復雜感染課件

替加環(huán)素治療免疫紊亂患者

鮑曼不動桿菌感染一例西南醫(yī)院重癥醫(yī)學科張雷一般情況患者田XX，女49

歲因“頭面部腫脹14天，無尿、呼吸困難、發(fā)熱13天，意識障礙3天；反復顏面及雙下肢水腫3年，確診系統(tǒng)性紅斑狼瘡4月”于2013-08-1321:30入重癥醫(yī)學科病區(qū)?；颊?月前在外院診斷為“SLE”，不規(guī)律服用激素。兩周前出現(xiàn)頭面部腫脹，次日出現(xiàn)呼吸困難、無尿、發(fā)熱，至當?shù)蒯t(yī)院住院，經(jīng)治療仍持續(xù)高熱遂轉(zhuǎn)入監(jiān)護室，并于8-9出現(xiàn)意識障礙。為求進一步診治，轉(zhuǎn)診收入我科。一般情況入院查體：

T：41℃P：114次/分R：24次/分（呼吸機）BP：106/65mmHg（多巴胺18ug/kg/min），SaO2100%（FiO2100%）

中昏迷，頭面頸部明顯腫脹，全身多處皮膚黏膜輕度糜爛及血性滲出，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約0.4cm，光反射遲鈍；雙肺呼吸音粗，可聞及中細濕啰音。心律齊，未聞及病理性雜音。雙下肢水腫。肛周潮紅，骶尾部見壓紅，且伴少量水皰。病理征未引出。入院診斷：1.肺炎；2.系統(tǒng)性紅斑狼瘡；3.休克；4.急性腎功能衰竭高鉀血癥低鈣血癥；5.急性心肌損傷；6.缺血缺氧性腦?。?.頭面及口腔粘膜、軟組織損傷；8.高脂血癥；9.褥瘡。

入院后治療物理降溫呼吸機輔助呼吸去甲腎上腺素維持血壓留取相關(guān)標本行病原學檢查，并行G、GM試驗抗生素治療方案：舒普深+替考拉寧+米卡芬凈更換深靜脈導管，對皮膚軟組織創(chuàng)面外用藥膏激素治療：甲強龍40mg/日血液凈化：血漿置換×5次+CRRT1/隔日輔助治療：脫水、抗凝、祛痰、保肝、營養(yǎng)支持后繼治療8-14G、GM試驗（+）；PCT:84.03ng/ml；維持原抗菌方案8-16血培養(yǎng)、導管培養(yǎng)均為MDRAB；尿培養(yǎng)：光滑假絲酵母菌；抗陰性菌方案改為：舒普深3g/6h。8-17痰、膿液培養(yǎng)為鮑曼/溶血不動桿菌，但患者T38.6℃，PCT6.20ng/ml，WBC12.26×109/L，N%88%，自主血壓，加強創(chuàng)面管理，停替考拉寧，余維持前抗菌方案8-22T39.6℃，PCT52.24ng/ml，WBC14.33×109/L，N%90%，痰培養(yǎng)出對所有抗生素耐藥的鮑曼不動桿菌。加用左氧氟沙星。更換深靜脈、尿管。體溫記錄(℃)日期舒普深+替考拉寧+米卡芬凈替加環(huán)素+舒普深+米卡芬凈停替考拉寧舒普深加量加左氧停左氧影像學8月14日8月27日8月19日9月5日討論患者感染的病原菌？鮑曼/溶血不動桿菌痰液培養(yǎng)

導管培養(yǎng)

外周、中心靜脈血培養(yǎng)

皮膚創(chuàng)面分泌物培養(yǎng)2.光滑假絲酵母菌

外院及本院G試驗陽性

尿液培養(yǎng)3.嗜麥芽窄食單胞菌

痰液培養(yǎng)

討論感染灶的位置？肺部皮膚軟組織導管源性泌尿系統(tǒng)討論既然是鮑曼溶血不動桿菌感染，為何舒普深治療無效？頭孢哌酮-舒巴坦對鮑曼的敏感率也僅為40.85%；北京協(xié)和醫(yī)院2012年1-3月219株鮑曼不動桿菌藥敏結(jié)果討論既然是鮑曼溶血不動桿菌感染，為何舒普深治療無效？2.該患者為腎衰患者，隔日行CRRT治療，而舒巴坦分子量僅為255，在血液凈化過程中，舒巴坦的半衰期、清除率和分布容積均有明顯改變，而頭孢哌酮的藥代動力學參數(shù)沒有明顯改變。從而導致舒巴坦不能發(fā)揮與頭孢哌酮的協(xié)同作用，最終導致治療的失敗。討論為什么要換為替加環(huán)素？替加環(huán)素為甘氨酰環(huán)素類抗生素，此類抗生素在D環(huán)的第9位置上接上一個甘氨酰氨基而得，此種修飾可增強抗菌作用，又能減少對四環(huán)素的抗藥性。BassettI研究

在一家具有1500個床位的醫(yī)學院進行的前瞻性觀察研究。自2007年1月1日至2010年1月31日，共納入207例腹腔感染、肺炎、血源感染、復雜性皮膚和皮膚軟組織感染、粒缺伴發(fā)熱的患者，給與替加環(huán)素首劑100mg，繼以50mgivq12h進行治療。泰閣(替加環(huán)素)治療不同疾病類型嚴重感染繼發(fā)性腹膜炎第三型腹膜炎其他腹腔感染肺炎*肺炎和血流感染血流感染復雜性皮膚和皮膚軟組織感染經(jīng)驗性用于粒缺患者151/207

治愈率(%)替加環(huán)素的平均療程為13天(范圍：6-28天)，臨床成功率為73%40/46

32/41

5/12

18/27

19/29

16/23

13/17

7/12總體*主要包括醫(yī)院獲得性肺炎、醫(yī)療保健相關(guān)性肺炎、呼吸機相關(guān)性肺炎1、BassettiMetal.BMCInfectiousDiseases2010;10:287.BassettI研究加環(huán)素具有超廣的抗菌譜G+菌厭氧菌/非典型菌廣譜覆蓋β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑三代頭孢菌素替加環(huán)素糖肽類碳青霉烯類喹諾酮類G-菌

耐藥G+菌耐藥G-菌

銅綠空白代表無體外抗菌活性；黃色/橙色代表具有體外抗菌活性；棕色紋理代表此類別抗菌藥物中抗菌活性各有不同替加環(huán)素對銅綠假單胞菌天然耐藥1、產(chǎn)品說明書。2、汪復等。實用抗感染治療學。2004版美羅培南頭孢他啶敏感率(%)1、楊啟文等。中華檢驗醫(yī)學雜志。2011;34(5):422-430.CARES研究結(jié)果顯示：討論加環(huán)素)對IAI常見致病菌抗菌活性高—鮑曼不動桿菌鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素敏感性高達82.6%N=46亞胺培南頭孢曲松替加環(huán)素萬古霉素敏感率(%)討論葡萄球菌屬對替加環(huán)素敏感性高達100%1、楊啟文等。中華檢驗醫(yī)學雜志。2011;34(5):422-430.N=66討論為什么要換為替加環(huán)素？

2.除了廣泛的抗菌譜，良好的安全性也是原因之一。本例患者有明確的腎衰和血液凈化病史，而血液凈化不會影響替加環(huán)素的藥代動力學參數(shù)，故無需調(diào)整劑量，而且雙通路的代謝途徑也不會加重腎臟負擔。

討論替加環(huán)素肝腎安全性好約有59%*通過膽汁/糞便排泄消除33%*經(jīng)尿液排泄*：8%經(jīng)其他途徑排泄替加環(huán)素肝腎雙通道排泄，安全性好腎臟安全性良好，腎功能不全及血液透析患者無需調(diào)整劑量肝臟安全性良好，輕中度肝功能損害患者無需調(diào)整劑量老年患者無需調(diào)整劑量1.泰閣?(注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說明書討論為什么使用替加環(huán)素治療肺部感染？

替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積約為500-700升(7至9L/kg)，且其分布范圍要超過血漿的分布容積，可廣泛分布到全身各個組織組織/組織液穿透率組織vs.血清AUC24比值部位/組織AUC0-12比值組織/血清膽囊a38倍23/14—結(jié)腸a2.3倍2.6/1.8—皮膚水皰液b比血漿低26%—1.6/2.18肺泡細胞b78倍—134/1.73上皮細胞襯液b比血漿高32%—2.28/1.73肺組織a8.6倍2.0/2.0—滑液b0.58倍0.3/0.3—骨a0.35倍0.4/0.3—患者手術(shù)前接受單劑100mg靜脈滴注；多劑替加環(huán)素用藥數(shù)據(jù)并未評估健康人體接受首劑100mg靜脈滴注，隨后每12小時接受50mg替加環(huán)素靜脈滴注311研究設(shè)計方案(N=945)研究目的：比較替加環(huán)素與亞胺培南治療HAP的療效與安全性研究設(shè)計：雙盲，隨機，對照，多中心、臨床Ⅲ期研究首劑替加環(huán)素100mgIV；50mgIVq12h1:1隨機分組亞胺培南-西司他丁500mg～1gIVq6h*或5-14天*亞胺培南-西司他丁劑量取決于體重和肌酐清除率及對病情的判斷治療組懷疑有銅綠感染時加用頭孢他定2gQ8h，對照組懷疑MRSA時加用萬古霉素1gQ12h主要目標：分析替加環(huán)素+/-頭孢他啶對照亞胺培南+/-萬古霉素治療HAP的療效與安全性CE人群：臨床可評估人群；mITT：修正意向治療人群FreireATetal.DMicrobioloInfectDis.2010;68(2):140主要結(jié)論mITT人群替加環(huán)素與對照組等效非VAP的HAP亞組達到預期療效VAP亞組泰閣療效顯著低于對照組對此研究的幾點思考對于銅綠假單胞感染，泰閣組由頭孢他啶進行治療(占泰閣組39.6%)，相當于頭孢他定對照亞胺培南。而VAP中耐藥銅綠發(fā)生率還是較高的。這可能是導致VAP亞組結(jié)果實驗組不及對照組的原因之一。由于替加環(huán)素在VAP患者中存在特殊的PK/PD特性，可能導致局部濃度降低，推測這是另一個導致VAP亞組治療失敗的原因1。對的確需要使用替加環(huán)素治療的VAP患者，鑒于替加環(huán)素的線性藥代動力學特性，有文章推薦加倍劑量使用1,2,3，即100mgBid；或者考慮復方方案（特別是考慮增加對綠膿的覆蓋時）——HAP2000研究。1.FreireATetal.DMicrobioloInfectDis.2010;68(2):1402.BrinkAJetal.SAMJ,2010,100(6):3883.CrandonJLetal.AntimicrobAgentsChemother.2009;53:5060替加環(huán)素在VAP與非VAP患者體內(nèi)的藥代動力學差異與非-VAP患者相比，泰閣在VAP患者體內(nèi)的藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)較低AUC0-12(mg.h/L)清除率(L/h)ScaglioneF.JAntimicrobChemother.2011與非-VAP患者相比，泰閣在VAP患者體內(nèi)的藥物清除率更高，藥物清除更快HAP2000研究設(shè)計方案研究目的：觀察與評價高劑量替加環(huán)素對比亞胺培南治療HAP(含VAP)療效與安全性研究設(shè)計：前瞻，雙盲，隨機，對照，多中心研究。105例替加環(huán)素75mgQ12h

1:1:1隨機分組亞胺培南1gQ8h14天給藥方案：替加環(huán)素75mgBID；替加環(huán)素100mgBID；亞胺培南1gQ8h替加環(huán)素組懷疑綠膿桿菌加用頭孢他啶，泰能組懷疑MRSA加用萬古霉素首要終點為CE(臨床可評估)人群臨床反應(yīng)率本研究尚未最終結(jié)束，仍在繼續(xù)入組階段ECCMID2012Apr.2nd，P.C.McGovernetal.替加環(huán)素100mgQ12h

三種方案臨床反應(yīng)率對照ECCMID2012Apr.2nd，P.C.McGovernetal.三種方案死亡病例數(shù)比較ECCMID2012Apr.2nd，P.C.McGovernetal.為什么不使用國產(chǎn)仿制品？配方不同：仿制品較泰閣?配方缺少了氫氧化鈉，而高pKa（酸度指數(shù)）會加速替加環(huán)素分子降解從而導致替加環(huán)素性質(zhì)不穩(wěn)定。正是基于以上原因，仿制品有效期僅為18個月，而泰閣為24個月。為什么在轉(zhuǎn)科前仍有鮑曼不動桿菌卻未行特殊處理？

區(qū)別肺部鮑曼不動桿菌是感染還是定植的要點：1.有細菌感染的一般表現(xiàn)；2.與肺炎相符合的臨床癥狀、體征和影像學上出現(xiàn)新的、或持續(xù)的或加重的肺部滲出、浸潤、實變；3.宿主因素，包括基礎(chǔ)疾病、免疫狀態(tài)、先期抗菌藥物使用、其他與發(fā)病相關(guān)的危險因素如機械通氣時間等；4.在接受抗菌藥物治療的患者如果一度好轉(zhuǎn)，復又加重，在時間上與鮑曼不動桿菌的出現(xiàn)相符合；5.標本采集方法、標本質(zhì)量、細菌濃度(定量或