雷替曲塞在腸癌中的應(yīng)用價(jià)值(2014年10月山東省姑息年會)課件

青島大學(xué)附屬醫(yī)院邱文生雷替曲塞

在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用2012GLOBACAN：結(jié)直腸癌發(fā)病率第四位，死亡率第3位2013年中國結(jié)直腸癌死亡人數(shù)：男性第4位，女性第3位結(jié)直腸癌化學(xué)藥物的發(fā)展歷程單藥5FU聯(lián)合LV方案歐洲deGromont和AIO方案美國MayoClinic方案單藥化療時(shí)代聯(lián)合化療時(shí)代靶向治療時(shí)代IFL/FOLFIRI方案FOLFOX系列方案CapeOX方案FOLFOXIRI方案化療+靶向藥物抗VEGF抗體抗EGFR抗體聯(lián)合化療，帶來更多臨床獲益結(jié)直腸癌的化療方案細(xì)胞毒藥物和分子靶向藥物含奧沙利鉑的方案FOLFOX±Bev/CetXELOX±BevFOLFOXIRI±Bev

-氟尿嘧啶類（5-FU、卡培他濱)-奧沙利鉑、伊立替康含伊立替康的方案FOLFIRI±Cet/BevXEIIRI-西妥昔、帕尼單抗-貝伐珠單抗FOLFOX/FOLFIRI交互應(yīng)用是當(dāng)今大腸癌化療的必然選擇N=109N=111

Tournigandetal.JClinOncolJ.2004;22:229-237OS21.5vs20.6月結(jié)直腸癌藥物治療存在的問題可選擇的藥物種類少氟尿嘧啶類藥物是結(jié)直腸癌患者初始治療的基石-臨床應(yīng)用存在諸多的限制二線治療的困惑，再含5-FU是否合適？氟尿嘧啶類藥物的發(fā)展歷程1950196019701980199020005-FUHeidelberger1957Tegafur替加氟1967合成UFT1984合成S-193年合成99年日本批準(zhǔn)Capecitabine卡培他濱1992年合成1998FDA年批準(zhǔn)Furtulon

氟鐵龍

1976合成87日本批準(zhǔn)

5-FUIVRoche,1962腫瘤選擇性口服腫瘤內(nèi)激活/口服靜脈非腫瘤選擇性口服5-FU氟尿嘧啶的衍生物均通過在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5FU發(fā)揮抗腫瘤作用是否還有別的選擇？全球40個(gè)國家和地區(qū)上市2001.3法國，俄國，雷替曲塞上市2002.2土耳其，雷替曲塞上市

拉脫維亞，雷替曲塞上市2003墨西哥，雷替曲塞上市2008加拿大，雷替曲塞上市2010中國，雷替曲塞上市南京正大天晴賽維健雷替曲塞作用機(jī)理代謝為多聚谷氨酸類化合物，比母藥發(fā)揮更強(qiáng)的酶抑制作用抑制胸苷酸合成酶的作用參考文獻(xiàn)1、R.J.Thomas,M.Williams,J.Garcia-Vargas.ClinicalOncology(2003)15:227–232雷替曲塞與氟尿嘧啶的作用位點(diǎn)不同雷替曲塞vs5-FU氟尿嘧啶類雷替曲塞代謝途徑DPD酶依賴型不依賴DPD酶作用方式抑制DNA/RNA抑制DNA作用部位TS酶嘧啶結(jié)合部位TS酶葉酸結(jié)合部位半衰期5-10min198h持續(xù)用藥時(shí)間110-120h15min雷替曲塞對結(jié)直腸癌細(xì)胞系的體外抗癌活性強(qiáng)于5-FUIC50長期給藥330~5800nmol/L1.3～3.9nmol/LIC50短期給藥150000nmol/L80nmol/L心臟毒性發(fā)生率20%[8]0%[8]5CancerChemotherapy&Pharm.58:487-93,20068AnnalsofOncology23(supplement9):ix178-ix223,2012雷替曲塞在晚期結(jié)直腸癌中的應(yīng)用：二線治療AtsushlSato,MinoruKurihara,NoboruHorikoshl,etal.Anti-CancerDrugs1999,10,pp:741-748晚期結(jié)直腸癌5FU/CF耐藥——雷替曲塞單藥治療有效的情況雷替曲塞用于晚期5FU/CF耐藥結(jié)直腸癌二線治療的II期臨床研究分層分析雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的國內(nèi)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院等14家腫瘤中心王佳蕾李進(jìn)秦叔逵等.臨床腫瘤學(xué)雜志2012（17）：6-11一般資料一般資料疾病控制率N=103N=100N=52N=53N=51N=47P<0.05P<0.050.000.250.500.751.000200400600到疾病進(jìn)展時(shí)間（天）試驗(yàn)組對照組mPFS試驗(yàn)組8.7(3.6～19.6)月對照組7.5(2.3～13.6)月p=0.0427PFS較對照組延長總生存時(shí)間兩組相似mOS試驗(yàn)組306(206～401)天

對照組328(183～689)天雷替曲塞中國注冊研究啟發(fā)雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑的客觀緩解率更高雷替曲塞在二線治療中更有優(yōu)勢，為二線治療增加了新的選擇總體耐受性良好：-給藥方便-胃腸道不良明顯減少，

-肝酶的異常表現(xiàn)為1-2級，-骨髓抑制毒性主要體現(xiàn)在中性粒細(xì)胞減少雷替曲塞在晚期結(jié)直腸癌中的應(yīng)用：一線單藥/聯(lián)合雷替曲塞vs

5FU試驗(yàn)3Cunningham,1996試驗(yàn)10Cunningham,1996試驗(yàn)12Pazdur1996地區(qū)歐洲南非大洋洲北美洲歐洲南非大洋洲N439例427例495例方案雷替曲塞3mg/m2,iv,×1

VSFu425mg/m2,iv,×5葉酸20mg/m2,×5每4—5周重復(fù)雷替曲塞3mg/m2,iv,×1雷替曲塞4mg/m2,iv,×1

VSFu425mg/m2,iv,×5葉酸20mg/m2,×5

每4—5周重復(fù)雷替曲塞3mg/m2,iv,×1VSFu400mg/m2,iv,×5葉酸200mg/m2,×5每4周重復(fù)試驗(yàn)12：JournalofClinicalOncology,Vol16,No9(September),1998:pp2943-2952試驗(yàn)10：Raltitrexedversus5-fluorouracilandleucovorininpatientswithadvancedcolorectalcancer:(ACC):resultsofarandomized,multicenter,NorthAmericantrial(Meetingabstract).試驗(yàn)3：AnnalsofOncology7:961-965,1996.O1996KluwerAcademicPublishers.PrintedintheNetherlan雷替曲塞vs

5FU一線治療結(jié)直腸癌：

ORR相當(dāng)ap=0.48,bp=0.896,cp=0.896,dp=0.42,ep=0.158,fp=0.197Therapy=化療方案，CR+PR=客觀有效率，MedianSurvival=中位生存期(月)；Raltitrexed=雷替曲塞，LDLV=低劑量亞葉酸鈣，HDLV=高劑量亞葉酸鈣。參考文獻(xiàn):5、D.Cunningham.BritishJoumalofCancer(1998)77(Supplement2),15-21ap<0.001ap=0.48,bp=0.896,cp=0.896,dp=0.42,ep=0.158,fp=0.197Therapy=化療方案，CR+PR=客觀有效率，MedianSurvival=中位生存期(月)；Raltitrexed=雷替曲塞，LDLV=低劑量亞葉酸鈣，HDLV=高劑量亞葉酸鈣。參考文獻(xiàn)5、D.Cunningham.BritishJoumalofCancer(1998)77(Supplement2),15-21雷替曲塞vs

5FU一線治療結(jié)直腸癌：

耐受性良好CristinaG,etal.ClinTranslOncol.2012,14(8):606-12FOLFOX4

vsTOMOX一線治療晚期結(jié)直腸癌:II期臨床研究注：雷替曲塞在西歐上市商品名為TOMUDEX（拓優(yōu)得），因此組合方案為TOMOX。OS相近，耐受性良好CristinaG,etal.ClinTranslOncol.2012,14(8):606-12gTOMOXvsFOLFOX4:等效，耐受性良好，用藥方便，減少50%住院時(shí)間參考文獻(xiàn)6、C.Grávalos,etal.JournalofClinicalOncology,2005ASCOAnnualMeetingProceedings.Vol23,No.16S,PartIofII(June1Supplement),2005:3563一線聯(lián)合伊立替康或卡培他濱聯(lián)合伊立替康聯(lián)合卡培他濱N91例36例方案雷替曲塞3mg/m2D1伊立替康350mg/m2D1-14雷替曲塞2.6mg/m2D1卡培他濱2000mg/m2D1-14療效CR5(6%)、PR23(28%）、SD36(43%)、PD19（32%）NATTP11m6.3mOS15.6m15.5m安全性（3-4級）腹瀉13.5%肝損傷6.7%貧血5.3%中性粒細(xì)胞減少、腹瀉乏力BritishJournalofCancer(2004)90,1502–1507BulletinofExperimentalBiologyandMedicine,Vol.145,No.2,2008ONCOLOGY結(jié)直腸癌一線：

雷替曲塞/奧沙利鉑

vs雷替曲塞/伊立替康armA緩解率：46％；armB緩解率：34％；P＞0.05緩解期和PFS二者相似。結(jié)直腸癌一線：

雷替曲塞/奧沙利鉑對比雷替曲塞/伊立替康結(jié)直腸癌一線：

雷替曲塞/奧沙利鉑

vs

雷替曲塞/伊立替康惡心嘔吐、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高為主要毒副反應(yīng)結(jié)直腸癌一線：

雷替曲塞/奧沙利鉑

vs替曲塞/伊立替康雷替曲塞在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用：輔助治療雷替曲賽vs5-FU/LV（推注）輔助治療大腸癌III期臨床試驗(yàn)Raltitrexed(Tomudex)versusstandardleucovorin-modulatedbolus5-fluorouracil:ResultsfromtherandomisedphaseIIIPan-EuropeanTrialinAdjuvantColonCancer01(PETACC-1)結(jié)論：在大腸癌的輔助治療中，雷替曲塞與5-FU/LV療效相當(dāng)。雷替曲賽的總體毒副低于5-FU/LVraltitrexed5-FU/LV中性粒細(xì)胞減少7.9%27.0%發(fā)熱與感染2.2%4%腹瀉5.4%14.9%口腔炎2.2%12.4%不良反應(yīng)雷替曲塞同步放療輔助治療直腸癌Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,Vol.70,No.2,pp.403–412,2008雷替曲塞單藥☆N92例患者年齡≥70歲患者基本情況初治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌方案雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1,每3周重復(fù)，至少3周期客觀緩解率22%穩(wěn)定48%中為生存期41W中位PFS15WⅢ/Ⅳ度不良反應(yīng)總13%，惡心嘔吐8%、轉(zhuǎn)氨酶升高7%、乏力4%、腹瀉3%、腔炎2%、粒缺2%、貧血1%、血小板1%雷替曲塞單藥治療老年腸癌患者☆EuropeanJournalofCancer38(