指南均推薦：NCEPATPIII（2001,200446Nature2008;451:904-913

動(dòng)脈粥樣硬化的可能干預(yù)點(diǎn)：脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)Atpresent,thetwomainconceptualapproachestotherapyforatherosclerosisaremanipulationofplasmalipoproteinmetabolismorcellularcholesterolmetabolism,andmanipulationofinflammatoryprocesses.

迄今為止，理論上干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的兩大治療手段分別是：干預(yù)脂質(zhì)代謝和干預(yù)炎癥反應(yīng)Nature2008;451:904-913

動(dòng)脈粥樣硬化47預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)的可能炎性指標(biāo)?粘附分子?細(xì)胞因子?纖維蛋白原?SAA?CRP?WBC計(jì)數(shù)?其他（如血沉）在各種炎性指標(biāo)中，CRP受到的關(guān)注最多Circulation2003;107;499-511目前的證據(jù)支持可將CRP作為臨床檢測(cè)指標(biāo)預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)的可能炎性指標(biāo)在各種炎性指標(biāo)中，CRP受到的關(guān)48大量研究提示：

CRP與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切大量研究提示：

CRP與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切49PHS0121997<11-3>302002WHS<1>31-312012MONICAARIC20042004<1>31-3<11-3012<1>31-3Reykjavik2004>32004NHS0122004HPFS01220052005CHSEPIC-Norfolk01220050<11-3>312PIMA12<11-3>3<11-3>3<11-3>3<11-3>30Framingham評(píng)分調(diào)整后的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)眾多前瞻性研究提示：

CRP可考慮作為動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的預(yù)測(cè)因子012PHS0121997<11-3>302002WHS<1>3150ChewDP,etal.Circulation.2001;104:974-975.3.9%10.1%11.2%4.1%0.6%0%0%14.2%0%5%10%15%20%<0.160.17-0.40.41-1.00>1.01死亡死亡/MI(n=181)(n=189)(n=188)(n=169)*2fortrend=0.002**2fortrend<0.001***CRP分組(mg/L)有研究提示：CRP與PCI術(shù)的預(yù)后有關(guān)ChewDP,etal.Circulation.251Schillingeretal,Circulation2005;111:2203-901234CRP水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展相關(guān)前瞻性隊(duì)列研究無(wú)癥狀的頸動(dòng)脈病患者(N=1,268)，用頸動(dòng)脈超聲中位隨訪7.5個(gè)月基線CRP水平分組（mg/L）*對(duì)年齡、性別、BMI、BP、LDL-C、家族史進(jìn)行調(diào)整調(diào)整危險(xiǎn)因素*后病變進(jìn)展的OR<0.110.11-0.210.22-0.34≥0.740.35-0.73Schillingeretal,Circulation52新近模型認(rèn)為：CRP可直接導(dǎo)致血管損傷Vermaetal,Circulation,2004;109;1914-1917中性粒細(xì)胞粘附內(nèi)皮活化細(xì)胞因子生成動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展五聚體CRPCRP單體五聚體解離CRP單體在血管損傷中發(fā)揮作用新近模型認(rèn)為：CRP可直接導(dǎo)致血管損傷Vermaetal53

RidkerPM,2003CRP可能通過(guò)多種途徑影響動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程YehET,PalusinskiRP.CurrAtherosclerRep.2003;5:101–105.CRP誘導(dǎo)單核細(xì)胞生成組織因子CRP誘導(dǎo)單核細(xì)胞聚集到動(dòng)脈壁CRP定位于動(dòng)脈粥樣硬化性血管內(nèi)膜，而非正常內(nèi)膜CRP誘發(fā)細(xì)胞粘附分子、MCP-1、ET-1的生成CRP降低NO生成及eNOS表達(dá)CRP誘導(dǎo)PAI-1表達(dá)，穩(wěn)定PAI-1mRNACRP刺激LDL-C氧化CRP介導(dǎo)巨噬細(xì)胞內(nèi)吞LDLCRP導(dǎo)致內(nèi)皮介導(dǎo)的血管反應(yīng)性減弱CRP介導(dǎo)補(bǔ)體活化RidkerPM,2003CRP可能通過(guò)多種途徑影響動(dòng)54立普妥積累證據(jù)：

探索CRP與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系立普妥積累證據(jù)：

探索CRP與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系55REVERSAL：

立普妥阻斷斑塊進(jìn)展，而普伐他汀組進(jìn)展進(jìn)展逆轉(zhuǎn)2.7%-0.4%#StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080P=0.024立普妥80mg普伐他汀40mg與基線相比顯著進(jìn)展P=0.001與基線相比無(wú)顯著差異P=0.98-0.4%REVERSAL：

立普妥阻斷斑塊進(jìn)展，而普伐他汀組進(jìn)展進(jìn)展56斑塊體積改變(mm3)Nissen,GanzNEJM2005;352:29-38REVERSAL進(jìn)一步分析提示：

同時(shí)降LDL-C和CRP，斑塊逆轉(zhuǎn)更多進(jìn)展逆轉(zhuǎn)LDLCRPLDLCRPLDLCRPLDLCRP+8mm3+2mm3-1mm3-2mm3中位數(shù)LDL降低37.1%(LDL=94mg/dl)中位數(shù)CRP降低21.4%(CRP2.3mg/L)-4-20246810斑塊體積改變(mm3)Nissen,GanzNEJM57PROVEIT研究提示：

同時(shí)降LDL-C和CRP，心血管獲益越多心肌梗死再發(fā)或冠心病死亡(%)LDL-C>70mg/dL,CRP>2mg/LLDL-C<70mg/dL,CRP>2mg/L隨訪時(shí)間(年)LDL-C<70mg/dL,CRP<2mg/LLDL-C70mg/dL,CRP<2mg/L0.00.51.01.52.02.50.00.51.01.52.02.50.00.51.01.52.02.50.000.040.020.060.080.10LDL-C<70mg/dL,CRP<1mg/LRidkeretal.NEJM2005;352:20-28PROVEIT研究提示：

同時(shí)降LDL-C和CRP，心血管58PROVEIT進(jìn)一步分析顯示：

LDL-C和CRP雙達(dá)標(biāo)的患者主要來(lái)自立普妥組RidkerPM,etal.JACC.2005;45:1844-1848LDL-C≥70mg/dL，CRP≥2mg/LLDL-C≥70mg/dL，CRP<2mg/LLDL-C<70mg/dL，CRP≥2mg/LLDL-C<70mg/dL，CRP<2mg/L24%76%28%72%72%28%81%19%注：藍(lán)色所示為立普妥80mg，黃色所示為普伐他汀40mgLDL-C和CRP雙達(dá)標(biāo)的患者：立普妥組81%，普伐他汀組僅為19%(P<0.001)PROVEIT進(jìn)一步分析顯示：

LDL-C和CRP雙達(dá)標(biāo)的59100%PROVEIT進(jìn)一步分析同時(shí)顯示：

立普妥組44%患者實(shí)現(xiàn)了LDL-C和CRP雙達(dá)標(biāo)RidkerPM,etal.JACC.2005;45:1844-1848LDL-C≥70mg/dL，CRP≥2mg/LLDL-C≥70mg/dL，CRP<2mg/LLDL-C<70mg/dL，CRP≥2mg/LLDL-C<70mg/dL，CRP<2mg/L普伐40mg立普妥80mg44%14%34%14%11%28%11%44%100%100%PROVEIT進(jìn)一步分析同時(shí)顯示：

立普妥組44%6016%更多LDL-C和CRP雙達(dá)標(biāo)：或許有助于解釋為何PROVEIT中立普妥組心血管獲益更多150103025520時(shí)間(月)039152161218242730死亡或主要心血管事件(%)普伐他汀40mg/日立普妥80mg/日P=.005Cannonetal.NEnglJMed.2004;350:149516%更多LDL-C和CRP雙達(dá)標(biāo)：或許有助于解釋為何PRO61MIRACL研究：

立普妥強(qiáng)化治療減少ACS后早期事件deLemosetal.JAMA.2004;292:1307;Schwartzetal.JAMA.2001;285:1711SchwartzandOlsson.AmJCardiol.2005;96(suppl):45F.MIRACLA-to-Z100515時(shí)間(月)02314100502314死亡、急性心梗、心臟驟停和不穩(wěn)定心絞痛(％)安慰劑安慰劑立普妥80mg辛伐他汀40mg/80mg8.2%8.1%P=.048P=NS死亡、急性心梗、腦卒中和不穩(wěn)定心絞痛（%）時(shí)間(月)16%MIRACL研究：

立普妥強(qiáng)化治療減少ACS后早期事件MIR62AtoZMIRACL治療辛伐(40mg,80mg)vs安慰劑+辛伐20mg立普妥80mgvs安慰劑隨機(jī)患者數(shù)44973086早期*治療組LDL降低至(mg/dL)6272早期*LDL-C組間差異(mg/dL)6263CRP降低(%)1734早期事件降低(%)0*16*NissenSE.JAMA.2004;292:1365-1367MIRACL：更多降低CRP似乎是立普妥強(qiáng)化治療更多、更早獲益的原因* 隨機(jī)分組后120天時(shí)的測(cè)量結(jié)果AtoZMIRACL治療辛伐(40mg,80mg63PasceriV,etal.Circulation.2004;110:674-678P=0.006P=0.0011-2×ULN>5×ULN安慰劑立普妥安慰劑立普妥010203040CK-MB（％）010203040TnI（％）CK-MB肌鈣蛋白50ARMYDA-1研究：PCI術(shù)前短期服用立普妥，改善手術(shù)預(yù)后2-5×ULN確診心肌梗死:以CK-MB水平升高大于正常上限２倍為標(biāo)準(zhǔn)心梗發(fā)生率:立普妥組為5%安慰劑組為18%(P=0.025)穩(wěn)定心絞痛接受擇期手術(shù)(n=153)，術(shù)前7天隨機(jī)服用立普妥40mg或安慰劑PasceriV,etal.Circulation.64EuropeanHeartJournal(2006)27,1341–1381

他汀類藥物能有效降低膽固醇，但是抑制膽固醇合成外的其它機(jī)制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件。在穩(wěn)定性心絞痛患者中，有證據(jù)表明與安慰劑比較，PCI術(shù)前7天的阿托伐他汀40mg/日治療能降低手術(shù)操作后的心肌損傷。短期、大劑量阿托伐他汀治療的心肌保護(hù)作用可能與他汀類藥物的降脂外作用有關(guān)。在治療前不同膽固醇水平的患者中也觀察到，長(zhǎng)期他汀治療中類似的相對(duì)獲益，即使是膽固醇水平“正?！钡幕颊?。－－2006ESC穩(wěn)定型冠心病防治指南基于ARMYDA-1研究結(jié)果，ESC指南專門(mén)論及立普妥的降脂外作用EuropeanHeartJournal(2006)65立普妥卓越的降脂和降脂外作用：

立普妥更多、更早獲益的基礎(chǔ)+WassmannS,NickenigG.Endothelium.2