藥物起源課件

藥物的起源與新藥研發(fā)內(nèi)容提要

古代藥物的發(fā)展人類(lèi)起源早期的藥物中國(guó)傳統(tǒng)的中醫(yī)藥與煉丹術(shù)其他國(guó)家的早期藥物研究

近代藥物的產(chǎn)生與發(fā)展第一階段：天然藥物時(shí)期第二階段：化學(xué)合成藥時(shí)期新藥研發(fā)的現(xiàn)狀、方法和趨勢(shì)一.古代藥物的發(fā)展人類(lèi)起源早期的藥物中國(guó)傳統(tǒng)的中醫(yī)藥與煉丹術(shù)其他國(guó)家的早期藥物研究古代中國(guó)和歐洲的“藥”在我國(guó)數(shù)千年前的鐘鼎文中就有藥（藥）字出現(xiàn)，其義為“治病草，從草，樂(lè)聲”，反映了藥為治病之物，而且以草居多。古代歐洲稱(chēng)為“drug”，原意就是干燥的草木。2.

中國(guó)傳統(tǒng)的中醫(yī)藥學(xué)中國(guó)傳統(tǒng)的中醫(yī)藥學(xué)--中華民族優(yōu)秀文化的瑰寶，世界文明的寶貴遺產(chǎn)。 我國(guó)民族藥，如藏藥、蒙藥、維藥、彝藥、傣藥、苗藥等，都有著千年以上的歷史。民族藥資源豐富，品種繁多，用法和用途各有特點(diǎn)，其產(chǎn)生和發(fā)展，豐富了祖國(guó)的藥學(xué)寶庫(kù)。傳統(tǒng)的中醫(yī)藥學(xué)著作《詩(shī)經(jīng)》周朝至春秋時(shí)期我國(guó)第一部詩(shī)歌總集收載了多種藥物，是早期記載藥物的文獻(xiàn)《山海經(jīng)》戰(zhàn)國(guó)至西漢時(shí)期載有100余種藥物《神農(nóng)本草經(jīng)》東漢我國(guó)現(xiàn)存最早的藥物專(zhuān)著共收載藥物365種“神農(nóng)嘗百草，一日而遇七十毒”《神農(nóng)本草經(jīng)》藥物按效用分為上、中、下“三品”：上品120種，滋補(bǔ)營(yíng)養(yǎng)為主，既能祛病又可長(zhǎng)服強(qiáng)身延年；中品120種，一般無(wú)毒或有小毒，多數(shù)具補(bǔ)養(yǎng)和祛疾雙重功效，不須久服；下品125種，以祛除病邪為主，多數(shù)有毒，易克伐人體正氣，使用時(shí)一般終病即止，不可過(guò)量使用。依循《內(nèi)經(jīng)》提出君、臣、佐、使的組方原則提出“七情和合”的用藥原則--藥物之間的相互關(guān)系

古代中國(guó)的煉丹術(shù)3000年前的周代：已有石膽（硫酸銅）、丹砂（硫化汞）、雄黃（硫化砷）、礬石（硫酸鉀鋁）、磁石（氧化鋯）制取的方法和治病的記載。秦漢時(shí)期：為追求長(zhǎng)生不老，煉丹術(shù)風(fēng)行一時(shí)。唐代：煉丹術(shù)進(jìn)入鼎盛時(shí)期，并傳至西方。宋末至元代：煉丹術(shù)轉(zhuǎn)向從植物尋找長(zhǎng)生不老藥。中國(guó)古代的煉丹術(shù)所涉及的化學(xué)藥物有60余種，煉丹工具多種多樣，煉丹方法大致有：加熱法、升華法、蒸餾法、沐浴法、溶液法等。3.其他國(guó)家早期的藥物研究公元前3500年-公元前3000年:尼羅河隨域的古埃及底格里斯河與幼發(fā)拉底兩河流域的古巴比倫巨西和印度河流域的古印度黃河流域的古代中國(guó)生產(chǎn)力水平較高，是人類(lèi)文化的搖籃，也創(chuàng)造了璀燦的醫(yī)藥文明。古希臘在公元前11世紀(jì)就有醫(yī)藥記載，希波克拉底（西方醫(yī)學(xué)奠基人）更是對(duì)古代醫(yī)藥學(xué)作出了巨大貢獻(xiàn)。“暴食傷身”、“無(wú)故困倦是疾病的前兆”、“人生短促，技藝長(zhǎng)存”

希波克拉底與拉丁文版《希波克拉底文獻(xiàn)》扉頁(yè)

古印度在公元前2000年至1000年的宗教文獻(xiàn)《吠陀》記載著大量的醫(yī)藥知識(shí)和各類(lèi)藥物。古羅馬醫(yī)學(xué)家Galen（130～200）發(fā)明了浸出法制備植物制劑，創(chuàng)造性的研究工作為醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。中世紀(jì)，阿拉伯人Avicenna（980～1037）編纂了《醫(yī)典》（CanonofMedicine），總結(jié)了當(dāng)時(shí)亞洲、非洲和歐洲的大部分藥物知識(shí)，成為藥學(xué)的經(jīng)典著作。10世紀(jì)前后，第一個(gè)正規(guī)的藥房出現(xiàn)在阿拉伯，其后,伊斯蘭地區(qū)的醫(yī)院普遍設(shè)有藥房，使用藥物已達(dá)數(shù)百種。古代波斯藥房中的制藥16世紀(jì)的蒸餾裝置歐洲煉金術(shù)與化學(xué)制藥12世紀(jì)，歐洲煉金術(shù)的發(fā)展，盡管有其荒謬的一面，但豐富了一些化學(xué)知識(shí)和實(shí)驗(yàn)方法，為化學(xué)制藥奠定了基礎(chǔ)。玻意耳（1627―1691）的煉金術(shù)實(shí)驗(yàn)室二、近現(xiàn)代藥物的發(fā)展第一階段：天然藥物時(shí)期第二階段：化學(xué)合成藥和生物制藥時(shí)期2.天然藥物時(shí)期科學(xué)家們應(yīng)用化學(xué)知識(shí)分離、提取、純化天然植物中的有效成份。1803年從鴉片中分離出嗎啡；1823年從金雞納樹(shù)皮中分離到奎寧；1833年從顛茄和洋金花中提取出阿托品。當(dāng)時(shí)選用的植物多為作用強(qiáng)烈的植物藥。這些被分離出的有效成分被用于動(dòng)物試驗(yàn)和臨床，開(kāi)始了天然藥物研究的新階段。從罌粟（PapaversomniferumL.）中提取制備阿片酊3.

化學(xué)合成藥和生物制藥時(shí)期

19世紀(jì)末，隨著化學(xué)工業(yè)和染料工業(yè)的興起，1891年--亞甲藍(lán)（染料）治療瘧疾1907年—錐蟲(chóng)紅（染料）殺錐蟲(chóng)作用1878年Langley提出受體（receptor）概念1928年，Szent-Gyorgyi分離得到維生素C結(jié)晶，并于1937年獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。1933年Hirst確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)，同年Reichstein和Haworth分別成功合成得到維生素C。維生素C弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素1928年弗萊明（A.Fleming）發(fā)現(xiàn)青霉菌代謝物可以抵抗葡萄球菌，1940年開(kāi)始生產(chǎn)青霉素，這一成果表明藥物的生物合成技術(shù)的出現(xiàn)。1945年，弗萊明、弗洛里、錢(qián)恩共同獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。弗萊明（A.Fleming,1881-1955）青霉素從“百浪多息”到磺胺類(lèi)抗菌藥1932年德國(guó)化學(xué)家杜馬克（Domagk）合成了一系列偶氮染料，并發(fā)現(xiàn)它們對(duì)細(xì)菌有抑制作用，其中以百浪多息（Prontosil）抑菌活性最強(qiáng)。百浪多息救了杜馬克女兒的命。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)百浪多息在體內(nèi)可分解代謝為對(duì)氨基苯磺酰胺（即磺胺），繼而人們又相繼合成了磺胺的類(lèi)似物，開(kāi)發(fā)出上百種磺胺類(lèi)抗菌藥。百浪多息（Prontosil）對(duì)氨基苯磺酰胺1931年德國(guó)生物學(xué)家Adolf從2.5噸男性尿液中分離得到50mg男性激素睪酮。睪酮4.藥物--雙刃劍20世紀(jì)中葉結(jié)核病1948年死亡率為1000/10萬(wàn)--“十癆九死”1989年死亡率7.58/10萬(wàn)（我國(guó)）藥物鏈霉素、利福平、異煙肼等

烈性傳染病傷寒、霍亂、炭疽病、血吸蟲(chóng)病、鼠疫、梅毒藥物:青霉素、氨基糖苷類(lèi)、頭孢菌素、喹諾酮類(lèi)等一系列抗生素、抗菌藥20世紀(jì)60年代天花在全世界每年感染一千萬(wàn)人，并導(dǎo)致200多萬(wàn)人喪生60-80年代牛痘疫苗的普遍接種使用1980年5月8日世界衛(wèi)生大會(huì)宣布：

人類(lèi)已徹底消滅了天花病毒藥學(xué)的進(jìn)步促進(jìn)了社會(huì)的繁榮與昌盛，提高了人口素質(zhì)，延長(zhǎng)了人類(lèi)的壽命。20世紀(jì)下半葉，世界各國(guó)人口的平均壽命增長(zhǎng)了20～30歲。我國(guó)1949年平均壽命35歲1985年68.92歲2005年>70歲沙利度胺事件（反應(yīng)停,1953年合成,57年德國(guó)上市,全球４６個(gè)國(guó)家使用,62年禁用）：鎮(zhèn)靜藥，緩解妊娠婦女的孕吐反應(yīng)，至少１０萬(wàn)個(gè)胎兒死在母親腹中。在出生的１萬(wàn)余名“沙利度胺嬰兒”中，大約一半夭折。絕大多數(shù)幸存者四肢殘缺或大腦受損---畸胎。90年代以來(lái)，又作為抗腫瘤藥物。搖頭丸(1912年)--從精神療法的輔助藥物到毒品。

--主觀同情心增強(qiáng)，感情移入．快感．自信力增強(qiáng)，視覺(jué)洞察力改變。

從嗎啡到海洛因(Heroin):1874年合成

-從“英勇(heroism)”到“廢舊品商人”（毒品成癮者）藥源性疾病，特別是抗生素的濫用2007年我國(guó)醫(yī)院抗菌藥使用率達(dá)74%(國(guó)際最高標(biāo)準(zhǔn)30%),人均年消費(fèi)量138克左右(美國(guó)僅13克)。中國(guó)抗生素濫用每年致8萬(wàn)人喪生,年損失800億元

----中國(guó)青年報(bào)(09.01.12)在不良反應(yīng)致死的病例中，抗生素濫用是主要罪魁之一。40%死于抗生素濫用。研制一個(gè)抗生素要10年，而細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性只需兩年—又將回到抗生素誕生前的黑暗歲月醫(yī)學(xué)界流行一句話:在美國(guó)買(mǎi)槍容易買(mǎi)抗生素難。在中國(guó)買(mǎi)抗生素容易買(mǎi)槍難。

2007年《世界衛(wèi)生報(bào)告》將細(xì)菌耐藥列為威脅人類(lèi)安全的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。

2011年衛(wèi)生部開(kāi)展“抗菌藥物應(yīng)用專(zhuān)項(xiàng)治理行動(dòng)”養(yǎng)殖業(yè)濫用抗生素民眾吃肉恐吃下“定時(shí)炸彈”

中國(guó)生產(chǎn)抗生素原料約21萬(wàn)噸/年，其中9.7萬(wàn)噸用于畜牧養(yǎng)殖業(yè)，占年總量的46.1%。動(dòng)物產(chǎn)品中殘留抗生素，已成為耐藥菌產(chǎn)生的重要原因之一廣州婦嬰醫(yī)院曾搶救過(guò)一名體重僅650克、25個(gè)孕周的早產(chǎn)兒。頭孢一代，二代，無(wú)效！頭孢三代四代，仍然無(wú)效！再上“頂級(jí)抗生素”：泰能、馬斯平、復(fù)興達(dá)……通通無(wú)效！細(xì)菌藥敏檢測(cè)顯示，這個(gè)新生兒對(duì)7種抗生素均有耐藥性！孕婦在吃大量抗生素殘留肉蛋禽時(shí)，很可能將這些抗生素?cái)z入。世衛(wèi)組織推薦的用藥原則，“可口服的不注射，可肌肉注射不靜脈輸液”。

2009年我國(guó)醫(yī)療輸液104億瓶，相當(dāng)于13億人口每人輸了8瓶液，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于國(guó)際上2.5至3.3瓶的水平。

《2009年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告》顯示，注射劑占所有不良反應(yīng)的59%在國(guó)外,門(mén)診輸液率一般在10%以下，我國(guó)輸液率高達(dá)60%至70%。世界權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》2009年公布的一項(xiàng)研究指出，中國(guó)大約有75%的感冒患者通過(guò)抗生素治療。在美國(guó)人眼里，打吊瓶堪比一次小手術(shù)。

濫用靜脈輸液存在四大隱患靜脈輸液本身存在風(fēng)險(xiǎn)。如發(fā)熱反應(yīng)、急性肺水腫、靜脈炎、空氣栓塞等。靜脈穿刺破壞血管。靜脈輸液穿刺的“安全次數(shù)”為不超過(guò)100次;靜脈輸液帶來(lái)的微粒污染無(wú)可避免。靜脈輸液帶來(lái)抗生素濫用。臨床發(fā)現(xiàn)“吊瓶”中加入的藥物越多，其毒副作用越大，而且微粒劇增任何質(zhì)量好的注射劑都達(dá)不到理想的“零微?！睒?biāo)準(zhǔn)。北京某醫(yī)院在對(duì)“吊瓶”檢查中發(fā)現(xiàn)，在1毫升20%甘露醇藥液中，可查出粒徑4-30微米的微粒598個(gè)。

藥液中超過(guò)4微米的微粒會(huì)蓄積在心、肺、肝、腎、肌肉、皮膚等毛細(xì)血管中，長(zhǎng)此下去，直接造成微血管血栓、出血及靜脈壓增高、肺動(dòng)脈高壓、肺纖維化并致癌是藥三分毒，中藥亦有毒副作用致一般性肝損害:長(zhǎng)期或超量服用姜半夏、蒲黃、桑寄生、山慈姑等可出現(xiàn)肝區(qū)不適、疼痛、肝功能異常。致中毒性肝損害:

超量服用川楝子、黃藥子、蓖麻子、雷公藤煎劑，可致中毒性肝炎。致肝病性黃疸:

長(zhǎng)期服用大黃或靜脈滴注四季青注射液，會(huì)干擾膽紅素代謝途徑，導(dǎo)致黃疸。誘發(fā)肝臟腫瘤:

如土荊芥、石菖蒲、八角茴香、花椒、蜂頭茶、千里光等中草藥里含黃樟醚；青木香、木通、硝石、朱砂等含有硝基化合物，均可誘發(fā)肝癌。何首烏--能導(dǎo)致中毒性肝炎。中成藥：乙肝寧顆粒、七寶美髯顆粒、兒康寧糖漿、三寶膠囊、天麻首烏片、心通口服液、再造生血片、血脂寧丸、血脂靈片、產(chǎn)復(fù)康顆粒、安神補(bǔ)腦液、安神膠囊、更年安片、龜鹿補(bǔ)腎丸、養(yǎng)血生發(fā)膠囊、首烏丸、脂脈康膠囊、益氣養(yǎng)血口服液、人參再造丸、平肝舒絡(luò)丸。板藍(lán)根:長(zhǎng)期服用損害腎臟，并導(dǎo)致內(nèi)出血和對(duì)造血功能造成損傷。

中成藥：板藍(lán)根顆粒、二丁顆粒、兒童清肺丸、小兒肺熱咳喘口服液、小兒熱速清口服液、小兒清熱止咳口服液、小兒感冒茶、小兒感冒顆粒、護(hù)肝片、利咽解毒顆粒、金嗓散結(jié)丸、復(fù)方魚(yú)腥草片、健民咽喉片、羚羊清肺丸、清開(kāi)靈口服液、清熱解毒口服液、感冒退熱顆粒、清開(kāi)靈注射液。

胖大海:腎毒性，可導(dǎo)致腎臟損害。中成藥：金果含片、健民咽喉片、黃氏響聲丸、清喉利咽顆粒。冬蟲(chóng)夏草--名貴滋補(bǔ)上品

:可引起變態(tài)反應(yīng)、皮疹、皮膚瘙癢、月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)、房室傳導(dǎo)阻滯。長(zhǎng)期服用可能對(duì)腎臟有毒。薏苡仁:能使胸腺萎縮。中成藥：兒康寧糖漿、參苓白術(shù)散、骨刺消痛片、保濟(jì)丸、前列舒丸。

三、新藥研發(fā)的現(xiàn)狀與發(fā)展1.國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展?fàn)顩r產(chǎn)品格局化學(xué)藥是主體，生物藥和天然藥物增長(zhǎng)迅速,成為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)新的增長(zhǎng)點(diǎn)2005年世界前10強(qiáng)制藥公司暢銷(xiāo)品種分布國(guó)產(chǎn)暢銷(xiāo)藥10強(qiáng)銷(xiāo)售額分布創(chuàng)制新藥的概率美國(guó)近年上市新藥數(shù)目NATUREDrugDiscovery2010，9（2）：89-92.問(wèn)題：a.

盲目性大，活性不能被預(yù)測(cè)b.

尋找比現(xiàn)有藥物更優(yōu)秀的藥物己日漸困難。c.

疾病種類(lèi)不斷增多，而對(duì)新出現(xiàn)的疾病的本質(zhì)認(rèn)識(shí)不足。d.

對(duì)新藥的安全性和有效性的要求越來(lái)越高。

2.新藥研究開(kāi)發(fā)方向與趨勢(shì)社會(huì)變革環(huán)境的變化-疾病譜變化藥品-作為人類(lèi)預(yù)防、冶療各種疾病的主要手段之一，在維護(hù)人類(lèi)健康方面一直發(fā)揮著積極作用隨著社會(huì)的變革，生存環(huán)境的變化，導(dǎo)致了疾病譜的變化，如：在美國(guó)，心血管疾病排疾病死亡率的首位，而在歐盟、日本、中國(guó)腫瘤已排疾病死亡率的首位，與之相關(guān)的新藥研究開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)也正在發(fā)生變化。

國(guó)外在研藥物涉及的治療領(lǐng)域治療類(lèi)別在研藥物數(shù)所占比例（％）抗腫瘤藥物185017.0神經(jīng)精神系統(tǒng)藥物133012.2抗感染藥物10809.9消化/代謝系統(tǒng)藥物9368.6肌肉骨骼系統(tǒng)藥物7006.4心血管系統(tǒng)藥物5725.3呼吸系統(tǒng)藥物3783.5泌尿生殖系統(tǒng)藥物（包括性激素）3633.3免疫系統(tǒng)藥物3503.2皮膚用藥物3152.9血液和造血系統(tǒng)藥物2792.6感官系統(tǒng)藥物2412.2內(nèi)分泌/激素類(lèi)藥物（不包括性激素）1201.1抗寄生蟲(chóng)藥物380.3其他233421.5合計(jì)10886100.0按治療類(lèi)別:在研藥物涉及到抗腫瘤等15個(gè)領(lǐng)域。其中在研制劑有825個(gè)，所占比例達(dá)12.6%。全球前十強(qiáng)制藥企業(yè)藥物研究重點(diǎn)

全球前十強(qiáng)制藥公司在新藥研究開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)上雖有所不同，但均與重大疾病的防治和市場(chǎng)需求密切相關(guān)，均關(guān)注心腦血管疾病、惡性腫瘤、糖尿病、老年性癡呆、抑郁癥及傳染病，同時(shí)也涉足有巨大市場(chǎng)潛力的性健康和肥胖等亞健康問(wèn)題。一是化學(xué)藥仍是國(guó)外新藥研究開(kāi)發(fā)的主體，而生物藥是研究開(kāi)發(fā)重點(diǎn)。二是不斷利用高新技術(shù)，針對(duì)發(fā)病率和死亡率高的重大疾病譜以及市場(chǎng)需求，加強(qiáng)與疾病發(fā)生和藥物作用相關(guān)的新理論、新靶點(diǎn)以及核心技術(shù)的研究。同時(shí)，充分發(fā)揮多學(xué)科交叉滲透的整體優(yōu)勢(shì)，搶占新藥研究的制高點(diǎn)；三是研究與開(kāi)發(fā)成本不斷提高，研究與開(kāi)發(fā)外包成為新方向。斷加大研發(fā)投入，開(kāi)發(fā)“重磅炸彈”式藥物,保持在全球醫(yī)藥市場(chǎng)的壟斷地位。廣泛收集化合物和天然產(chǎn)品樣品，以迅速提高化合物庫(kù)的多樣性和數(shù)量，為新藥研究開(kāi)發(fā)提供重要的資源儲(chǔ)備。收購(gòu)發(fā)展中國(guó)家正在研究開(kāi)發(fā)的新藥，不斷擴(kuò)大本土外研發(fā)機(jī)構(gòu)。以單品種為主打產(chǎn)品的中小制藥公司的興起也進(jìn)一步加劇全球制藥行業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)和重組。3.中國(guó)新藥研究開(kāi)發(fā)方向與趨勢(shì)中國(guó)新藥研究開(kāi)發(fā)水平與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，尚有較大差距，主要存在：大多數(shù)藥物屬仿制產(chǎn)品、藥物研究靶點(diǎn)創(chuàng)新性不足、藥效學(xué)評(píng)價(jià)體系水平有限、化合物庫(kù)資源缺乏多樣性、整體數(shù)量與國(guó)外水平差距較大等。中藥、天然藥物研究雖起步較