腫瘤免疫治療講座

1腫瘤免疫治療

第一頁，共八十一頁。2第二頁，共八十一頁。3腫瘤免疫治療

腫瘤免疫治療是通過激發(fā)或調(diào)動機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞的一種腫瘤治療模式，屬于腫瘤生物治療范疇。第三頁，共八十一頁。4

腫瘤免疫治療研究的歷史背景：1891年:紐約一名外科醫(yī)生WilliamColey用細(xì)菌來治療腫瘤的試驗(yàn)開始，經(jīng)歷了漫長的探索，遭遇重大挫折。1940-50年代：TSTA（腫瘤特異性移植抗原）的提出。1970年代： IL-2、細(xì)胞及體液免疫抗腫瘤研究。1980年代： Steven.Rosenberg.LAK.TIL治療黑色素瘤等腫瘤1984年，美國國立癌癥研究院史蒂夫?羅森伯格(SteveRosenberg)團(tuán)隊(duì)成功地用高劑量白細(xì)胞介素2(IL-2)治愈第一例病人，給腫瘤免疫治療帶來一線曙光。1985年： 生物治療概念的提出第四頁，共八十一頁。5StevenRosenbergsayshis30-yearpushforanimmune-basedassaultonmelanomaisworkingatlast第五頁，共八十一頁。6

2010年Dendreon公司經(jīng)歷15年開發(fā)，花費(fèi)十億美元的治療性腫瘤疫苗-Provenge(sipuleucel—T)將成為首個在美國獲準(zhǔn)的治療性腫瘤疫苗，用于治療轉(zhuǎn)移型激素難治性晚期前列腺腫瘤。

第六頁，共八十一頁。7第七頁，共八十一頁。8Howcanweharnesstheimmuneresponse?TumourcellpresentBrokenuptoreleaseantigensAPCAPCrecruitsTcellsabletorecognisetumourantigensTTThCTLCTLrecogniseanddestroyothertumourcellsCTLThcellseducateotherT/BcellsBAb/ADCC/cytokineattack第八頁，共八十一頁。9第九頁，共八十一頁。10

被動免疫治療單克隆抗體抗腫瘤作用機(jī)制：ApoptosisinductionComplement-mediatedcytotoxicityADCCNKM?Conjugatedtotoxin/isotope第十頁，共八十一頁。11Antibody-basedimmunotherapy第十一頁，共八十一頁。12

主動免疫治療疫苗策略- ：多肽/蛋白質(zhì)疫苗核酸疫苗DC疫苗細(xì)胞治療

：腫瘤特異性CTL

腫瘤誘導(dǎo)的APC

第十二頁，共八十一頁。13CompleteregressionofalargelivermetastasisfromkidneycancerinapatienttreatedwithIL-2.RegressionisongoingsevenyearslaterRosenberg(2001)Nature,411;381-4第十三頁，共八十一頁。14EffectivenessofmultipleantigenvaccinesPatientwithmultiplemetastaticmelanomastreatedwithtyrosinase/gp100/MARTvaccine第十四頁，共八十一頁。15第十五頁，共八十一頁。16第十六頁，共八十一頁。1717轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的免疫治療

第十七頁，共八十一頁。1818白細(xì)胞素介-2(IL-2)1.IL-2治療作用?2.治療方案如何?3.IL-2相關(guān)毒性？第十八頁，共八十一頁。1919

IL-2600,000or720,000IU/kg靜滴15分鐘，q8h，共14次休息6-9天后，繼續(xù)同樣治療JClinOncol1999;17:2105–2116第十九頁，共八十一頁。2020第二十頁，共八十一頁。2121第二十一頁，共八十一頁。2222ORR:16%CR:6%4%獲得持久完全緩解.1998年，IL-2被FDA批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。第二十二頁，共八十一頁。2323IFN-a85例晚期黑色素瘤病人隨機(jī)IL-24.5X106U/m2+IFN-alpha3X106U/m2對比IL-24.5X106U/m2PR:5%vs10%receivingIL-2alonevsIL-2/IFN-alpha(P=.30).IL-2(10.2months)vsIL-2/IFN-alpha(9.7months).JClinOncol1993;11:1969–1977.第二十三頁，共八十一頁。2424第二十四頁，共八十一頁。2525Insummary,IFN-aimprovesresponseratesbutnotOSandcannotberecommendedfortreatmentofmetastaticmalignantmelanoma.

第二十五頁，共八十一頁。2626Anti-CTL-A4(anti-CD152)ipilimumab(MDX-010)tremelimumab(CP-675,206)第二十六頁，共八十一頁。2727第二十七頁，共八十一頁。2828ImprovedSurvivalwithIpilimumabinPatientswithMetastaticMelanomaNEnglJMed2010第二十八頁，共八十一頁。2929第二十九頁，共八十一頁。3030第三十頁，共八十一頁。3131Ipilimumab+DacarbazineforPreviouslyUntreatedMetastaticMelanoma第三十一頁，共八十一頁。3232第三十二頁，共八十一頁。3333第三十三頁，共八十一頁。3434Mar.25,2011–TheU.S.FoodandDrugAdministration(FDA)

announcedtodayitsapprovalofanewtreatmentforadvancedmelanoma.----ipilimumab第三十四頁，共八十一頁。352008年，NaomiN.Hunder[9]單獨(dú)使用免疫療法成功治愈晚期皮膚黑色素瘤。他們采用體外激活的自體NY-ESO-1抗原特異性CD4+T細(xì)胞回輸使黑色素瘤的肺部及腹腔轉(zhuǎn)移灶完全消失，隨訪26個月未見復(fù)發(fā)。令人驚奇的是：NY-ESO-1特異性CD4+T細(xì)胞輸注治療還可誘導(dǎo)自身T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生針對黑色素瘤其它抗原MAGE-3和MART-1的免疫反應(yīng)。第三十五頁，共八十一頁。36ChimericAntigenReceptor(CAR)-EngineeredLymphocytesforCancerTherapy第三十六頁，共八十一頁。37肺癌免疫治療系列臨床研究介紹

第三十七頁，共八十一頁。38過繼免疫治療1.特異性細(xì)胞過繼免疫治療一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床研究（n=113）TIL聯(lián)合rIL-2治療IIa，IIIa及IIIbNSCLC3年生存率明顯提高（p<0.05),mOS(22.4mvs14.1m)Cancer.1996,78:244–251第三十八頁，共八十一頁。39第三十九頁，共八十一頁。40第四十頁，共八十一頁。41第四十一頁，共八十一頁。42第四十二頁，共八十一頁。43第四十三頁，共八十一頁。44第四十四頁，共八十一頁。45抗程序性死亡-1(PD-1)*治療晚期NSCLC的臨床活性與安全性：CA209-003GettingerS,etal.2012ESMOAbstract1237PD.*BMS-936558/MDX-1106/ONO-4538第四十五頁，共八十一頁。46CA209-003：研究背景PD-1抗體：完全人源化IgG4抗人體PD-1阻斷抗體對PD-1具有高親和力；阻斷PD-L1(B7-H1)和/或PD-L2(B7-DC)的結(jié)合阻斷PD-1/PD-L1的相互作用使得抗腫瘤效果得以持續(xù)GettingerS,etal.2012ESMOAbstract1237PD.Ribasetal.NEJM2012;366:2517-2519.第四十六頁，共八十一頁。47CA209-003

研究背景–抗-PD1抗體的I期臨床研究Topalianetal,NEJM2012;366;2443-2454.第四十七頁，共八十一頁。48第四十八頁，共八十一頁。49第四十九頁，共八十一頁。50第五十頁，共八十一頁。51第五十一頁，共八十一頁。52第五十二頁，共八十一頁。53anti-CD152單抗ipilimumab(MDX-010)第五十三頁，共八十一頁。54第五十四頁，共八十一頁。55PhaseIItrialofipilimumab(IPI)andpaclitaxel/carboplatin(P/C)infirst-linestageIIIb/IVnon-smallcelllungcancer(NSCLC).

IPI+P/CP/C

OSCON(n=70)SEQ(n=68)PBO(n=66)

Medianmo11.0111.569.99

pvalue0.4290.104JClinOncol28:15s,2010(suppl;abstr7531)第五十五頁，共八十一頁。56肺癌疫苗蛋白疫苗：

a.MAGE-A3蛋白疫苗

30-50%NSCLC表達(dá)MAGE-A3抗原。

JCO報(bào)道一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，多中心對照研究（n=182），結(jié)果顯示：MAGE-A3陽性的Ib及II期NSCLC術(shù)后每３周一次計(jì)５次MAGE-A3蛋白疫苗治療，隨訪２１個月，復(fù)發(fā)率明顯降低（30.3％vs41.7%)JClinOncol(MeetingAbstracts)2007;25:7554.第五十六頁，共八十一頁。57第五十七頁，共八十一頁。58第五十八頁，共八十一頁。59第五十九頁，共八十一頁。60MAGRIT是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估MAGE-A3癌癥免疫療法用于IB期、II期和IIA期完全切除的MAGE-A3陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的療效和安全性。該項(xiàng)研究在MAGE-A3陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中開展，數(shù)據(jù)表明，與安慰劑相比，MAGE-A3未能顯著延長整個MAGE-A3陽性群體（首個共同主要終點(diǎn)）和未接受化療的MAGE-A3陽性患者群體（第二個共同主要終點(diǎn)）無病生存期（DFS），未能達(dá)到研究的首個和第二個共同主要終點(diǎn)。繼續(xù)推進(jìn)DERMA研究，以便確定出可能從MAGE-A3癌癥免疫療法中獲益的一個黑色素瘤亞組群體第六十頁，共八十一頁。61ｂ．EGF疫苗：

50例IIIb期及30例IV期ＮＳＣＬＣ患者接受疫苗治療，結(jié)果年齡小于６０歲較大于６０歲的ＯＳ明顯延長（15mvs7.4m,p<0.001)第六十一頁，共八十一頁。622.肽疫苗：a.Mucin-1疫苗（Stimuvax

）IIb/IV期NSCLC一線化療獲益者L-BLP25疫苗II期隨機(jī)，對照研究（n=171）JClinOncol2005;23:6674–6681

第六十二頁，共八十一頁。63第六十三頁，共八十一頁。64第六十四頁，共八十一頁。65第六十五頁，共八十一頁。66第六十六頁，共八十一頁。67第六十七頁，共八十一頁。68第六十八頁，共八十一頁。69初步

分析

1239

例患者，中位年齡

61

歲，65%的患者接受過同步放化療，35%的患者接受了序貫放化療。次要終點(diǎn)分析至疾病進(jìn)展時間（TTP）和至癥狀進(jìn)展時間（TSP）提示HR分別為

0.87（P=0.053）和

0.85（P=0.023），

L-BLP25

組略有優(yōu)勢。在同步放化療亞組（806

例）分析中，L-BLP25

組中位

OS

優(yōu)于

安慰劑組（30.8

個月對

24.6

個月，HR=1.12，

P=0.38）.然而在序貫放化療亞組中，實(shí)驗(yàn)組卻

劣

于

安慰劑組（19.4

個

月

對

24.6

個

月

，HR=1.09，P=0.663）。L-BLP25

耐受性及安全性均佳，無免疫相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)告。上述結(jié)果提示

，L-BLP25

在

Ⅲ

期NSCLC

中維持治療的耐受性及安全性可，但并未達(dá)到主要終點(diǎn)。然而，同步放化療亞組中試驗(yàn)組的生存臨床獲益卻帶來一線

希望，提示了該藥物在特定患者中可有一定的臨床應(yīng)用前景。第六十九頁，共八十一頁。70b.hTERT肽疫苗

GV1001：hTERT（611-626）及HR2822：hTERT（540-548）II期臨床研究（n=26），

GV1001有1例完全緩解。另一項(xiàng)研究：TERT572Y（n=22），其中，16/22（76.2%)產(chǎn)生免疫反應(yīng)。較未產(chǎn)生免疫反應(yīng)者中位生存期明顯延長（30.0月vs4.1月）。JOURNALOFCLINICALONCOLOGY，2007，25（19）：2728-2734第七十頁，共八十一頁。71第七十一頁，共八十一頁。723.腫瘤細(xì)胞疫苗：

a.TGF-β2反義基因修飾的同種異基因瘤苗（Lucanix）

PhaseIIStudyofBelagenpumatucel-L,aTransformingGrowthFactorBeta-2AntisenseGene-ModifiedAllogeneicTumorCellVaccineinNon–Small-CellLungCancer

JClinOncol2006;24:4721–4730

第七十二頁，共八十一頁。73第七十三頁，共八十一頁。74第七十四頁，共八十一頁。75PhaseIIILucanix?VaccineTherapyinAdvancedNon-smallCellLungCancer(NSCLC)FollowingFront-lineChemotherapy

Description

：Purpose:ThisrandomizedphaseIIItrialisstudyingvaccinetherapytoseehowwellitworkscomparedwithaplaceboasmaintenancetherapy

intreatingsubjectswithstageIIIorstageIVnon-smallcelllungcancer第七十五頁，共八十一頁。76b.GM-CSF基因修飾的腫瘤瘤苗

GVAX：一項(xiàng)II期研究結(jié)果（n=43，早期10例，晚期33例）：GVAX可延長晚期及早期NSCLC患者生存期。第七十六頁，共八十一頁。77SurvivalinaRandomizedPhaseIIITrialinP