藥理學(xué)g04-4第四節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑課件

第四節(jié)

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

AngiotensinConvertingEnzymeinhibitors

&AngiotensinⅡReceptorAntagonists學(xué)習(xí)要求血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的作用機(jī)制4-44.以captopril為例，簡(jiǎn)要說(shuō)明ACEI類抗高血壓藥的作用機(jī)制及為克服captopril的缺點(diǎn)及對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的方法。Captopril的合成主要學(xué)習(xí)內(nèi)容..一、ACE抑制劑–卡托普利..二、AngⅡ拮抗劑–氯沙坦抗高血壓藥物的作用部位和機(jī)理緊張腦神經(jīng)節(jié)腎臟心輸出量增加血流量增加血管收縮腎素血管緊張素I血管緊張素II醛固酮增大血容積高血壓外周阻力增加ACE對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）關(guān)鍵酶–體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的腎素-血管緊張素系統(tǒng)促進(jìn)緩激肽降解促進(jìn)AngⅠ酶解為AngⅡ肝臟分泌453個(gè)氨基酸無(wú)活性的10肽活性的8肽血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)

（天-精-纈-酪-異-組-脯-苯）8肽化合物：天-精-纈-酪-異-組-脯-苯..導(dǎo)致血壓上升–強(qiáng)烈的收縮外周小動(dòng)脈的作用–促進(jìn)醛固酮的合成和分泌..重吸收Na+和水..增加了血容量..最強(qiáng)的升壓活性物質(zhì)–升壓效力比NA強(qiáng)40～50倍–0.1ppm仍有收縮血管作用卡托普利Captopril1-[(2S)-2-甲基（3-巰基--1-氧代丙基）]-L-脯氨酸開博通巰甲丙脯酸脯氨酸發(fā)現(xiàn)..認(rèn)識(shí)腎素血管緊張素系統(tǒng)以及ACE與高血壓的關(guān)系..Squibb研究抗高血壓的新藥..可有三個(gè)方法：–1，合成天然的活性物質(zhì)–2，隨機(jī)篩選–3，根據(jù)受體模型，從頭設(shè)計(jì)Captopril的結(jié)構(gòu)剖析ACEI分子結(jié)構(gòu)中具有L-脯氨酸(2-四氫吡咯羧酸)母體，脯氨酸上的羧基是與酶作用的重要部位。

有抑酶活性的多肽類似物中C末端的二肽結(jié)構(gòu)特點(diǎn)谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯亮-脯-脯色-丙-脯苯丙-丙-脯

……受羧肽酶抑制劑研究啟發(fā)1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結(jié)果活性中心含有Zn2+，附近有一正電荷將多肽鏈的C-端氨基酸水解切去L-芐基琥珀酸為酶抑制劑

合成雙電荷酶抑制劑合成琥珀酰脯氨酸對(duì)ACE有特異性抑制作用作用很弱研究琥珀酰脯氨酸構(gòu)效關(guān)系合成其系列衍生物高抑酶活性的都是模擬C末端二肽結(jié)構(gòu)D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增強(qiáng)了15-20倍進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造--巰基的引入該酶有Zn2+用對(duì)Zn2+親和力更大的-SH取代-COOH巰基烷酰基脯氨酸抑酶活性增大1000倍D-3-巰基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（卡托普利）活性超過(guò)替普羅肽與ACE相互作用羧基陽(yáng)離子對(duì)結(jié)合酶起重要作用吡咯環(huán)與S2′結(jié)合2-甲基丙?；cS1′結(jié)合。巰基與Zn2+結(jié)合酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵Captopril理化性質(zhì)為手性藥物，有旋光性。[]25D-127.8°（無(wú)水乙醇）生產(chǎn)過(guò)程中可出現(xiàn)R，S異構(gòu)體，其比旋度大約為+50°具有酸性。其羧酸pKa13.7，巰基pKa29.8，巰基酸性不能通過(guò)經(jīng)典的方法測(cè)示，而是通過(guò)不同pH值時(shí)，巰基紫外吸收向高波長(zhǎng)移動(dòng)值來(lái)確定的化學(xué)穩(wěn)定性結(jié)晶固體穩(wěn)定性高在5℃、33℃、50℃下貯存6個(gè)月或暴露在光照下30天，未發(fā)現(xiàn)有顯著分解水溶液則發(fā)生氧化反應(yīng),通過(guò)巰基雙分子鍵合成為二硫化物在強(qiáng)烈條件下，酰胺也可水解氧化受pH值、金屬離子、本身濃度的影響當(dāng)pH＜3.5、濃度較高時(shí)，其水溶液較為穩(wěn)定，而過(guò)渡金屬離子如銅、鐵離子的催化作用很強(qiáng)，1ppm的Cu2+就會(huì)產(chǎn)生這種催化作用藥物作用..第一個(gè)口服的ACE抑制劑ACEI,1981年在美國(guó)上市用于高血壓、心力衰竭與心肌梗死后的心功能不全等..舒張外周血管..降低醛固酮分泌–影響鈉離子的重吸收–降低血容量的作用不良反應(yīng)..皮疹，瘙癢,嗜酸性白細(xì)胞增高，味覺喪失及蛋白尿..與結(jié)構(gòu)中的巰基有關(guān)Captopril的構(gòu)效關(guān)系賴諾普利..用賴氨酸取代L-丙氨酸–無(wú)須酯化羧基–活性很強(qiáng)–有很好的口服吸收性–服用后24hr有效，不與血漿蛋白結(jié)合–不經(jīng)肝臟代謝，以原形經(jīng)腎臟排泄賴諾普利是依那普利的活性代謝物依那普利那的賴氨酸(2,6-二氨基己酸)衍生物。具有緩慢、長(zhǎng)效的降壓作用。同類藥物－福辛普利Fosinpril..引入次膦酸基–以磷?；cACE酶的Zn++結(jié)合..在體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄–如肝功能不佳，在腎代謝–如腎功能損傷，則在肝代謝–無(wú)蓄積毒性3．雷米普利(Ramipril)、喹那普利(Quinapril)

雷米普利、喹那普利均為前體藥物。在體內(nèi)需經(jīng)代謝活化，水解生成相應(yīng)的具活性的二酸形式后發(fā)揮藥效。處方藥物排行榜抗高血壓普利類藥物市場(chǎng)受價(jià)格合理及療效較好等綜合因素的影響，上市已有近30年的普利類降壓藥物（即ACE－Ⅰ抑制劑）至今仍為國(guó)內(nèi)抗高血壓藥物市場(chǎng)上的中流砥柱。2008年，國(guó)內(nèi)降血壓市場(chǎng)排名前4位的普利類藥物為：洛汀新（貝那普利）、蒙諾（福辛普利）、開博通（卡托普利）和平蘇（西拉普利）。二、血管緊張素II受體拮抗劑氯沙坦Losartan2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇洛沙坦結(jié)構(gòu)特征發(fā)現(xiàn)開始尋找血管緊張素II的受體拮抗劑1970s初得到沙拉新（8肽）對(duì)受體選擇性差有部分激動(dòng)作用未能用于臨床

天-精-纈-酪-異-組-脯-苯Sar-精-纈-酪-纈-組-脯-丙SaralasinAngⅡReceptor發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)-先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)..70s發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物..在體外能拮抗血管緊張素Ⅱ的受體–作用很弱–有較好的選擇性先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)改造88年Wong首先發(fā)現(xiàn)經(jīng)上述先導(dǎo)結(jié)構(gòu)改造而成的聯(lián)苯四唑類化合物，能特異性地阻斷AT1受體合成系列該類化合物供篩選找到可口服選擇性高的氯沙坦氯沙坦鉀95年首次在美國(guó)上市發(fā)現(xiàn)-結(jié)構(gòu)改造.找到可以口服，高活性的藥物L(fēng)osartan新藥設(shè)計(jì)..先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)..先導(dǎo)化合物的優(yōu)化Leaddiscovery..Leaddiscoveryistheprocessofidentifyingactivenewchemicalentities,whichbysubsequentmodificationmaybetransformedintoaclinicallyusefuldrug.LeadoptimizationLeadoptimizationisthesyntheticmodificationofabiologicallyactivecompound,tofulfillallstereoelectronic,physicochemical,pharmacokineticandtoxicologicrequiredforclinicalusefulness.Losartan代謝及作用特點(diǎn)降壓作用可持續(xù)24h，用于原發(fā)性高血壓不引起干咳代謝物也有抗高血壓活性

Losartan的構(gòu)效關(guān)系其它AngⅡ受體拮抗劑（非聯(lián)苯四唑類）均是98年上市同類藥物評(píng)價(jià)..直接阻斷AngⅡ分子與相應(yīng)受體的結(jié)合達(dá)到抗高血壓作用–與ACE抑制劑減少血液的AngⅡ分子數(shù)量不同主要學(xué)習(xí)內(nèi)容..重點(diǎn)藥物–卡托普利–氯沙坦..ACE抑制劑..AngⅡ拮抗劑..藥物設(shè)計(jì)單項(xiàng)選擇題4-9.屬于非聯(lián)苯四唑類的AngⅡ受體拮抗劑是：AA.依普沙坦

B.氯沙坦C.坎地沙坦 D.厄貝沙坦E.纈沙坦降壓藥達(dá)135億元

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)醫(yī)院常用抗高血壓藥物主要以鈣通道阻滯劑（地平類）、ACE-Ⅰ（普利類）和血管緊張素酶－Ⅱ抑制劑（沙坦類）三大類藥物為主，

如杭州默沙東制藥公司的海捷亞（氯沙坦＋氫氯噻唑）、賽諾菲-安萬(wàn)特的安博諾（厄貝沙坦＋氫氯噻唑）、北京降壓0號(hào)片（復(fù)方利血平氨苯喋啶片、復(fù)方卡托普利、復(fù)方可樂定、降壓片、珍菊降壓片、復(fù)方利血平普利類降壓藥物（即ACE－Ⅰ抑制劑）至今仍為國(guó)內(nèi)抗高血壓藥物市場(chǎng)上的中流砥柱。沙坦類降壓藥（ACE-Ⅱ抑制劑）雖然降壓效果顯著，但因其價(jià)格昂貴，故銷售增長(zhǎng)較慢。

除普利類藥物外，以絡(luò)活喜（氨氯地平）為代表的地平類降壓藥一直以來(lái)是國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上降壓藥物中銷售額的領(lǐng)跑者。全球銷售額現(xiàn)仍保持在35億~40億美元之間。我國(guó)在8年前開發(fā)上市了氨氯地平的左旋光學(xué)純新藥——苯磺酸左旋氨氯地平目前常用抗高血壓用藥主要有：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥（ARB）、β受體阻