真菌藥物的PKPD課件

抗真菌藥的PK/PD上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院吳增斌常見致病真菌分類真菌酵母菌雙相真菌霉菌皮膚癬菌

念珠菌隱球菌毛孢子菌

組織胞漿菌芽生菌孢子菌絲球孢子菌

曲菌結合菌鐮刀菌

發(fā)癬菌小孢子菌表皮癬菌致病真菌菌種分布2011CHIF-NET抗真菌藥物的種類眾多,如何選擇？作用位點類別藥物真菌細胞膜多烯類兩性霉素B、制霉菌素、多馬霉素唑類咪唑類：酮康唑、克霉唑益康唑、咪康唑奧昔康唑、硫康唑噻康唑三唑類(一代)：氟康唑、伊曲康唑三唑類(二代)：伏立康唑、泊沙康唑烯丙胺類阿莫羅芬、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬真菌細胞壁棘白菌素類卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈DNA/RNA合成抗代謝藥5-氟胞嘧啶(5-FC)其他其他類灰黃霉素臨床常用抗真菌藥物主要為多烯類、唑類和棘白菌素類

根據(jù)藥物PK/PD制定治療方案

促進抗真菌藥物的合理應用真菌人體耐藥藥效動力學(PD)免疫感染不良反應藥代動力學(PK)抗真菌藥物抗真菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗真菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(PK)與藥效動力學(PD)是決定三要素的重要依據(jù)PK/PD是將藥動學與體外藥效學的參數(shù)綜合，反映致病菌-人體-藥物三者之間的相互關系，現(xiàn)根據(jù)抗菌藥物的PK/PD制定抗菌藥物的臨床用藥，從而優(yōu)化藥物應用方案，促進抗菌藥物的合理使用內(nèi)容常用抗真菌藥物作用機制及其抗菌活性常用抗真菌藥物的PK常用抗真菌藥物的PK/PD主要抗真菌藥的發(fā)展歷程MckinseyDS.InfectMed.2003;20:392-9.兩性霉素B58氟胞嘧啶72酮康唑氟康唑90伊曲康唑92卡泊芬凈01伏立康唑02兩性霉素B脂質(zhì)劑95-97米卡芬凈02阿尼芬凈06泊沙康唑06常用抗真菌藥物的抗菌活性和抗菌譜真菌AmBa氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈曲霉菌+-++++黃曲霉±-++++煙曲霉+-++++黑曲霉+-±+++土曲霉--++++念珠菌白色念珠菌++++++光滑念珠菌+±±+++克柔念珠菌+-±+++葡萄牙念珠菌-+++++近平滑念珠菌++++±±熱帶念珠菌++++++新生隱球菌++++--球孢子菌++++±b±b芽生菌++++±b±b組織胞漿菌++++±b±b鐮刀菌±--+--尖端賽多孢子菌±-±+--多育賽多孢子菌---±--接合菌±-----+，有活性；-，無活性；±，可變活性；AmB，兩性霉素B；a包括脂質(zhì)劑；b，體外數(shù)據(jù)表明棘白菌素類，特別是米卡芬凈可能對二相性真菌的活性可變，這取決于它們是以菌絲還是酵母菌樣的形式出現(xiàn)。迄今為止，已有一例卡泊芬凈成功治療孢子菌感染的病例報告。Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43(suppl1):S28-39.-無活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥(至少臨床有效)++有活性，二線用藥(臨床作用稍差)；+++有活性，一線用藥(臨床常常有效)微生物抗真菌藥物氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素類兩性霉素B煙曲霉-++++++++++++黃曲霉-++++++++++++(MIC高)土曲霉-++++++++++-鐮刀菌屬-±++++-++(脂質(zhì)劑型)足放線病菌：尖端賽多孢子菌--++++++±±足放線病菌：多育賽多孢子菌--±±--接合菌綱(如毛霉/根霉)-±-+++-+++(脂質(zhì)劑型)第41版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南)

—體外抗菌活性(曲霉菌和其他真菌)TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2011(41thEdition)常用抗真菌藥物化學分子量及劑型分子量越?。核幬矬w內(nèi)分配性好、口服生物利用度越高；

口服、靜脈兩種劑型：可作為序貫治療

藥物分子量劑型米卡芬凈1270.27凍干粉劑卡泊芬凈1213.42凍干粉劑兩性霉素B及其衍生物924.09靜脈注射液伊曲康唑705.64口服液、注射液(歐美國家現(xiàn)已很少應用)伏立康唑349.31薄膜衣片、注射粉劑氟康唑306.28膠囊、靜脈注射液常用抗真菌藥物的藥代動力學

——吸收和分布過程評估參數(shù)兩性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈吸收給藥途徑

口服不吸收,必須靜脈給藥口服完全吸收口服可吸收口服吸收完全迅速口服不吸收,必須靜脈給藥口服不吸收,必須靜脈給藥給藥劑量0.4-0.7mg/kg400mgpo或IV800mgpo或IV200mgpo溶液200mgpoq12h70mgIV1次后100mgIVqd150mgIVqd食物影響餐中或空腹服用餐中或空腹服用空腹空腹藥時曲線下面積(AUC)17μghr/ml29.3μghr/ml(24h)39.8μghr/ml(24h)87.3μghr/ml(24h)167μghr/ml(24h)生物利用度90%以上90%以上低96%達峰時間1h1-2h血藥峰濃度2-4mg/mL(SS)6.7mg/L(SD)14mg/L(SD)0.30.7mg/L(SD)3.7mg/L(SS)9.9mg/L(SD)16.4mg/L(SS)分布表觀分布容積4～5L/kg50L/kg796L/kg4.6L/kg9.7L/kg0.39L/kg蛋白結合率91%～95%11-12%99%58%97%99%SS多劑量；SD單劑量TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2011(41thEdition)用常抗真菌藥物的藥代動力學

－組織分布兩性霉素B在肝組織中的濃度最高，占給藥總量的27.5％，其余依次遞減：脾(5.2％)、肺(3.2％)、腎(1.5％)，胰腺、心、骨骼肌、腦、脂肪、食管、甲狀腺和骨組織均(<1％)卡泊芬凈肝、腎和大腸的AUC24h組織/血漿比分別為16、2.9和2，小腸、肺和脾的濃度與血漿相似，而心、腦和大腿的濃度低于血漿濃度伊曲康唑肺、腎、肝、骨、胃、脾和肌肉中的藥物濃度為相應血藥濃度的2-3倍，中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透較低氟康唑伏立康唑組織或體液氟康唑比值組織(體液)/血漿濃度*腦脊液?0.5-0.9唾液1痰1水皰液1尿10正常皮膚10指甲1起泡的皮膚2陰道組織1陰道液0.4-0.7Relativetoconcurrentconcentrationsinplasmainsubjectswithnormalrenalfunction.?Independentofdegreeofmeningealinflammation.氟康唑的組織分布代謝消除半衰期排泄透析兩性霉素B(脫氧膽酸鹽)無（少量肝臟）24h糞便不能經(jīng)透析清除氟康唑無（少量肝臟）20-50h主要以腎臟排泄，80％以原形在尿中排出可經(jīng)血液透析清除伊曲康唑主要通過肝細胞色素P450酶代謝35h少量以原形從糞便中排出，尿排出原形微量不能經(jīng)透析清除伏立康唑主要通過肝細胞色素P450酶代謝6h代謝產(chǎn)物從尿中排出可經(jīng)血液透析清除卡泊芬凈在肝臟經(jīng)水解和N-乙?；饔镁徛x9-11h代謝產(chǎn)物從糞便和尿排出不能經(jīng)透析清除米卡芬凈在肝臟經(jīng)代謝15-17h代謝產(chǎn)物從糞便和尿排出不能經(jīng)透析清除常用抗真菌藥物的藥代動力學－代謝和排泄以下藥物基本都是通過肝腎途徑代謝和排泄，肝腎功能不全患者用藥是否用影響呢？臟器損傷時的劑量調(diào)整肝臟：伏立康唑和卡泊芬凈在中重度肝損時減量腎臟：氟康唑和5-氟胞嘧啶減量

肌酐清除率<50mL/min禁用伏立康唑

肌酐清除率<30mL/min禁用伊曲康唑

小結-常用抗真菌藥物藥代動力學PK參數(shù)AmBABLCLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈口服生物利用度%<5<5<5955096<5<5食物影響NANANANEESESNANA分布Cmaxug/ml0.5-21310.10.7114.60.270.24AUCmg×h/L171455540029.220.3119158b蛋白結合率%>95>95>951099.8589799腦脊液穿透率%0-4<5<5>60<1060<5<5眼組織穿透率%0-38cd0-38cd0-38cd28-75cd10c38c0c<1d尿液穿透率%e3-20<54.5901-10<2<2<2代謝少量肝臟UnkUnk少量肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟排泄糞便UnkUnk尿液（原型）肝臟腎臟（非原型）尿液（非原型）糞便半衰期50173100-153312463015AmB，兩性霉素B；ABCD，兩性霉素B膠體分散劑；ABLC，兩性霉素B脂質(zhì)體復合物；LAB，脂質(zhì)體兩性霉素B；AUC，濃度曲線下面積；Cmax，藥物峰濃度；ES，空腹；NA，無可用數(shù)據(jù)；ND，無數(shù)據(jù)；NE，無影響；Unk，未知；a，口服液；b，100mg/d；c，人體；d，動物；e，活性藥物或代謝物百分比。Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43(suppl1):S28-39.藥代動力學與藥效學方案時間濃度組織體液感染部位藥理毒理抗菌作用藥動學/PK藥效學PK/PD：某一給藥劑量的時間-效應過程PK：機體對藥物的作用PD：藥物對機體的作用劑量濃度vs.時間時間濃度濃度(log)效應濃度效應劑量效應vs.時間時間效應濃度依賴性抗真菌藥物特點濃度是決定該類藥物臨床療效的因素這類藥物的殺菌作用與時間關系不密切，而取決于峰濃度:即血藥峰濃度越高，其殺菌效果越好抗菌濃度具有一個極限值藥物濃度達=極限值時，藥物的抗菌作用最強藥物濃度＜極限值時，增加濃度其抗菌活性隨之增強要注意運用峰濃度提高療效時，不能超過最低毒性劑量兩性霉素B抗真菌藥PK/PD研究：Cmax/MIC與療效相關PK/PD分類：濃度依賴性藥物，抗真菌作用與AUC24h/MIC和Cmax/MIC最為相關兩性霉素B及其衍生物：Cmax/MIC與抗真菌療效最為相關2.HongY,etal.AntimicrobialsAgentsChemother.2006Mar;50(3):935-42.一項建立脂質(zhì)體兩性霉素B群體藥物動力學模型的研究：脂質(zhì)體兩性霉素B治療真菌感染的Cmax/MIC與療效關系2部分反應完全反應Cmax/MICp=0.0211.BurgessDS,etal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2000;38:87-93.兩性霉素B對新生隱球菌97-585，濃度≤MIC時抑菌，≥2×MIC時殺菌；4-8×MIC時抗菌作用最大，72小時內(nèi)當濃度≤

4×MIC時，新型隱球菌各菌株出現(xiàn)再生長。兩性霉素B對隱球菌的體外PK/PD研究1時間(小時)Log菌落計數(shù)(CFU/ML)對照0.25xMIC0.5xMIC1xMIC2xMIC4xMIC8xMIC16xMIC32xMIC（n=9）時間依賴性抗菌藥物特點時間依賴性抗菌藥物的合理、科學的運用，必須要考慮的是:T>MIC的臨界值該類藥物的濃度在達到MIC的4-5倍時殺菌作用最好，這時濃度達到了飽和狀態(tài)，如果在此基礎上盲目加大藥物劑量，殺菌效果也不增加，對于治療毫無意義如果血清和藥物組織濃度低于了MIC，致病菌則又恢復活性，開始繼續(xù)生長，可能導致菌群中某種菌發(fā)生耐藥性生長，并逐漸占據(jù)主導地位時間依賴性且PAE較長的抗菌藥物特點該類藥物對濃度殺菌依賴很小，具有時間依賴性，并表現(xiàn)一定的PAE(抗生素后效應)在臨床上用藥的主要依據(jù)指標為AUC/MIC由于PAE較長，因此在給藥時，通過增加藥劑量或者適當延長給藥間隔時間，以此來提高AUC/MIC唑類抗真菌藥物PK/PD參數(shù)AUC/MIC與臨床療效有關治療成功率(%)氟康唑的預期PK/PD參數(shù)為AUC/MIC，比值為25一項關于氟康唑用于治療口咽部念珠菌感染的研究結果表明：氟康唑PK/PD參數(shù)AUC/MIC=25，臨床療效良好有研究證實：伏立康唑的PK/PD參數(shù)AUC/MIC比值＜25時，治療有效率低于AUC/MIC比值＞32時伏立康唑的預期PK/PD參數(shù)AUC/MIC比值在25以上治療有效率(%)伊曲康唑臨床PK/PD的研究相對缺乏氟康唑AUC或劑量/MIC越高，患者死亡率越低2002-2005年，氟康唑?qū)?7例患者分離念珠菌的體外敏感性研究，并評估AUC/MIC及劑量/MIC與患者死亡率的關系。結果發(fā)現(xiàn)：62例生存者中氟康唑劑量/MIC顯著高于15例死亡患者(13.3±10.5vs.7.0±8.0，p=0.03)；AUC24h/MIC生存者也較死亡者高775±739vs.589±715，p=0.09。PaiMP,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2007Jan;51(1):35-9.氟康唑劑量24h/MIC