透皮給藥系統的研究進展課件

透皮給藥系統的研究進展09藥專2班第18小組組長：黃忠民組員：透皮給藥系統的研究一：概述：所謂透皮給藥系統（trandermaltherapeuticsystems，簡稱TTS）是指在皮膚表面給藥，使藥物以恒定速度（或接近恒定速度）通過皮膚各層，進入體循環(huán)產生全身或局部治療作用的新劑型。透皮給藥系統（TTS）局限性雖然TTS具有以上優(yōu)點，但也有其局限性，皮膚是限制藥物吸收程度和速度的屏障，大多數藥物透過該屏障的速度都很小，即使有些方法可提高其透過速度，但對多數藥物來說，達到有效治療量仍有困難，每日劑量超過5mg的藥物不易設計TTS。此外，一些對皮膚有刺激性和過敏性的藥物也不宜設計成TTS。透皮給藥系統的類型常見透皮給藥制劑：軟膏劑硬膏劑返回目錄二：透皮吸收藥物透皮吸收的途徑有兩種：①：表皮吸收途徑，即藥物透過角質層和活性表皮進入真皮，被毛細血管吸收進入體循環(huán)，是藥物透皮吸收的主要途徑；②：皮膚附屬器吸收途徑，即通過毛囊，皮脂腺和汗腺吸收影響透皮吸收的因素（2）藥物性質

雖然皮膚細胞膜是類脂性的，非極性較強，一般油溶性藥物較水溶性藥物更易穿透皮膚，但組織液卻是極性的，因此，藥物必須具有合適的油、水分配系數，即具有一定的油溶性和水溶性的藥物穿透作用較理想。藥物穿透表皮后，通常相對分子質量愈大，吸收愈慢，宜選用相對分子質量小，藥理作用強的藥物。影響透皮吸收的因素（4）其他因素

藥物濃度、應用面積、應用次數、與皮膚接觸的時問等與藥物吸收的量成正比。此外，年齡和性別的不同其皮膚的穿透、吸收能力亦不同。老年人因皮膚干燥，其穿透和吸收能力差；女性較男性皮膚薄，屏障機能亦較弱，故其穿透吸收能力較強；嬰兒的表皮比成人薄，故穿透能力比成人要強。返回目錄理想滲透促進劑促進劑促進透皮吸收的機制：1.改變角質層類脂排列2.影響角質層水合作用3.溶解皮脂腺管內皮脂4.擴大汗腺和毛囊開口常用的透皮吸收促進劑：①表面活性劑(陽離子型、陰離子型、非離子型和卵磷脂)②有機溶劑類(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亞砜和二甲基甲酰胺)③月桂氮卓酮(laurocapam，azone)及同系物④有機酸、脂肪醇(油酸、亞油酸、月桂醇)⑤角質保濕與軟化劑(尿素、水楊酸、吡咯酮類)⑥萜烯類(薄荷醇、樟腦、檸檬烯等)采用制劑技術促進藥物透皮吸收促進藥物透皮吸收的制劑技術包括制備脂質體，傳遞體等。（一）脂質體優(yōu)點：有較好生物相容性，可包容親脂性和親水性藥物。無毒。缺點：脂質體積蓄藥物于角質層。穩(wěn)定性差。傳遞體的特點：SPCBS混合液親脂性藥物SPC8.7%BS1.3%乙醇8.5%三乙醇胺—HCl緩沖液(Ph6.2)水溶性藥物超聲冷凍干燥中壓乳勻0．2um微孔濾膜除菌

傳遞體制備方法

Phoresor?離子導入給藥系統中的各種不同類型的電極

機理：同性相斥電流可提高皮膚通透性電滲作用2.電穿孔技術（electroporation）當施加高壓脈沖電場于脂質雙分子層或細胞膜上時，可使之產生暫時性的水性通道，從而增加脂質雙分子層膜或細胞膜的通透性。皮膚電致孔形成的局部轉運區(qū)域（LTRs）圖中標尺為100μm電致孔法特點：①是采用瞬時高電壓脈沖,對皮膚無損傷,形成的孔道是暫時的,可逆的。②藥物的滲透量?？稍黾?～4個數量級。③透皮給藥起效快,沒有離子導入法經皮給藥的滯后效應。④與離子導入法合用，可大大提高離子導入法透皮給藥的效率。⑤應用范圍廣，適用于脂溶性藥物、水溶性藥物、荷電分子和中性分子的透皮給藥。⑥采用脈沖方式給藥,有利于實現生物大分子藥物的程序化給藥。3.超聲波導入技術（phonophoresis)機理：Cavitation&Heating1、超聲波改變皮膚角質層結構角質層中的脂質結構重新排列形成空洞2、通過皮膚的附屬器產生藥物的傳遞透過通道影響因素1、超聲波的波長

90kHz~250kHz2、超聲波的輸出功率3、藥物的理化性質化學方法化學促透技術是指通過促透劑來增加藥物吸收，是目前促進藥物透皮吸收的主要手段。其促透機理為：溶解皮膚脂質或使皮膚蛋白變性，增加類脂質骨架的無序性，從而促進藥物在角質層擴散，增加藥物在皮膚中的溶解度，使藥物透皮吸收增加。透皮給藥系統的開發(fā)一、藥物選擇與劑量設計（一）選擇藥物的一般原則應考慮的主要因素:胃腸道的降解、通過胃腸道粘膜與肝臟的首過效應，生物半衰期小和需長期給藥使藥物血濃度平穩(wěn)地保持在最佳治療范圍內藥物劑小病人可接受最大面積Ａ應是

TDR×24

Ａ＝───────<60cm2（

其中TDR=Css×Vd×k=Css×CL）

透皮速率×24足夠大的透皮速率透皮給藥系統選用藥物的最適條件──────────────────────物理化學性質藥理性質─────────────────────分子量<600(<300)劑量小(<50mg/d)熔點<200℃(<150℃)生物半衰期短(<5h)溶解度:在液狀石蠟首過效應大與水中都大于1mg/mlpH:飽和水溶液在5～9間對皮膚無刺激性、不發(fā)生過敏反應返回目錄四：經皮給藥系統的組成及制備１.復合膜型經皮給藥系統背襯膜、藥物貯庫膜、控釋膜、膠粘層和保護膜背襯膜:鋁塑膜藥物貯庫膜:藥物分散在聚異丁烯等壓敏膠中，加入液狀石蠟作為增粘劑控釋膜:聚丙烯微孔膜膠粘層:聚異丁烯壓敏膠,加入藥物作為負荷劑量保護膜:復合膜，如硅化聚氯乙烯/聚丙烯/聚對苯二甲酸乙酯等。1.復合膜型經皮給藥系統的制備背襯膜貯庫組成藥物＋壓敏膠

涂布貯庫層貯庫層干燥

(I)

保護膜

膠粘層組成藥物＋壓敏膠涂布膠粘層膠粘層干燥(II)

疊合、切割

(I)+控釋膜+(II)成品

２.充填封閉型經皮給藥系統背襯膜、藥物貯庫、控釋膜、膠粘層及保護膜藥物貯庫:液體或軟膏和凝膠控釋膜:乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）膜等均質膜壓敏膠:聚硅氧烷壓敏膠和聚丙烯酸酯壓敏膠2.充填封閉型經皮給藥系統的制備藥物＋混懸介質藥物混懸液(糊劑、凝膠、軟膏)定量注射泵背襯膜控釋膜壓敏膠保護膜

成型機械

包裝機械成品（真空密封）3.聚合物骨架型經皮給藥系統骨架:親水性聚合物材料(含有濕潤劑)藥物釋放速度:受聚合物骨架組成與藥物濃度影響

藥物背襯膜保護膜

澆鑄、冷卻切割

親水膠+水、丙二醇等含藥膠凝膠圓片（加熱）

包裝機械成品

聚合物骨架型經皮給藥系統的制備

4.膠粘劑分散型經皮給藥系統特點：劑型薄、生產方便，與皮膚接觸的表面都可輸出藥物。膠粘劑:聚丙烯酸酯類、聚硅氧烷類和聚異丁烯類壓敏膠藥物背襯膜保護膜

脫氣

干燥

切割、包裝壓敏膠液含藥膠液涂膜疊合成品膠粘劑分散型透皮給藥系統的制備返回目錄五：中藥透皮給藥的研究中藥透皮制劑研究主要在兩個領域：一是在中藥中尋找新型促透劑，這類促透劑來于自然，毒副作用小，而且有的還有一定的藥理活性，治病和促透兩種作用合二為一，符合目前回歸自然的趨勢，而且中藥寶庫中資源豐富，大有潛力可挖。二是用現代比較成熟的西藥透皮制劑的理論來研究開發(fā)傳統中藥的透皮制劑，并結合中醫(yī)的經絡學理論來選擇用藥部位，中西醫(yī)結合，以適應中藥現代化的要求。中醫(yī)認為，藥物透皮吸收的機理是經絡傳導和皮膚透入。中藥透皮吸收制劑的研制對中藥的內病外治發(fā)展具有很大的促進作用。中藥透皮給藥的研究中藥TTS制劑結合中醫(yī)的經絡學理論，繼承和發(fā)揚了中醫(yī)藥學的傳統。研究表明[33,34]，經絡穴位對藥物的理化刺激更有敏感性，對藥物的作用具有放大作用，對藥物具有貯藏作用，可產生整體作用?？梢娧芯恐兴幫钙の罩委熂膊〉臋C理是十分必要的。完善中藥透皮吸收理論，結合經絡理論，可能會給