新時(shí)代中醫(yī)藥臨床研究方法論專家共識2022

新時(shí)代中醫(yī)藥臨床研究方法論專家共識2022作為現(xiàn)代臨床研究的基本方法學(xué)，臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)大大促進(jìn)了中醫(yī)藥的發(fā)展和國際化[1]。隨著時(shí)代進(jìn)步，臨床研究正進(jìn)入信息智能兩化融合的數(shù)字化新紀(jì)元，“云計(jì)算、大數(shù)據(jù)、物聯(lián)網(wǎng)、移動(dòng)通訊、人工智能”等信息和計(jì)算機(jī)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，為中醫(yī)藥臨床研究的守正創(chuàng)新提供了機(jī)遇，也提出了挑戰(zhàn)。為促進(jìn)中醫(yī)藥臨床研究高質(zhì)量發(fā)展，由中華醫(yī)學(xué)會臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)分會中醫(yī)學(xué)組牽頭，組織領(lǐng)域內(nèi)專家制定了《新時(shí)代中醫(yī)藥臨床研究方法論專家共識》，旨在明確新時(shí)代下中醫(yī)藥臨床研究的關(guān)鍵問題，并促進(jìn)臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)方法在中醫(yī)藥領(lǐng)域的科學(xué)應(yīng)用。1共識制訂方法由中華醫(yī)學(xué)會臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)分會中醫(yī)學(xué)組牽頭，邀請來自中國中醫(yī)科學(xué)院、北京中醫(yī)藥大學(xué)、廣州中醫(yī)藥大學(xué)、天津中醫(yī)藥大學(xué)、浙江中醫(yī)藥大學(xué)、河南中醫(yī)藥大學(xué)等全國各地專家，組建了40余人的專家工作組，在整理相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，采用德爾菲法、共識會議法與名義小組法相結(jié)合的方法，形成“新時(shí)代中醫(yī)藥臨床研究方法論專家共識”初稿，先后于2021年7月22日、26日和29日以視頻會議方式，針對本共識進(jìn)行討論，并于2021年9月25日在中華醫(yī)學(xué)會第十九屆全國臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議中醫(yī)學(xué)組分會上對該共識進(jìn)行了宣讀和討論，最終形成10條共識意見。2

共識內(nèi)容共識意見1自20世紀(jì)80年代以來，現(xiàn)代臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)研究方法在中醫(yī)藥領(lǐng)域得到越來越多的重視和應(yīng)用，提升了中醫(yī)藥臨床研究的質(zhì)量和水平，拓寬了為中醫(yī)藥臨床實(shí)踐提供科學(xué)證據(jù)的路徑。1982年，陳可冀等[2]完成了中醫(yī)藥領(lǐng)域的第一個(gè)嚴(yán)格實(shí)施的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。1999年，李幼平等[3]首次提出：“采用國際公認(rèn)的方法和標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)中醫(yī)藥的臨床療效，臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)應(yīng)該是當(dāng)前最佳的方法之一?！彪S后，臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)的方法在中醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用越來越多。經(jīng)過近40年的發(fā)展，中醫(yī)藥臨床研究的數(shù)量與質(zhì)量均得到顯著提升[4]，并產(chǎn)出了眾多被國際認(rèn)可的高質(zhì)量證據(jù)，RCT、隊(duì)列研究、比較效益研究、真實(shí)世界研究（RWS）等方法廣泛應(yīng)用于中醫(yī)藥臨床研究領(lǐng)域[4]。共識意見2中醫(yī)藥學(xué)是中華文明的瑰寶，其獨(dú)特的天人合一整體觀、辨證論治個(gè)體化診療模式、豐富多樣的治療手段極具價(jià)值。創(chuàng)建與之相適應(yīng)的臨床研究方法，對于中醫(yī)藥的傳承、創(chuàng)新、發(fā)展至關(guān)重要，對于促進(jìn)臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)乃至整個(gè)生命科學(xué)的發(fā)展也同樣具有積極意義。天人合一、辨證論治是中醫(yī)藥的根本特點(diǎn)，是其理論體系整體觀和診療模式個(gè)體化的反映[5]。臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)研究人群的同質(zhì)性、干預(yù)措施的標(biāo)準(zhǔn)化以及混雜和偏倚的嚴(yán)格控制。中醫(yī)藥學(xué)的臨床評價(jià)遵循“從臨床中來，到臨床中去”的規(guī)律，且具有明顯的階段性，尤其是研究早期，復(fù)雜干預(yù)、動(dòng)態(tài)化和個(gè)體化特征突出。簡單照搬已有的評價(jià)方法難以切實(shí)反映中醫(yī)診療的整體性、個(gè)體化以及動(dòng)態(tài)性特點(diǎn)，亟需創(chuàng)建能反映中醫(yī)特點(diǎn)的臨床研究方法。共識意見3當(dāng)代科技革命風(fēng)起云涌、社會生態(tài)不斷變革，臨床研究范式必將快速更新迭代。在可以預(yù)見的未來，臨床研究參與主體的廣泛性、研究場所的多樣性、研究方法的多元化是不可改變的趨勢，中醫(yī)藥臨床研究范式應(yīng)與時(shí)俱進(jìn)。共識意見4“云計(jì)算、大數(shù)據(jù)、物聯(lián)網(wǎng)、移動(dòng)通訊和人工智能”的中醫(yī)藥臨床研究新生態(tài)正在形成，應(yīng)著力關(guān)注新生態(tài)所帶來的信息多模態(tài)及其融合路徑和速度的改變，創(chuàng)新中醫(yī)藥臨床研究新范式，提升中醫(yī)藥臨床研究的質(zhì)量、水平和效率。范式是一個(gè)科研共同體成員所共享的信仰、價(jià)值、技術(shù)等集合所構(gòu)成的模式和范例，是從事某一科學(xué)的研究者群體所公認(rèn)的工作框架和工作基礎(chǔ)[6]。目前主流的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床科研范式是知識驅(qū)動(dòng)型研究范式，是以還原論為主導(dǎo)的研究方法[7]。隨著科技的發(fā)展，“云計(jì)算、大數(shù)據(jù)、物聯(lián)網(wǎng)、移動(dòng)通訊和人工智能”等新一代信息技術(shù)的應(yīng)用，大大提高了數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、傳輸、處理以及信息資源的共享和融合速度，科技創(chuàng)新呈現(xiàn)交叉、融通、滲透、輻射的鮮明特征，顛覆性技術(shù)創(chuàng)新不斷涌現(xiàn)。中醫(yī)藥行業(yè)也在逐漸向信息化、數(shù)字化、智能化轉(zhuǎn)換，新一代信息技術(shù)將進(jìn)一步與中醫(yī)藥交叉融合，形成新的臨床研究生態(tài)。在該生態(tài)下，將大大豐富臨床研究的參與主體、研究場所以及研究方法，未來研究將呈現(xiàn)以科學(xué)大數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，以需求為驅(qū)動(dòng)[8]，多學(xué)科交叉融合的主要特征，同時(shí)也必將隨之產(chǎn)生新的臨床研究范式。中醫(yī)藥臨床研究必須順應(yīng)時(shí)代發(fā)展，充分利用新技術(shù)新方法，深度交叉融合，構(gòu)建新的中醫(yī)藥臨床研究范式。共識意見5應(yīng)創(chuàng)新適合于中醫(yī)藥學(xué)多源性、異質(zhì)性、多態(tài)性證據(jù)的解析、評價(jià)、整合原則和方法，開展中醫(yī)藥證據(jù)轉(zhuǎn)化研究，活化中醫(yī)藥證據(jù)資源，促進(jìn)最佳和最新證據(jù)向臨床實(shí)踐快速轉(zhuǎn)化，為臨床決策提供支持。循證醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)基于證據(jù)的科學(xué)決策，其證據(jù)分級的目的在于對不同來源的證據(jù)進(jìn)行評價(jià)，GRADE證據(jù)分級體系是目前比較完善、接受度較高的分級體系[9]。但由于其建立在西醫(yī)學(xué)體系之上，并不完全適用于中醫(yī)藥證據(jù)的評價(jià)。與西醫(yī)學(xué)證據(jù)相比，中醫(yī)學(xué)證據(jù)具有多源性、異質(zhì)性和多態(tài)性的特點(diǎn)。多源性是指中醫(yī)學(xué)證據(jù)來源的多元化，其來源包括古典醫(yī)籍、名醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)、專家觀點(diǎn)、現(xiàn)代臨床研究等。對中醫(yī)藥來說，來自古典醫(yī)籍、名醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)及專家觀點(diǎn)的證據(jù)有著重要的價(jià)值和意義，應(yīng)被納入到證據(jù)體系中，但目前國際上常用的證據(jù)分級體系并不適合對其進(jìn)行評價(jià)[10]。中醫(yī)藥證據(jù)異質(zhì)性和多態(tài)性特征，是其診治過程中整體觀念、辨證論治、個(gè)體化診療特點(diǎn)的反映。2019年，劉建平在《基于證據(jù)體的中醫(yī)藥臨床證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)建議》中對中醫(yī)藥有效性和安全性提出了現(xiàn)代研究證據(jù)的質(zhì)量分級思路與構(gòu)想以及具體的升降級參考標(biāo)準(zhǔn)，為系統(tǒng)認(rèn)識多種證據(jù)提供了參考依據(jù)[11]。但針對上述多源性、異質(zhì)性以及多態(tài)性證據(jù)的解析、評價(jià)和整合方法仍然匱乏，亟需建立創(chuàng)新性方法將這部分證據(jù)進(jìn)行嚴(yán)格篩選、分析、整合，使其上升為規(guī)范的證據(jù)體組成部分。同時(shí)，建議更多的研究者關(guān)注中醫(yī)藥證據(jù)轉(zhuǎn)化研究[12]及其相應(yīng)的方法學(xué)，活化中醫(yī)藥證據(jù)資源，將已有中醫(yī)藥證據(jù)快速轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐，為臨床決策提供支持。共識意見6應(yīng)努力探索解決中醫(yī)學(xué)辨證規(guī)范化問題的方法，充分發(fā)揮辨證論治對未來個(gè)體化醫(yī)療可預(yù)期的促進(jìn)作用。證候是中醫(yī)辨證論治的重要依據(jù)，是中醫(yī)基礎(chǔ)理論的重要組成部分。劉保延等[13]認(rèn)為，存在本體論證候和認(rèn)識論證候。認(rèn)識論證候是“在本體論證候人體運(yùn)動(dòng)狀態(tài)和方式的基礎(chǔ)上，隨著中醫(yī)主體以及與其伴隨的中醫(yī)理論、臨床經(jīng)驗(yàn)等的介入”而形成的。在此轉(zhuǎn)變過程中，由于中醫(yī)主體的不同，進(jìn)而導(dǎo)致中醫(yī)認(rèn)識主體判定的認(rèn)識論證候有所不同。此外，中醫(yī)辨證所基于的四診信息目前仍缺乏客觀、準(zhǔn)確、標(biāo)準(zhǔn)、公認(rèn)的測量方法和工具[14]，也導(dǎo)致了中醫(yī)學(xué)辨證不夠規(guī)范化。整體觀指導(dǎo)下的辨證論治體系是中醫(yī)學(xué)的根本診療原則與特點(diǎn)，是其個(gè)體化診療的主要體現(xiàn)，辨證作為其中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其規(guī)范化問題直接影響整個(gè)個(gè)體化診療的療效。盡管目前辨證規(guī)范化的研究工作已取得了一定進(jìn)展，但距離系統(tǒng)性、客觀性、科學(xué)性的目標(biāo)仍存在較大差距[15]。中醫(yī)學(xué)辨證規(guī)范化研究是一項(xiàng)復(fù)雜而艱巨的系統(tǒng)工程，需要文獻(xiàn)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、方法學(xué)等多領(lǐng)域?qū)＜以谥嗅t(yī)認(rèn)知規(guī)律的基礎(chǔ)上共同協(xié)作，在現(xiàn)有技術(shù)方法的基礎(chǔ)上繼續(xù)探索和創(chuàng)新適宜的研究方法[16-17]。共識意見7重視開展中醫(yī)藥、中西醫(yī)協(xié)同的復(fù)雜干預(yù)臨床研究，進(jìn)一步探索相關(guān)方法學(xué)。復(fù)雜干預(yù)是指使用非單一的藥物或方法進(jìn)行臨床干預(yù)的一種治療模式[18]。無論從中醫(yī)的整體觀而言，亦或從中醫(yī)藥臨床廣為使用的復(fù)方湯劑、針?biāo)幉⒂玫戎委熓侄蝸砜?，中醫(yī)藥臨床實(shí)踐普遍具有顯著的復(fù)雜干預(yù)特征。中醫(yī)藥的干預(yù)屬于多維度的復(fù)雜干預(yù)，同時(shí)具有動(dòng)態(tài)的復(fù)雜性特點(diǎn)，這給臨床研究帶來了方法學(xué)上的挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的單一干預(yù)研究的臨床研究方法學(xué)并不適合復(fù)雜干預(yù)，需要根據(jù)其特點(diǎn)提出相應(yīng)的臨床研究方法學(xué)。目前中、西醫(yī)領(lǐng)域雖未有理想的復(fù)雜干預(yù)研究方法，但已有研究者進(jìn)行了相關(guān)探索。吳朦[19]基于病證結(jié)合的中、西醫(yī)聯(lián)合復(fù)雜干預(yù)形式，建立了適用于中醫(yī)的多結(jié)局多指標(biāo)綜合結(jié)局評價(jià)方法，并以中風(fēng)病氣虛血瘀證的中西醫(yī)復(fù)雜干預(yù)為范例進(jìn)行了實(shí)證研究。董斐等[20]提出中醫(yī)整體性復(fù)雜干預(yù)需創(chuàng)建綜合評價(jià)方法體系，可采用混合研究方法，充分采集、分析定性與定量研究資料，更全面地對中醫(yī)療效、可應(yīng)用性等多方面進(jìn)行評估?？傊瑥?fù)雜干預(yù)作為一種普遍存在的醫(yī)學(xué)干預(yù)模式，盡管已得到研究者的重視，但由于其復(fù)雜性，相關(guān)的方法學(xué)，包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)實(shí)施以及評價(jià)和分析方法等，仍需進(jìn)一步探索。共識意見8應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)中醫(yī)藥臨床研究的探索性、基礎(chǔ)性工作，為確證性研究的設(shè)計(jì)實(shí)施提供必需依據(jù)。在對中醫(yī)藥臨床研究結(jié)果解釋和外推應(yīng)用時(shí)，應(yīng)關(guān)注生態(tài)學(xué)謬誤（ecologicalfallacy）。根據(jù)研究目的的不同，臨床研究有探索性與確證性研究之分。由于設(shè)計(jì)類型和方法上的區(qū)別，確證性研究的證據(jù)等級往往高于探索性研究。但探索性研究作為確證性研究的前期基礎(chǔ)，可為確證性研究的設(shè)計(jì)實(shí)施提供方向和依據(jù)。中醫(yī)藥臨床研究的治療方案往往來源于臨床實(shí)踐，其對應(yīng)的有效人群、干預(yù)措施的確切組成以及療效優(yōu)勢均需探索性研究不斷進(jìn)行明確。目前，中醫(yī)藥臨床研究中存在盲目開展確證性研究的情況。建議研究者正確認(rèn)識探索性研究與確證性研究，重視探索性研究，在PICO(Population,Intervention,Comparison,Outcome)關(guān)鍵評價(jià)要素明確的基礎(chǔ)上開展確證性研究。生態(tài)學(xué)研究可顯示某疾病與某暴露分布的一致性，該疾病與暴露間可能存在聯(lián)系，也可能毫無聯(lián)系，當(dāng)研究揭示的聯(lián)系與事實(shí)不相符時(shí)即產(chǎn)生了生態(tài)學(xué)謬誤[21]。對中醫(yī)藥描述性研究結(jié)果進(jìn)行解釋和外推時(shí)，尤其應(yīng)關(guān)注生態(tài)學(xué)謬誤。共識意見9為應(yīng)對突發(fā)新型傳染病的挑戰(zhàn)，應(yīng)加強(qiáng)多來源中醫(yī)藥證據(jù)的快速收集、產(chǎn)生、評價(jià)、整合技術(shù)和方法學(xué)研究，為確立緊急干預(yù)方案提供依據(jù)，科學(xué)構(gòu)建中西醫(yī)協(xié)同防治應(yīng)對體系。新時(shí)代背景下，新發(fā)突發(fā)傳染病仍然是威脅人類健康的重大挑戰(zhàn)，新型冠狀病毒肺炎的全球流行，迫切需要快速構(gòu)建循證證據(jù)路徑，為疾病防控和臨床救治提供循證支持。然而在新發(fā)突發(fā)傳染病疫情流行的緊急情況下，傳統(tǒng)的臨床實(shí)踐指南制訂方法往往需要較長時(shí)間，無法滿足緊急衛(wèi)生事件下制訂循證決策的需求，因此需尋求快速而高效的指南制訂方法。WHO于2006年提出了快速建議指南并給出了相應(yīng)的制訂方法，但在其制訂過程中，如何體現(xiàn)中醫(yī)藥特色，如何將中醫(yī)藥多源證據(jù)進(jìn)行快速合理的評價(jià)和整合，仍需建立相關(guān)方法[22]。例如，在新發(fā)突發(fā)傳染病早期，并無任何診治經(jīng)驗(yàn)以及直接證據(jù)的情況下，中醫(yī)藥大量經(jīng)典古籍中關(guān)于疫病的相關(guān)證據(jù)以及名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)具有重要意義，如何將其納入到證據(jù)體系中？梁寧等[23]對新型冠狀病毒肺炎的中醫(yī)快速指南制訂的關(guān)鍵技術(shù)進(jìn)行了探索，并提出了中醫(yī)證據(jù)體構(gòu)建方法，強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)查找直接和間接研究證據(jù)、充分整合研究證據(jù)與經(jīng)驗(yàn)證據(jù)以及動(dòng)態(tài)調(diào)整中醫(yī)治療新型冠狀病毒肺炎推薦意見的3個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。此外，應(yīng)以新型冠狀病毒肺炎的防治為契機(jī)，構(gòu)建中西醫(yī)協(xié)同防治應(yīng)對體系，加強(qiáng)中醫(yī)藥防治新發(fā)突發(fā)傳染病應(yīng)急防治體系建設(shè)，完善中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合防治疫病的學(xué)科體系，充分發(fā)揮中醫(yī)藥獨(dú)特的理論與治療優(yōu)勢。共識意見10正確認(rèn)識RWS，關(guān)注其本身固有的局限性，謹(jǐn)慎解讀RWS結(jié)果，并探索提高其科學(xué)性、可靠性以及控制各種偏倚的相關(guān)方法學(xué)。RWS并非某種特定的研究設(shè)計(jì)類型，其與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的差異在于研究環(huán)境的不同，即其所基于的真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）來源于實(shí)際臨床醫(yī)療環(huán)境，且數(shù)據(jù)的生成與采集過程和實(shí)際臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐保持較好的一致性[24]。RWS基本設(shè)計(jì)類型不僅限于觀察性研究[25]，也可以是干預(yù)性研究，甚至是實(shí)效性RCT。近年來，RWS的應(yīng)用逐漸廣泛，并發(fā)布了不少相關(guān)的方法學(xué)指南和規(guī)范。研究者應(yīng)用時(shí)需遵循相應(yīng)的方法學(xué)并關(guān)注其自身固有的局限性，如RWD質(zhì)量、由于缺乏嚴(yán)格設(shè)計(jì)和質(zhì)控而可能存在的選擇偏倚、測量偏倚和混雜偏倚等[26]。同時(shí)，仍需進(jìn)一步探索保證RWS科學(xué)性和可靠性的方法學(xué)，如數(shù)據(jù)治理方法[27]、缺失數(shù)據(jù)處理方法以及控制各種偏倚的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法等[28]。RWS較早便得到了中醫(yī)界的關(guān)注。2013年，劉保延等[29-30]提出了真實(shí)世界的中醫(yī)臨床科研范式以及臨床科研一體化的RWS模式并付諸實(shí)踐。目前，RWS已在中醫(yī)臨床研究的多個(gè)領(lǐng)域得到了應(yīng)用，如中藥新藥研發(fā)、上市后再評價(jià)、證候特征與證治規(guī)律研究以及名老中醫(yī)傳承等[31]，但距離產(chǎn)出高質(zhì)量的真實(shí)世界證據(jù)仍有一定差[32]。這與中醫(yī)RWS的復(fù)雜性有關(guān)，由于涉及辨證論治，中醫(yī)RWD包含了更多個(gè)體化、動(dòng)態(tài)化的診療數(shù)據(jù)。這些更為復(fù)雜的數(shù)據(jù)對統(tǒng)計(jì)處理方法提出了挑戰(zhàn)。同時(shí)，缺乏較為公認(rèn)的證候判定標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)采集工具也是目前中醫(yī)RWS面臨的主要問題[31]。未來需針對上述問題進(jìn)行更為深入的研究，以推動(dòng)RWS在中醫(yī)領(lǐng)域的發(fā)展與應(yīng)用。3小結(jié)與展望現(xiàn)代臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)方法在中醫(yī)藥領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，提高了中醫(yī)藥臨床研究質(zhì)量，拓寬了中醫(yī)藥科學(xué)證據(jù)產(chǎn)生的路徑。但在科技革命風(fēng)起云