谷胱甘肽(GSH)課件

GSH（谷胱甘肽）谷胱甘肽（glutathione）是一種由3個(gè)氨基酸組成的短肽，存在于幾乎身體的每一個(gè)細(xì)胞中，但是谷胱甘肽必須在有產(chǎn)生的細(xì)胞及其前體（Vc和α-硫辛酸）的條件下才可以有效地在人體內(nèi)工作，谷胱甘肽能幫助保持正常的免疫系統(tǒng)的功能，在細(xì)胞中，谷胱甘肽主要發(fā)揮抗氧化劑的作用。谷胱甘肽由谷氨酸，半胱氨酸和甘氨酸組成，分子中半胱氨酸的-SH是主要的功能性基團(tuán)。谷胱甘肽的氧化與還原

谷胱甘肽存在于所有動(dòng)物細(xì)胞中，在正常情況下，以其硫醇還原性存在，是細(xì)胞內(nèi)主要的非蛋白質(zhì)巰基化合物，在許多生命活動(dòng)中，起著直接或間接的作用包括基因表達(dá)調(diào)控、酶活性和代謝調(diào)節(jié)、對(duì)細(xì)胞的保護(hù)、氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)、免疫功能調(diào)節(jié)等。氧化應(yīng)激或親電化合物攻擊可使細(xì)胞內(nèi)的GSH含量降低，或使其轉(zhuǎn)變?yōu)殡p硫氧化型（GSSG）。谷胱甘肽除具有抗氧化和調(diào)節(jié)機(jī)體巰基平衡的作用外，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也有神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)樣作用。GSH是機(jī)體主要的抗氧化劑之一，主要作用有：維護(hù)紅細(xì)胞內(nèi)含巰基的膜蛋白和酶蛋白的完整性及其正常代謝功能：它與谷胱甘肽過(guò)氧化酶共同作用，使雙氧水還原成水。通過(guò)上述作用維持紅細(xì)胞膜的完整性和保護(hù)紅細(xì)胞免受氧化劑的損害。GSH水平的高低主要取決于糖代謝中的己糖磷酸旁路的紅細(xì)胞酶（G6PD）及GSH生物合成酶。GSH合成酶缺乏可導(dǎo)致GSH水平極度低下，而缺乏G6PD時(shí)，紅細(xì)胞NADPH生成減少，致使GSSG還原為GSH減少，導(dǎo)致紅細(xì)胞GSH含量降低及GSSG含量升高。谷胱甘肽的代謝谷胱甘肽是由兩個(gè)依賴ATP的連續(xù)反應(yīng)合成的。首先一分子的L-谷氨酸和一分子的L-半胱氨酸在γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（GSHI））的作用下合成二肽—谷氨酰半胱氨酸（γ-GC）。然后在谷氨酰胺合成酶（GSHII）的催化下，一分子的甘氨酸被添加到γ-GC的C-末端形成GSH。一般來(lái)說(shuō)，GSHI的活性受到GSH的反饋抑制從而避免谷胱甘肽的過(guò)量積累。同時(shí)，細(xì)胞中的谷胱甘肽會(huì)被γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GTP）降解形成γ-谷氨酰成分化合物，它對(duì)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)很重要。因此要使谷胱甘肽在體內(nèi)大量積累就要使GSHI在反饋抑制的條件下能夠釋放出來(lái)，或使γ-GTP失活或缺失。下圖顯示了谷胱甘肽的生物合成途徑和代謝途徑。

G6PDH：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶，GPx：谷胱甘肽過(guò)氧化物酶，GR：谷胱甘肽還原酶，GRX：谷氧還蛋白，GSHI：γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶，GSHII：谷氨酰胺合成酶，GTP：谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶。釀酒酵母中谷胱甘肽的代謝途徑

谷胱甘肽與紅細(xì)胞溶血紅細(xì)胞中部分血紅蛋白在過(guò)氧化氫等氧化劑的作用下，其中二價(jià)鐵氧化為三價(jià)鐵，使血紅蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)楦哞F血紅蛋白，從而失去了帶氧能力。還原型谷胱甘肽既能直接與過(guò)氧化氫等氧化劑結(jié)合，生成水和氧化型谷胱甘肽，也能夠?qū)⒏哞F血紅蛋白還原為血紅蛋白。谷胱甘肽可保護(hù)血紅蛋白不受過(guò)氧化氫、自由基等氧化轉(zhuǎn)變?yōu)楦哞F血紅蛋白，從而使它持續(xù)正常發(fā)揮運(yùn)輸氧的能力。GSH，GSSH，PSSG（蛋白結(jié)合谷胱甘肽））是反應(yīng)氧化溶血的指標(biāo)。谷胱甘肽與糖尿病GSH參與葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌，血漿中GSH/GSSG的比率可影響細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)性，此比率的增加可改善糖尿病患者外周胰島素的作用提高血液中GSH的水平，減少氧化損傷的程度和增加胰島素的敏感性。谷胱甘肽與自由基谷胱甘肽是人體細(xì)胞內(nèi)的重要代謝物質(zhì)，對(duì)細(xì)胞具有多種生化作用，能夠清除體內(nèi)的超氧離子及其他自由基，保護(hù)細(xì)胞膜的完整性，具有抗脂質(zhì)氧化作用，從而維持此報(bào)的正常代謝。生物體內(nèi)自由基的產(chǎn)生和積累會(huì)導(dǎo)致核酸、脂質(zhì)等生物大分子的講解或失活，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生危害，現(xiàn)知糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、衰老、癌變等均與脂質(zhì)過(guò)氧化有關(guān)，自由基對(duì)細(xì)胞的損傷是多方面的，可影響細(xì)胞的抗氧化防御系統(tǒng)，使細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶的活性降低，造成活性氧的濃度增加，催進(jìn)腫瘤的發(fā)生。谷胱甘肽是細(xì)胞內(nèi)含量最多的低分子多肽，是組織中主要的非蛋白質(zhì)的巰基化合物，它是一種低分子清除劑，可清除體內(nèi)的超氧離子及其他自由基，防御過(guò)氧化物與自由基對(duì)細(xì)胞膜的損害，能穩(wěn)定含巰基的酶，防止血紅蛋白及其他輔因子受氧化損傷，具有細(xì)胞解毒作用。谷胱甘肽與自由基線粒體呼吸鏈?zhǔn)求w內(nèi)氧自由基產(chǎn)生的重要部位，呼吸鏈中的任何部位受到抑制都會(huì)使自由基產(chǎn)生增多，帕金森病人黑質(zhì)中存在呼吸鏈酶復(fù)合體Ⅰ缺陷，導(dǎo)致自由基的生成增多，使線粒體膜脂質(zhì)過(guò)氧化，損傷mtDNA，加重線粒體功能障礙，從而形成惡性循環(huán)。GSH能顯著增加酶復(fù)合體Ⅰ含量，從而部分拮抗自由基生成鏈的惡性循環(huán)。谷胱甘肽與代謝調(diào)節(jié)谷胱甘肽結(jié)構(gòu)中的半胱氨酸側(cè)鏈基團(tuán)上連有一個(gè)活潑的巰基，它是谷胱甘肽許多重要生理功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，能保護(hù)體內(nèi)重要酶蛋白巰基不被氧化、滅活，有利于酶活性的發(fā)展。通過(guò)巰基與體內(nèi)自由基結(jié)合，可直接使自由基還原為容易代謝的酸性物質(zhì)，加速自由基的排泄，從而減輕自由基對(duì)重要臟器的損害。此外，谷胱甘肽所含的γ-谷氨酰胺鍵能維持分子的穩(wěn)定性并參與轉(zhuǎn)運(yùn)氨基酸，谷胱甘肽中的甘氨酸和半胱氨酸殘基還可參與膽酸的代謝。谷胱甘肽與代謝調(diào)節(jié)人體衰老、感染、中毒外源性毒素、氧化應(yīng)激、親電化合物攻擊等都可使細(xì)胞內(nèi)的GSH生物合成能力下降、含量降低或使GSH轉(zhuǎn)變?yōu)镚SSG。病理狀態(tài)下的內(nèi)源性GSH減少時(shí)，適時(shí)補(bǔ)充外源性GSH成為必須。外源性的GSH的補(bǔ)充，可以預(yù)防、減輕、終止組織細(xì)胞的損傷，改變病理生理過(guò)程。GSH對(duì)于需要巰基的酶有保護(hù)和復(fù)活活性的功能，從而促進(jìn)糖、脂肪與蛋白質(zhì)的代謝。它是許多酶的輔基與輔酶，參與三羧酸循環(huán)與糖代謝，使機(jī)體獲得能量。谷胱甘肽與代謝調(diào)節(jié)GSH參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增生，機(jī)體免疫應(yīng)答以及在神經(jīng)系統(tǒng)中充當(dāng)神經(jīng)調(diào)質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)的作用。研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激條件下，細(xì)胞核因子（NFI）DNA結(jié)合活性呈GSH依賴性，其機(jī)制可能是GSH在巰基轉(zhuǎn)移酶的作用下參與NFI的氧化敏感半胱氨酸的還原狀態(tài)的維持。此外，GSH參與了脂多糖誘導(dǎo)的細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)。GSH含量的降低是一種潛在的凋亡早期激活信號(hào)，隨后產(chǎn)生的氧自由基促使細(xì)胞發(fā)生凋亡。谷胱甘肽與疾病調(diào)節(jié)GSH高濃度存在于眼組織的水晶體、角膜、視神經(jīng)、視網(wǎng)膜及睫狀體內(nèi)，有益于角膜和水晶體透明性的維持及組織的再生和維修。在角膜疾患的情況下，上皮組織中的谷胱甘肽明顯減少，所以GSH對(duì)迅速恢復(fù)有著重大意義。它參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)，激活各種酶，對(duì)不穩(wěn)定的眼晶狀體蛋白質(zhì)巰基有抑制作用，可控制進(jìn)行性白內(nèi)障及控制角膜、視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。還原型谷胱甘肽引起巨幼細(xì)胞性貧血的原因可能為藥物抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，脫氧胸苷酸受阻，DNA合成障礙，使細(xì)胞出現(xiàn)巨幼樣改變。谷胱甘肽與疾病調(diào)節(jié)GSH可促進(jìn)肝臟對(duì)酒精的解毒，酒精經(jīng)代謝后產(chǎn)生大量的自由基，對(duì)人體有毒，而GSH可清除自由基，促進(jìn)酒精清除。GSH能激活乙酰膽堿酯酶，加速乙酰膽堿的水解滅活而起到一定的抗過(guò)敏作用。二氧化硅粉塵可導(dǎo)致機(jī)體氧代謝產(chǎn)物的負(fù)荷蓄積。GSH含量升高，有助于機(jī)體對(duì)二氧化硅粉塵所致氧化性損傷的代償和適應(yīng)。