藥物與腦屏障基礎(chǔ)知識(shí)PPT

藥物與腦屏障第一頁(yè)，共二十九頁(yè)。腦屏障血腦屏障(blood-brainbarrierBBB)腦脊液-腦屏障(cerebro-spinalfluid-brainbarrierLBB)血腦脊液屏障(blood-cerebro-spinalfluidbarrierBLB)第二頁(yè)，共二十九頁(yè)。血腦屏障（BBB）結(jié)構(gòu)腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞(BMECs)：滲透性（TJ由咬合蛋白Occludin,閉合蛋白Claudins和連接黏附分子組成,內(nèi)含閉合小環(huán)蛋白ZO-1）基膜(BM)：IV膠原和層連蛋白（MMP消化基膜）膠質(zhì)細(xì)胞足突(astrocyteend-feet)第三頁(yè)，共二十九頁(yè)。腦脊液-腦屏障（LBB）結(jié)構(gòu)室管膜上皮細(xì)胞（腦室或蛛網(wǎng)膜下腔）膠質(zhì)膜軟膜第四頁(yè)，共二十九頁(yè)。血-腦脊液屏障（BLB）結(jié)構(gòu)脈絡(luò)叢毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞腦脊液第五頁(yè)，共二十九頁(yè)。其它參與屏障的周?chē)?xì)胞星形膠質(zhì)細(xì)胞（astrocytes）:不形成屏障，但穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞和基膜周皮細(xì)胞：含兒茶酚胺、血管緊張素II、血管活性腸肽、血管加壓素和內(nèi)皮素I，參與腦內(nèi)血管生成及BBB分化和神經(jīng)免疫作用。第六頁(yè)，共二十九頁(yè)。血腦屏障防御機(jī)制BMECs:緊密連接(TJ)和黏著連接(AJ)形成緊密連接網(wǎng)絡(luò)(內(nèi)含跨膜蛋白和胞質(zhì)附著蛋白)第七頁(yè)，共二十九頁(yè)。血腦屏障的存在意義阻止異物侵入，維持腦組織內(nèi)環(huán)境第八頁(yè)，共二十九頁(yè)。血腦屏障的生理性特點(diǎn)第九頁(yè)，共二十九頁(yè)。無(wú)血腦屏障區(qū)域腦極后區(qū)(控制嘔吐)神經(jīng)垂體松果體區(qū)灰結(jié)節(jié)正中隆起第三腦室前端(室周器官)第十頁(yè)，共二十九頁(yè)。藥物透過(guò)BBB的條件血漿蛋白結(jié)合率↓脂溶性↑解離度小(帶電荷小)第十一頁(yè)，共二十九頁(yè)。物質(zhì)通過(guò)BBB的方法被動(dòng)擴(kuò)散特殊轉(zhuǎn)運(yùn)受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)和靜電效應(yīng)酶屏障P糖蛋白第十二頁(yè)，共二十九頁(yè)。物質(zhì)通過(guò)BBB的方法第十三頁(yè)，共二十九頁(yè)。轉(zhuǎn)運(yùn)方式的特點(diǎn)——被動(dòng)擴(kuò)散特點(diǎn)：間隙擴(kuò)散和融膜擴(kuò)散堿性脂溶性藥物，PH7.4直徑<1.8nm(鎮(zhèn)痛劑、芐噻嗪、三環(huán)抗抑郁、普萘洛爾、抗組胺、抗膽堿)，非極性、小分子量400-600（間隙擴(kuò)散）、脂溶性（融膜擴(kuò)散）第十四頁(yè)，共二十九頁(yè)。轉(zhuǎn)運(yùn)方式的特點(diǎn)——特殊轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：易化擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，主要載體包括已糖載體、一羧基載體、胺類(lèi)載體、氨基酸載體、嘌呤載體、肌醇載體、甲狀腺激素載體和硫胺載體轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)：氨基酸、嘌呤化合物、碳水化合物第十五頁(yè)，共二十九頁(yè)。轉(zhuǎn)運(yùn)方式的特點(diǎn)——受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)和靜電效應(yīng)特點(diǎn)：吞飲作用或帶正電荷蛋白質(zhì)或多肽；與陰離子發(fā)生靜電相互作用，吸附介導(dǎo)跨細(xì)胞機(jī)制。轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)：胰島素、如腦蛋白水解物第十六頁(yè)，共二十九頁(yè)。轉(zhuǎn)運(yùn)方式的特點(diǎn)——酶屏障特點(diǎn)：多巴脫羧酶、單胺氧化酶、γ氨基丁酸酶轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)：左旋多巴第十七頁(yè)，共二十九頁(yè)。轉(zhuǎn)運(yùn)方式的特點(diǎn)——P糖蛋白特點(diǎn)：藥物外排泵作用，呈ATP依賴(lài)轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)：GM1、茚地那韋、b淀粉樣蛋白、長(zhǎng)春新堿、柔紅霉素、放線菌素D、地塞米松、地高辛、環(huán)孢素A、生物堿、利舍平、維拉帕米、尼莫地平、硝苯地平、黃體酮、睪酮第十八頁(yè)，共二十九頁(yè)。血腦屏障受損的病理變化腦內(nèi):白蛋白含量上升血清:S100蛋白、髓鞘堿性蛋白、ZO1含量上升第十九頁(yè)，共二十九頁(yè)。血腦屏障受損評(píng)價(jià)指標(biāo)BBB指數(shù)：腦脊液白蛋白/血清白蛋白，受損時(shí)上升，與受損程度呈正相關(guān)。血清髓鞘堿性蛋白：受損時(shí)血清含量增加。ZO-1蛋白：缺血前6小時(shí)下降，后迅速上升血清S100蛋白:上升提示BBB受損第二十頁(yè)，共二十九頁(yè)。特殊給藥方法鞘內(nèi)注射或腦室穿刺給藥:感染風(fēng)險(xiǎn)高,操作要求高皮下植入貯器法:僅用于化療藥物.鼻腔輸送第二十一頁(yè)，共二十九頁(yè)。提高血腦屏障通透性高滲透性藥物:甘露醇、果糖、尿素和阿拉伯糖血管活性物質(zhì)：組胺、緩激肽酶激動(dòng)劑、罌粟堿細(xì)菌葡萄糖肽：腦膜炎芳香開(kāi)竅劑：薄荷、冰片、麝香、蘇合香、細(xì)辛醚（石菖蒲）抗菌抗體：百日咳桿菌（絲狀血凝素）油酸納米技術(shù)聯(lián)用P糖蛋白抑制劑：鈣拮抗劑、生物堿、環(huán)孢素、GM1、茚地那韋聚焦超聲照射第二十二頁(yè)，共二十九頁(yè)。開(kāi)竅藥通透性增加研究機(jī)制：生理性開(kāi)放，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞iNOS的病理表達(dá)；不破壞BBBBBB開(kāi)放程度：冰片>安息香>麝香>蘇合香第二十三頁(yè)，共二十九頁(yè)。降低血腦屏障通透性（保護(hù)）三七皂苷：降低MMP-9（基質(zhì)金屬蛋白酶）和VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)海風(fēng)藤、黃芪甲苷、清開(kāi)靈大黃（保護(hù)TJ，減輕膠質(zhì)細(xì)胞足突損傷）姜黃素：降低MMP-9，呈劑量相關(guān)。烏司他丁：清除自由基，脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)雌激素銀杏葉提取物：降低MMP-9，上調(diào)AQP4（水通道蛋白），保持TJ完整性西洛他唑:改善腦毛細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞中的hCMEC/D3細(xì)胞,促進(jìn)P糖蛋白外排轉(zhuǎn)動(dòng)和降低PKA抑制劑H89的含量第二十四頁(yè)，共二十九頁(yè)。抗生素與BBB正常狀態(tài)通過(guò)BBB：哌拉、阿莫、曲松鈉

甲硝唑、利巴韋林、阿昔洛韋、更昔洛韋異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、利福噴汀、磺胺類(lèi)（腦膜炎首選）炎癥狀態(tài)通過(guò)BBB：青霉素鈉、氨芐、呋辛、噻肟、他啶、哌酮、吡肟、美羅培南、阿米卡星、克林霉素、萬(wàn)古難于透過(guò)BBB：克洛、拉定、唑啉、林可、紅霉素、亞胺培南

第二十五頁(yè)，共二十九頁(yè)。腦膜炎癥時(shí)抗菌藥物的腦脊液濃度腦脊液/血藥物濃度比值>50%者腦脊液/血藥物濃度比值5%~>50%，可達(dá)治療水平者腦脊液藥物濃度微量，不能達(dá)治療水平者腦脊液藥物濃度甚微量或不能測(cè)得者氯霉素SD/SMZ/TMP甲硝唑拉氧頭孢培氟沙星氧氟沙星氟康唑異煙肼吡嗪酰胺利福平

青霉素氨芐西林替卡西林哌拉西林

頭孢唑肟頭孢他啶

頭孢曲松頭孢噻肟頭孢呋辛氨曲南萬(wàn)古霉素阿米卡星環(huán)丙沙星鏈霉素妥布霉素慶大霉素紅霉素苯唑西林四環(huán)素乙胺丁醇阿莫西林?頭孢唑啉/拉定頭孢克洛/噻吩芐星青霉素林可霉素克林霉素多粘菌素B酮康唑兩性霉素B阿奇霉素克拉霉素克拉維酸乙胺嘧啶第二十六頁(yè)，共二十九頁(yè)。中藥與BBB容易通過(guò)BBB的中藥：多以糖苷為主，天麻素、川芎嗪、麝香酮、白首烏總苷、冰片、石菖蒲、細(xì)辛醚、洋蔥黃酮第二十七頁(yè)，共二十九頁(yè)。破壞血腦屏障的病因腦缺血：金屬硫蛋白酶破壞基底層，如TIA、STOCK新生兒核黃疸：血腦屏障發(fā)育不全腦膜炎：血管性腦水腫：腦腫瘤：低分化腦膠質(zhì)瘤（Claudins-5異?！鶷J改變）腦凍傷：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A表達(dá)增加。老年人性癡呆：P糖蛋白表達(dá)下降？中樞系統(tǒng)性白血病高同型半胱氨酸血癥其它因素：電離輻射、超聲波、激光、高溫、高滲第二十八頁(yè)，共二十九頁(yè)。內(nèi)容梗概藥物與腦屏障。血腦屏障(blood-brainbarrierBBB)。腦脊液-腦屏障(cerebro-spinalfluid-brainbarrierLBB)。血腦脊液屏障(blood-cerebro-spinalfluidbarrierBLB)。腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞(BMECs)：滲透性（TJ由咬合蛋白Occludin,閉合蛋白Claudins和連接黏附分子組成,內(nèi)含閉合小環(huán)蛋白ZO-1）。基膜(BM)：IV膠原和層連蛋白（MMP消化基膜）。周皮細(xì)胞：含兒茶酚胺、血管緊張素II、血管活性腸肽、血管加壓素和內(nèi)皮素I，參與腦內(nèi)血管生成及BBB分化和神經(jīng)免疫作用。BMECs:緊密連接(TJ)和黏著連接(AJ)形成緊密連接網(wǎng)絡(luò)(內(nèi)含跨膜蛋白和胞質(zhì)附著蛋白)。解離度小(帶電荷小)。轉(zhuǎn)運(yùn)方式的特點(diǎn)——被動(dòng)擴(kuò)散。轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)：氨基酸、嘌呤化合物、碳水化合物。特點(diǎn)：吞飲作用