藥理-42抗結(jié)核病藥課件

抗結(jié)核病藥Anti-tuberculosisdrugs抗結(jié)核病藥1每年的3月24日是“世界防治結(jié)核病日”(WorldTuberculosisDay)。歷史上，結(jié)核?。ㄋ追Q癆?。┰旎ā⑹笠?、霍亂等烈性傳染病一樣，在全世界廣泛流行。直到1882年3月24日，德國(guó)科學(xué)家羅伯特·科赫宣布發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌，才給在世界范圍內(nèi)控制結(jié)核病帶來(lái)希望。

為了紀(jì)念這一偉大發(fā)現(xiàn)，1982年，世界衛(wèi)生組織與國(guó)際預(yù)防結(jié)核病和肺部疾病聯(lián)盟決定將每年的3月24日定為“世界防治結(jié)核病日”，以提醒公眾加深對(duì)結(jié)核病的認(rèn)識(shí)，使之能夠得到及時(shí)診斷和有效治療。1905年獲得諾貝爾獎(jiǎng)1905年獲得諾貝爾獎(jiǎng)2全球結(jié)核病現(xiàn)狀近年來(lái)結(jié)核病在全球范圍內(nèi)又死灰復(fù)燃，成為傳染病的首位殺手。全世界已有1／3人口約20億人感染了結(jié)核菌，現(xiàn)有結(jié)核病人2000萬(wàn)，每年新發(fā)病人約900萬(wàn)，每年死亡人數(shù)高達(dá)300萬(wàn)。且多種耐藥病例日益增高，若不采取強(qiáng)有力的措施，將造成結(jié)核病更為嚴(yán)重的流行和威脅。全球結(jié)核病現(xiàn)狀3藥理-42抗結(jié)核病藥課件4（Anti-tuberculosis）第一線藥：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺（高效，低毒，耐受性好）第二線藥：卡那霉素、阿米卡星、環(huán)丙沙星、 氧氟沙星、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素、乙硫異煙胺

抗結(jié)核病藥（Anti-tuberc5異煙肼（isoniazid,rimifon,INH，雷米封）

1952年是抗TB作用最強(qiáng)的首選藥

異煙肼1956抗菌作用對(duì)結(jié)核桿菌具有高度選擇性，作用強(qiáng)：

MIC0.025g/ml低濃度抑菌，高濃度殺菌(10g/ml）靜止期抑菌，繁殖期殺菌（浸潤(rùn)性、急粟）機(jī)理：抑制分枝菌酸（只存在于分枝桿菌細(xì)胞壁中）的生物合成，阻止分枝菌酸前體物質(zhì)長(zhǎng)鏈脂肪酸的延伸，使細(xì)胞壁合成受阻。抑制結(jié)核桿菌DNA合成

抗菌作用對(duì)結(jié)核桿菌具有高度選擇性，作用強(qiáng)：機(jī)理：7特點(diǎn)1、給藥途徑廣：po、im、iv2、穿透力強(qiáng)，體內(nèi)分布均勻：Vd=0.6L/kg（1）可透入細(xì)胞內(nèi)，殺死巨噬細(xì)胞內(nèi)TB菌（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨組織（3）腦脊液、胸腹水中藥濃度與血濃度相仿3、代謝：肝乙?；?、慢型）

特點(diǎn)1、給藥途徑廣：po、im、iv84、單用易產(chǎn)生耐藥性，但無(wú)交叉耐藥（1）耐藥菌對(duì)人體毒力，治療仍有效（2）耐藥不持久（3）與其他藥無(wú)交叉耐藥（4）合并用藥，顯著其耐藥性5、療效好，毒性低4、單用易產(chǎn)生耐藥性，但無(wú)交叉耐藥9臨床應(yīng)用治療各型結(jié)核的首選藥，單用/與其他一線藥物聯(lián)合應(yīng)用1、急粟、結(jié)腦：大劑量（10~20mg/kg/d） 口服或靜滴2、普通結(jié)核：1-2次/d晨起空腹頓服（0.2~0.3/d）

臨床應(yīng)用治療各型結(jié)核的首選藥，單用/與其他一線藥物聯(lián)10不良反應(yīng)1、神經(jīng)系統(tǒng)（1）一般劑量：周?chē)窠?jīng)炎（手腳麻木，肌肉震顫，步態(tài)不穩(wěn)）（2）大劑量：頭痛、頭暈、興奮和視神經(jīng)炎，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致中毒性腦病和精神病。不良反應(yīng)1、神經(jīng)系統(tǒng)11異煙肼結(jié)構(gòu)與B6相似，競(jìng)爭(zhēng)性拮抗B6作用，阻礙B6形成輔酶B6排泄

VitB6缺乏，導(dǎo)致-氨基丁羧(GABA)生成減少，中樞興奮。谷氨酸脫羧酶（B6）脫羧GABA異煙肼結(jié)構(gòu)與B6相似，競(jìng)爭(zhēng)性拮抗B6作用，阻礙B6形成輔酶122、肝毒性快代謝型易見(jiàn)（為乙酰異煙肼所致）可致暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨酶、黃疸、肝小葉壞死定期查肝功能，與利福平、吡嗪酰胺合用時(shí)尤應(yīng)注意2、肝毒性快代謝型易見(jiàn)（為乙酰異煙肼所致）可致暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨13利福平（rifampicin）1965年應(yīng)用

為利福霉素的人工半合成品橙紅色廣譜抗菌利福平（rifampicin）為利福霉素的人工半合成品14抗菌作用1、G+、G-球菌：耐藥金葡、鏈、肺炎、腦膜炎2、結(jié)核桿菌3、麻風(fēng)桿菌G-桿菌：變形、大腸、流感衣原體、支原體某些病毒抗菌譜（廣）強(qiáng)敏感抗菌作用1、G+、G-球菌：耐藥金葡、鏈、肺炎、腦15機(jī)理：抑制DNA依賴的RNA多聚酶

阻止mRNA合成抑菌、殺菌耐藥性：極易產(chǎn)生；不宜單用?？赡苁荝NA多聚酶β亞單位突變，結(jié)合與其他一線藥物合用可延緩機(jī)理：抑制DNA依賴的RNA多聚酶耐藥性：極易產(chǎn)16藥動(dòng)學(xué)吸收：口服吸收好，F(xiàn)為90%-95%，維持12小時(shí)餐后服

同時(shí)服PAS分布：同異煙肼，分布均勻代謝：去乙酰化排泄：主為膽汁、腎排，尿、大便、唾液、痰、淚液 呈橘紅色主張晨頓服，與PAS合用應(yīng)間隔8-12小時(shí) 不宜藥動(dòng)學(xué)吸收：口服吸收好，F(xiàn)為90%-95%，維持117臨床應(yīng)用1、結(jié)核：適合于各型結(jié)核，聯(lián)合用藥（加其他第一線藥）2、麻風(fēng)：為聯(lián)合用藥的必要組分，作用快、強(qiáng)3、其他細(xì)菌感染：耐藥金葡菌及其他細(xì)菌感染：如：肺炎、肺膿腫、心內(nèi)膜炎、敗血癥、膽道感染、細(xì)菌性腦膜炎、沙眼、病毒性角膜炎等臨床應(yīng)用1、結(jié)核：適合于各型結(jié)核，聯(lián)合用藥18不良反應(yīng)1、消化道刺激癥狀2、肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶、肝腫大、黃疸等定期復(fù)查肝功能3、過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、藥熱、血小板及白細(xì)胞

或“流感綜合征”—多見(jiàn)于大劑量間歇療法（1~2次/w）不良反應(yīng)1、消化道刺激癥狀194、神經(jīng)系統(tǒng)：偶可有嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、精神紊亂等5、致畸：早孕禁用6、誘導(dǎo)肝藥酶

自身誘導(dǎo)

加速某些藥物代謝：皮質(zhì)激素、雌激素、口服避孕藥、雙香豆素、普萘洛爾、地高辛、巴比妥類等4、神經(jīng)系統(tǒng)：偶可有嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、精神20乙胺丁醇（Ethambutol）1、抗菌作用為一線抗結(jié)核藥，細(xì)胞內(nèi)、外抗菌，對(duì)耐藥株有效，但對(duì)其他細(xì)菌無(wú)效機(jī)制：與Mg2+結(jié)合，抑制菌體RNA合成乙胺丁醇（Ethambutol）1、抗菌作用為一線抗212、臨床應(yīng)用（1）單用可產(chǎn)生耐藥性，需聯(lián)合用藥 （2）以15mg/kg/d為宜 若25mg/kg/d，需定期做眼科檢查3、不良反應(yīng)：少見(jiàn)（1）球后視神經(jīng)炎：視力，可逆性與劑量療程有關(guān)：劑量在15mg/kg/d時(shí)，視覺(jué)障礙1%,若25mg/kg/d時(shí)達(dá)5%（2）其他：偶有過(guò)敏反應(yīng)，肝損，高尿酸血癥2、臨床應(yīng)用（1）單用可產(chǎn)生耐藥性，需聯(lián)合用藥22鏈霉素（streptomycin）為治療TB的第一個(gè)藥物瓦克斯曼（美籍俄國(guó)人），因發(fā)現(xiàn)鏈霉素為抗結(jié)核桿菌特效藥，獲1952年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。特點(diǎn)：1、對(duì)浸潤(rùn)性、粟粒性結(jié)核療效好（接近異煙肼） 2、穿透力差：難進(jìn)入細(xì)胞 3、易產(chǎn)生耐藥性，需聯(lián)合用藥 4、毒性大，1g/d為宜，或2-3次/w，療程2~3月鏈霉素（streptomycin）特點(diǎn)：1、對(duì)浸潤(rùn)性、粟粒23吡嗪酰胺（pyrazinamide）特點(diǎn)：1、抗結(jié)核作用中等（酸性環(huán)境殺菌，在pH=7時(shí)無(wú)活性） 2、口服易吸收，通透性好（細(xì)胞內(nèi)、腦脊液可達(dá)高濃度） 3、無(wú)交叉耐藥 4、毒性較大（1）肝損害：轉(zhuǎn)氨酶、黃疸 （2）誘發(fā)痛風(fēng)、關(guān)節(jié)痛等（減少尿酸排泄） 現(xiàn)改為低劑量、短療程療法，不良反應(yīng)明顯減少吡嗪酰胺（pyrazinamide）特點(diǎn)：1、抗結(jié)核作用中24對(duì)氨水楊酸

（para-aminosalicylicacid，PAS）作用弱（為二線抗TB藥）毒性小 單用耐藥慢（4月才產(chǎn)生） 作為聯(lián)合化療的輔助用藥特點(diǎn)對(duì)氨水楊酸特點(diǎn)25抗結(jié)核藥的用藥原則

1、早期用藥如早期浸潤(rùn)性結(jié)核 （1）病灶區(qū)血液供應(yīng)未受損害，藥物易達(dá)病灶區(qū) （2）結(jié)核桿菌生長(zhǎng)旺盛，對(duì)藥物敏感2、聯(lián)合用藥（1）療效 （2）延緩耐藥性產(chǎn)生 （3）毒性（適當(dāng)降低單藥劑量） 以異煙肼為基礎(chǔ)，加1~2種均可； 重癥（急粟、腎結(jié)核、結(jié)腦）可三聯(lián)、四聯(lián)抗結(jié)核藥的用藥原則1、早期用藥如早期浸潤(rùn)性結(jié)核263、堅(jiān)持全療程規(guī)律用藥（1）長(zhǎng)療程法（18個(gè)月）①初始：較強(qiáng)藥物聯(lián)合治療6~9個(gè)月左右

癥狀消失、空洞關(guān)閉、痰菌陰性②鞏固療效：繼續(xù)用藥至少一年?？陕?lián)合用藥或間歇療法（2次/w）3、堅(jiān)持全療程規(guī)律用藥27（2）短程療法（6個(gè)月）為強(qiáng)效療法——適于初治 1、一線藥：三聯(lián)或四聯(lián)，2個(gè)月 2、異煙肼+利福平4個(gè)月（可間歇療法）優(yōu)點(diǎn)：1、療效好，復(fù)發(fā)率低2、患者順應(yīng)性好，康復(fù)早3、毒性反應(yīng)輕（2）短程療法（6個(gè)月）284.適量用藥劑量要適當(dāng)用藥不足，組織內(nèi)藥物難以達(dá)到有效劑量，亦誘發(fā)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥；劑量過(guò)大則產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)4.適量用藥劑量要適當(dāng)29抗結(jié)核病藥Anti-tuberculosisdrugs抗結(jié)核病藥30每年的3月24日是“世界防治結(jié)核病日”(WorldTuberculosisDay)。歷史上，結(jié)核病（俗稱癆?。┰旎?、鼠疫、霍亂等烈性傳染病一樣，在全世界廣泛流行。直到1882年3月24日，德國(guó)科學(xué)家羅伯特·科赫宣布發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌，才給在世界范圍內(nèi)控制結(jié)核病帶來(lái)希望。

為了紀(jì)念這一偉大發(fā)現(xiàn)，1982年，世界衛(wèi)生組織與國(guó)際預(yù)防結(jié)核病和肺部疾病聯(lián)盟決定將每年的3月24日定為“世界防治結(jié)核病日”，以提醒公眾加深對(duì)結(jié)核病的認(rèn)識(shí)，使之能夠得到及時(shí)診斷和有效治療。1905年獲得諾貝爾獎(jiǎng)1905年獲得諾貝爾獎(jiǎng)31全球結(jié)核病現(xiàn)狀近年來(lái)結(jié)核病在全球范圍內(nèi)又死灰復(fù)燃，成為傳染病的首位殺手。全世界已有1／3人口約20億人感染了結(jié)核菌，現(xiàn)有結(jié)核病人2000萬(wàn)，每年新發(fā)病人約900萬(wàn)，每年死亡人數(shù)高達(dá)300萬(wàn)。且多種耐藥病例日益增高，若不采取強(qiáng)有力的措施，將造成結(jié)核病更為嚴(yán)重的流行和威脅。全球結(jié)核病現(xiàn)狀32藥理-42抗結(jié)核病藥課件33（Anti-tuberculosis）第一線藥：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺（高效，低毒，耐受性好）第二線藥：卡那霉素、阿米卡星、環(huán)丙沙星、 氧氟沙星、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素、乙硫異煙胺

抗結(jié)核病藥（Anti-tuberc34異煙肼（isoniazid,rimifon,INH，雷米封）

1952年是抗TB作用最強(qiáng)的首選藥

異煙肼19535抗菌作用對(duì)結(jié)核桿菌具有高度選擇性，作用強(qiáng)：

MIC0.025g/ml低濃度抑菌，高濃度殺菌(10g/ml）靜止期抑菌，繁殖期殺菌（浸潤(rùn)性、急粟）機(jī)理：抑制分枝菌酸（只存在于分枝桿菌細(xì)胞壁中）的生物合成，阻止分枝菌酸前體物質(zhì)長(zhǎng)鏈脂肪酸的延伸，使細(xì)胞壁合成受阻。抑制結(jié)核桿菌DNA合成

抗菌作用對(duì)結(jié)核桿菌具有高度選擇性，作用強(qiáng)：機(jī)理：36特點(diǎn)1、給藥途徑廣：po、im、iv2、穿透力強(qiáng)，體內(nèi)分布均勻：Vd=0.6L/kg（1）可透入細(xì)胞內(nèi)，殺死巨噬細(xì)胞內(nèi)TB菌（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨組織（3）腦脊液、胸腹水中藥濃度與血濃度相仿3、代謝：肝乙?；?、慢型）

特點(diǎn)1、給藥途徑廣：po、im、iv374、單用易產(chǎn)生耐藥性，但無(wú)交叉耐藥（1）耐藥菌對(duì)人體毒力，治療仍有效（2）耐藥不持久（3）與其他藥無(wú)交叉耐藥（4）合并用藥，顯著其耐藥性5、療效好，毒性低4、單用易產(chǎn)生耐藥性，但無(wú)交叉耐藥38臨床應(yīng)用治療各型結(jié)核的首選藥，單用/與其他一線藥物聯(lián)合應(yīng)用1、急粟、結(jié)腦：大劑量（10~20mg/kg/d） 口服或靜滴2、普通結(jié)核：1-2次/d晨起空腹頓服（0.2~0.3/d）

臨床應(yīng)用治療各型結(jié)核的首選藥，單用/與其他一線藥物聯(lián)39不良反應(yīng)1、神經(jīng)系統(tǒng)（1）一般劑量：周?chē)窠?jīng)炎（手腳麻木，肌肉震顫，步態(tài)不穩(wěn)）（2）大劑量：頭痛、頭暈、興奮和視神經(jīng)炎，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致中毒性腦病和精神病。不良反應(yīng)1、神經(jīng)系統(tǒng)40異煙肼結(jié)構(gòu)與B6相似，競(jìng)爭(zhēng)性拮抗B6作用，阻礙B6形成輔酶B6排泄

VitB6缺乏，導(dǎo)致-氨基丁羧(GABA)生成減少，中樞興奮。谷氨酸脫羧酶（B6）脫羧GABA異煙肼結(jié)構(gòu)與B6相似，競(jìng)爭(zhēng)性拮抗B6作用，阻礙B6形成輔酶412、肝毒性快代謝型易見(jiàn)（為乙酰異煙肼所致）可致暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨酶、黃疸、肝小葉壞死定期查肝功能，與利福平、吡嗪酰胺合用時(shí)尤應(yīng)注意2、肝毒性快代謝型易見(jiàn)（為乙酰異煙肼所致）可致暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨42利福平（rifampicin）1965年應(yīng)用

為利福霉素的人工半合成品橙紅色廣譜抗菌利福平（rifampicin）為利福霉素的人工半合成品43抗菌作用1、G+、G-球菌：耐藥金葡、鏈、肺炎、腦膜炎2、結(jié)核桿菌3、麻風(fēng)桿菌G-桿菌：變形、大腸、流感衣原體、支原體某些病毒抗菌譜（廣）強(qiáng)敏感抗菌作用1、G+、G-球菌：耐藥金葡、鏈、肺炎、腦44機(jī)理：抑制DNA依賴的RNA多聚酶

阻止mRNA合成抑菌、殺菌耐藥性：極易產(chǎn)生；不宜單用。可能是RNA多聚酶β亞單位突變，結(jié)合與其他一線藥物合用可延緩機(jī)理：抑制DNA依賴的RNA多聚酶耐藥性：極易產(chǎn)45藥動(dòng)學(xué)吸收：口服吸收好，F(xiàn)為90%-95%，維持12小時(shí)餐后服

同時(shí)服PAS分布：同異煙肼，分布均勻代謝：去乙?；判梗褐鳛槟懼?、腎排，尿、大便、唾液、痰、淚液 呈橘紅色主張晨頓服，與PAS合用應(yīng)間隔8-12小時(shí) 不宜藥動(dòng)學(xué)吸收：口服吸收好，F(xiàn)為90%-95%，維持146臨床應(yīng)用1、結(jié)核：適合于各型結(jié)核，聯(lián)合用藥（加其他第一線藥）2、麻風(fēng)：為聯(lián)合用藥的必要組分，作用快、強(qiáng)3、其他細(xì)菌感染：耐藥金葡菌及其他細(xì)菌感染：如：肺炎、肺膿腫、心內(nèi)膜炎、敗血癥、膽道感染、細(xì)菌性腦膜炎、沙眼、病毒性角膜炎等臨床應(yīng)用1、結(jié)核：適合于各型結(jié)核，聯(lián)合用藥47不良反應(yīng)1、消化道刺激癥狀2、肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶、肝腫大、黃疸等定期復(fù)查肝功能3、過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、藥熱、血小板及白細(xì)胞

或“流感綜合征”—多見(jiàn)于大劑量間歇療法（1~2次/w）不良反應(yīng)1、消化道刺激癥狀484、神經(jīng)系統(tǒng)：偶可有嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、精神紊亂等5、致畸：早孕禁用6、誘導(dǎo)肝藥酶

自身誘導(dǎo)

加速某些藥物代謝：皮質(zhì)激素、雌激素、口服避孕藥、雙香豆素、普萘洛爾、地高辛、巴比妥類等4、神經(jīng)系統(tǒng)：偶可有嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、精神49乙胺丁醇（Ethambutol）1、抗菌作用為一線抗結(jié)核藥，細(xì)胞內(nèi)、外抗菌，對(duì)耐藥株有效，但對(duì)其他細(xì)菌無(wú)效機(jī)制：與Mg2+結(jié)合，抑制菌體RNA合成乙胺丁醇（Ethambutol）1、抗菌作用為一線抗502、臨床應(yīng)用（1）單用可產(chǎn)生耐藥性，需聯(lián)合用藥 （2）以15mg/kg/d為宜 若25mg/kg/d，需定期做眼科檢查3、不良反應(yīng)：少見(jiàn)（1）球后視神經(jīng)炎：視力，可逆性與劑量療程有關(guān)：劑量在15mg/kg/d時(shí)，視覺(jué)障礙1%,若25mg/kg/d時(shí)達(dá)5%（2）其他：偶有過(guò)敏反應(yīng)，肝損，高尿酸血癥2、臨床應(yīng)用（1）單用可產(chǎn)生耐藥性，需聯(lián)合用藥51鏈霉素（streptomycin）為治療TB的第一個(gè)藥物瓦克斯曼（美籍俄國(guó)人），因發(fā)現(xiàn)鏈霉素為抗結(jié)核桿菌特效藥，獲1952年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。特點(diǎn)：1、對(duì)浸潤(rùn)性、粟粒性結(jié)核療效好（接近異煙肼） 2、穿透力差：難進(jìn)入細(xì)胞 3、易產(chǎn)生耐藥性，需聯(lián)合用藥 4、毒性大，1g/d為宜，或2-3次/w，療程2~3月鏈霉素（streptomycin）特點(diǎn)：1、對(duì)浸潤(rùn)性、粟粒52吡嗪酰胺（pyrazinamide）特點(diǎn)：1、抗結(jié)核作用中等（酸性環(huán)境殺菌，在pH=7時(shí)無(wú)活性） 2、口服易吸收，通透性好（細(xì)胞內(nèi)、腦脊液可達(dá)高濃度） 3、無(wú)交叉耐藥 4、毒性較大（1）