食品安全性毒理學(xué)評價

關(guān)于食品安全性毒理學(xué)評價第1頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六食品安全性評價的產(chǎn)生和發(fā)展：人體試驗和判斷識別的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的。+第2頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六食品安全性評價的范圍：直接加入食品中的化學(xué)物質(zhì)（如食品添加劑），或間接與食品接觸的化學(xué)物質(zhì)（如農(nóng)藥），食品加工、銷售、運輸、貯存等過程中的污染物，也包括一些由于食品容器、管道、傳送帶等中的有害物質(zhì)對食品的污染。第3頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六食品安全性評價內(nèi)容:1)審查配方

2)審查生產(chǎn)工藝

3)衛(wèi)生檢測

4)毒理試驗第4頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六一、食品安全性毒理學(xué)評價概況1、概念外來化合物安全性毒理學(xué)評價是通過動物試驗和對人群的觀察，闡明某種外來化合物的毒性及其潛在危害，以便對人類使用這種外來化合物的安全性作出評價，并為制訂預(yù)防措施和衛(wèi)生標準提供理論依據(jù)。第5頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六2、有關(guān)的法律法規(guī)《食品安全性毒理學(xué)評價程序》《農(nóng)藥安全性毒理學(xué)評價程序》《新藥（西藥）毒理學(xué)研究指導(dǎo)原則》《化妝品安全性評價程序和方法》《食品功能毒理學(xué)評價程序和檢驗方法》《食品毒理學(xué)實驗室操作規(guī)范》第6頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六在安全性毒理學(xué)評價時，需根據(jù)待評價物質(zhì)的種類和用途來選擇相應(yīng)的程序。毒理學(xué)評價采取分階段進行的原則：將各種毒理試驗按一定順序進行，通常先行安排試驗周期短、費用低、預(yù)測價值高的試驗?！妒称钒踩远纠韺W(xué)評價程序》將毒性試驗分為四個階段。二、食品安全性毒理學(xué)評價的程序第7頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六第一階段：急性毒性試驗。經(jīng)口急性毒性：

LD50,聯(lián)合急性毒性。第二階段：遺傳毒性試驗、傳統(tǒng)致畸試驗、短期喂養(yǎng)試驗。遺傳毒性試驗的組合必須考慮原核細胞和真核細胞、生殖細胞與體細胞、體內(nèi)與體外試驗相結(jié)合的原則。第8頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六①細菌致突變試驗：鼠傷寒沙門氏菌/哺乳動物微粒體酶試驗為首選試驗，必要時可另選和加選其它試驗。②小鼠骨髓微核率測定或骨髓細胞染色體畸變分析。③小鼠精子畸形分析和睪丸染色體畸變分析④其它備選遺傳毒性試驗：顯性致死試驗果蠅伴性隱性致死試驗，程序外DNA修復(fù)試驗⑤傳統(tǒng)致畸試驗⑥短期喂養(yǎng)試驗：30天喂養(yǎng)。如受試物需進行第三、四階段毒性試驗者，可不進行本試驗。第9頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六第三階段：亞慢性毒性試驗—90d喂養(yǎng)試驗、繁殖試驗、代謝試驗第四階段：慢性毒性試驗（包括致癌試驗）第10頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六食品安全性毒理學(xué)評價試驗選用原則（1）凡屬我國創(chuàng)新的物質(zhì)一般要求進行四個階段的試驗，特別是對其中化學(xué)結(jié)構(gòu)提示有慢性毒性、遺傳毒性或致癌性可能者或產(chǎn)量大、使用范圍廣、攝入機會多者，必須進行全部四個階段的毒性試驗。（2）凡屬與己知物質(zhì)(指經(jīng)過安全性評價并允許使用者)的化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相同的衍生物或類似物，則根據(jù)一、二、三階段毒性試驗結(jié)果判斷是否需要進行第四階段試驗。第11頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六（3）凡屬已知的化學(xué)物質(zhì)，世界衛(wèi)生組織對其已公布每人每日允許攝入量（ADI）的，同時申請單位又有資料證明我國產(chǎn)品的質(zhì)量規(guī)格與國外產(chǎn)品一致，則可先進行第一、第二階段試驗。如果產(chǎn)品質(zhì)量或試驗結(jié)果與國外資料一致，一般不要求進行進一步的毒性試驗，否則應(yīng)進行第三階段試驗。（4）農(nóng)藥、食品添加劑、食品新資源和新資源食品、輻照食品、食品工具及設(shè)備用清洗消毒劑的安全性毒理學(xué)評價試驗的選擇。第12頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六試驗前的準備工作1、收集化學(xué)物質(zhì)有關(guān)的基本資料2、了解化學(xué)物質(zhì)的使用情況3、選用人類實際接觸和應(yīng)用的產(chǎn)品形式進行試驗4、選擇實驗動物的要求第13頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六1．第一階段急性毒性試驗（1）目的：①了解受試物的毒性強度和性質(zhì)；②為蓄積性和亞慢性毒性試驗的劑量選擇提供依據(jù)。（2）試驗項目：①用霍恩氏法、機率單位法或寇氏法測定經(jīng)口半數(shù)致死量（LD50）；②7天喂養(yǎng)試驗。以上兩個項目均分別用兩種性別的小鼠和／或大鼠進行。（3）結(jié)果判定：①LD50或7天喂養(yǎng)試驗的最小有作用劑量小于人的可能攝入量的10倍者，則放棄不再繼續(xù)試驗；②大于10倍者，可進入下一階段試驗。為慎重起見，凡LD50在1O倍左右時，應(yīng)進行重復(fù)試驗，或用另一種方法進行驗證。食品安全毒理學(xué)評價的目的和結(jié)果判定第14頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六

2．第二階段蓄積毒性、致突變和代謝試驗（1）蓄積毒性試驗①目的：了解受試物在體內(nèi)的蓄積情況。②試驗項目：包括蓄積系數(shù)法和20天試驗法。蓄積系數(shù)法是用兩種性別的大鼠或小鼠，各20只。20天試驗法是用兩種性別的大鼠或小鼠，每個劑量組雌雄各10只。以上兩種方法任選一種。③結(jié)果判定：蓄積系數(shù)小于3，則放棄，不再繼續(xù)試驗；大于或等于3，則可進入以下的試驗。如1/20LD50組有死亡，且有劑量—效應(yīng)關(guān)系，則認為有較強的蓄積作用，予以放棄；如1/20LD50組無死亡，則可進入以下的試驗。第15頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六（2）致突變試驗①目的：對受試物是否具有致癌作用的可能性進行篩選。②試驗項目：包括體外試驗與整體試驗。體外試驗中Ames試驗為必做項目。在整體試驗中，可在微核試驗和骨髓細胞染色體畸變分析試驗中任選一項；在顯性致死試驗和睪丸生殖細胞染色體畸變分析試驗中任選一項。

第16頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六③結(jié)果判定：如三項試驗均為陽性，則表示受試物很可能具有致癌作用，除非受試物具有十分重要的價值，一般應(yīng)予以放棄；如其中兩項試驗為陽性，則由有關(guān)專家進行評議，根據(jù)受試物的重要性和可能攝入量等，綜合權(quán)衡利弊再作出決定；如其中一項試驗為陽性，則再選擇兩項其他致突變試驗（包括體外培養(yǎng)淋巴細胞染色體畸變分析、DNA修復(fù)合成、DNA合成抑制、姐妹染色單體互換試驗等）。如此兩項均為陽性，則應(yīng)予以放棄；如有一項為陽性，則可進入亞慢性毒性試驗；如此三項試驗均為陰性，則可進入亞慢性試驗。第17頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六（3）代謝試驗對于我國創(chuàng)制的化學(xué)物質(zhì)，在進行最終評價時，至少應(yīng)進行以下幾項代謝方面的試驗：①胃腸道吸收試驗；②測定血濃度，計算生物半減期和其他動力學(xué)指標；③主要器官和組織中的分布試驗；④排泄（尿、糞、膽汁）試驗。有條件時，可進一步進行代謝產(chǎn)物的分離、鑒定。對于國際上多數(shù)國家已批準使用和毒性評價資料比較齊全的化學(xué)物質(zhì)，可暫不要求進行代謝試驗。對于屬于人體正常成份的物質(zhì)可不必進行代謝研究。第18頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六3．第三階段亞慢性毒性試驗（1）目的①觀察受試物以不同劑量水平較長期喂養(yǎng)，對動物的毒性作用性質(zhì)和靶器官，并確定最大無作用劑量；②了解受試物對動物繁殖及對子代的致畸作用；③為慢性毒性和致癌性試驗的劑量選擇提供依據(jù)；④為評價受試物能否應(yīng)用于食品提供依據(jù)。第19頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六（2）試驗項目包括下列4種試驗：1）90天喂養(yǎng)試驗；2）喂養(yǎng)繁殖試驗；3）喂養(yǎng)致畸試驗；4）傳統(tǒng)致畸試驗。用兩種性別大鼠和／或小鼠。前三項試驗可用同一批動物進行。關(guān)于喂養(yǎng)致畸和傳統(tǒng)致畸試驗的選擇，可根據(jù)受試物的性質(zhì)而定。當(dāng)對任何一種致畸試驗的結(jié)果已能作出明確評價時，不要求作另一種致畸試驗。但在結(jié)果不足以作出評價，或有關(guān)專家共同評議后認為需要時，再進行另一種致畸試驗。第20頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六（3）結(jié)果判定如以上試驗中任何一項的最敏感指標的最大無作用劑量（以mg/kg體重計）：小于或等于人的可能攝入量的100倍者，表示毒性較強，應(yīng)予以放棄；大于100倍而小于300倍者，可進行慢性毒性試驗；大于300倍者，則不必進行慢性試驗，可進行評價。第21頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六4．第四階段慢性毒性試驗（包括致癌試驗）（1）目的通過第四階段試驗可達到下列目的：①發(fā)現(xiàn)只有長期接觸受試物后才出現(xiàn)的毒性作用，尤其是進行性或不可逆的毒性作用以及致癌作用。②確定最大無作用劑量，對最終評價受試物能否應(yīng)用于食品提供依據(jù)。第22頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六（2）試驗項目將兩年慢性毒性試驗和致癌試驗結(jié)合在一個動物試驗中進行。用兩種性別的大鼠和/或小鼠。第23頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六（3）結(jié)果判定如慢性毒性試驗所得的最大無作用劑量（以mg/kg體重計）：①小于或等于人的可能攝入量的50倍者，表示毒性較強，應(yīng)予以放棄；②大于50倍而小于100倍者，需由有關(guān)專家共同評議；③大于或等于100倍者，則可考慮允許使用于食品，并制定日許量（ADI）。如在任何一個劑量發(fā)現(xiàn)有致癌作用，且有劑量與效應(yīng)關(guān)系，則需由