ICU的細(xì)菌耐藥與對策aa

ICU的細(xì)菌耐藥與對策廣州市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科林材元2003年7月25日一ICU細(xì)菌感染的慨況：代表院內(nèi)感染的病原學(xué)多種細(xì)菌、支原體、衣原體、真菌和病毒不同的國家、地區(qū)、醫(yī)院、監(jiān)護(hù)病區(qū)差別很大不同時期也有明顯的不同ICU感染特點:最常發(fā)生院內(nèi)感染的地方院內(nèi)的感染播散的策源地感染多發(fā)而嚴(yán)重肺部感染最為常見呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP）ICU感染的特點:致病菌多為耐藥、甚至多重耐藥伴有多系統(tǒng)和臟器基礎(chǔ)疾病易誘發(fā)多臟器功能衰竭治療困難、病死率高監(jiān)護(hù)室中感染發(fā)生好發(fā)部位：呼吸道為主泌尿道次之腹部、創(chuàng)傷、血液少見

嚴(yán)重感染及其所造成的多臟器功能衰竭是ICU病人死亡的主要原因。

細(xì)菌耐藥與監(jiān)測：近２Ｏ年來不斷有新的抗生素的開發(fā)與應(yīng)用，但新耐藥菌株也在迅速增加條件致病菌所致的感染也在擴(kuò)散必須重視細(xì)菌耐藥的監(jiān)測和研究有關(guān)對策

細(xì)菌耐藥性監(jiān)測的臨床意義：致病菌對不同的抗菌素的敏感性不同，提供選擇最合理的抗菌素了解致病菌的耐藥性變遷情況，為（局部地區(qū)）經(jīng)驗用藥提供參考為抗菌素的管理提供參考為新藥的開發(fā)提供依據(jù)細(xì)菌耐藥情況世界范圍內(nèi)重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的菌株對抗生素的耐藥性不斷增長。革蘭陰性菌耐藥。G-致病菌在各種疾病分布1994～2001年共監(jiān)測10,279株菌呼吸道58%泌尿道12%傷口6%血液5%膽汁4%各種膿液3%其他12%7年間最最常見的的革蘭氏氏陰性菌菌（株數(shù)數(shù)）銅綠假單胞菌大腸埃希菌克雷伯菌屬不動桿菌屬腸桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌變形桿菌屬沙雷菌屬其它假單胞菌屬枸櫞酸桿菌屬時間：1994年～2001年醫(yī)院：4～14家菌株：554～～1949株呼吸道最最常見G-致病菌血液中常常見G-致病菌泌尿系常常見G-致病菌連續(xù)7年年度分離離的最常常見的革革蘭陰性性菌（株株數(shù)）菌株數(shù)554104813481542129116781949總菌株株2001年年抗G-菌藥物物敏感感率研研究敏感率率％1994～～2001年主主要抗抗菌素素對革革蘭陰陰性菌菌敏敏感率率變化化趨勢勢敏感率率％連續(xù)7年年度分分離的的最常常見的的革蘭蘭陰性性菌（（株數(shù)數(shù)）2001年年抗G-菌藥物物耐藥藥研究究耐藥率率％七年監(jiān)監(jiān)測結(jié)結(jié)果G－的耐藥藥正日日益加加重，，危害害著患患者的的生命命和醫(yī)醫(yī)護(hù)人人員的的健康康，臨臨床合合理使使用抗抗生素素迫在在眉睫睫。重癥患患者經(jīng)經(jīng)驗用用藥的的最佳佳選擇擇應(yīng)該該選用用對院院內(nèi)菌菌株有有高度度敏感感且穩(wěn)穩(wěn)定，，且對對超廣廣譜ββ內(nèi)酰酰胺酶酶（ESBL））和頭頭孢菌菌素酶酶穩(wěn)定定的藥藥物對對感染染進(jìn)行行有效效控制制。亞胺培培南對對這次次研究究的細(xì)細(xì)菌一一直保保持著著非常常高的的敏感感性和和穩(wěn)定定性：：亞胺胺培南南在7年間間10279株株菌種種始終終保持持在84%-89%之間間，平平均為為87%，，是歷歷年敏敏感率率最高高和穩(wěn)穩(wěn)定性性最好好的抗抗生素素。亞胺培培南是是重癥癥患者者經(jīng)驗驗用藥藥的最最佳選選擇之之一。。七年監(jiān)監(jiān)測結(jié)結(jié)果7年研研究中中銅綠綠假單單胞菌菌、不不動桿桿菌、、嗜麥麥芽窄窄食單單胞菌菌是常常見的的多重重耐藥藥的和和引起起器械械相關(guān)關(guān)性感感染的的菌株株。對于不不動桿桿菌，，只有有亞胺胺培南南的敏敏感性性保持持在95.0%以上上。七年監(jiān)監(jiān)測結(jié)結(jié)果所有抗抗菌素素對銅銅綠假假單胞胞菌的的耐藥藥性在在20.0%-37.0%。。亞胺胺培南南與阿阿米卡卡星聯(lián)聯(lián)用，，耐藥藥率可可降至至7%，與與環(huán)丙丙沙星星聯(lián)用用可降降至10.0%。院內(nèi)感感染病病原學(xué)學(xué)的普普遍趨趨勢：：革蘭陰陰性桿桿菌總總體比比例最最高革蘭陽陽性球球菌中中耐苯苯唑青青霉素素的金金葡菌菌(MRSA)和耐耐苯唑唑青霉霉素表表皮葡葡萄球球菌(MRSE)有有上升升趨勢勢院內(nèi)感感染病病原學(xué)學(xué)的普普遍趨趨勢：：葡萄球球菌MRSA與與MRSE發(fā)生生率比比前幾幾年有有所上上升,但未未發(fā)現(xiàn)現(xiàn)耐萬萬古霉霉素菌菌株.腸球菌菌屬中中,從從尿和和痰標(biāo)標(biāo)本分分離較較多,同樣樣未發(fā)發(fā)現(xiàn)耐耐萬古古霉素素菌株株,但但中介介率較較高,應(yīng)引引起注注意;高耐耐慶大大霉素素比率率達(dá)60%.革蘭陰陰性細(xì)細(xì)菌-內(nèi)酰酰胺酶酶的耐耐藥機機制與與治療療對策策革蘭陰陰性細(xì)細(xì)菌對對-內(nèi)酰酰胺抗抗生素素耐藥藥的機機制包包括：：（1））滅活活酶的的產(chǎn)生生；（2））青霉霉素結(jié)結(jié)合蛋蛋白（（PBPs）的的改變變；（3））細(xì)胞胞膜通通透性性的改改變；；（4））反泵泵作用用。與?－－內(nèi)酰酰胺胺藥藥相相關(guān)關(guān)的的耐耐藥藥性性:革蘭蘭陽陽性性球球菌菌影響響MRSA，，MRSCoNPBP所所有B-內(nèi)內(nèi)酰胺胺MRSEPBPPRSPPBP流感嗜嗜血桿桿菌青青霉霉素酶酶卡它莫莫拉菌菌青青霉素素酶(PRO-1,2)腸桿菌菌科的的耐藥藥性肺炎克克雷伯伯菌,大大腸桿桿菌ESBLs3,4代代頭頭孢孢……腸桿桿菌菌，，枸枸櫞櫞酸酸桿桿菌菌BushI型型酶酶3代代頭頭孢孢………….非發(fā)發(fā)酵酵糖糖的的革革蘭蘭陰陰性性桿桿菌菌嗜麥麥芽芽窄窄食食單單孢孢菌菌通通透透性性，，酶酶綠膿膿桿桿菌菌通通透透性性，，酶酶不動動桿桿菌菌酶酶，，通通透透性性臨床床常常見見的的革革蘭蘭陰陰性性菌菌的的耐耐藥藥：：產(chǎn)-內(nèi)內(nèi)酰酰胺胺酶酶的的耐耐藥藥問問題題尤尤為為突突出出導(dǎo)致致治治療療失失敗敗對臨臨床床診診斷斷和和感感染染控控制制的的挑挑戰(zhàn)戰(zhàn)臨床床上上重重要要-內(nèi)內(nèi)酰酰胺胺酶酶：：超廣廣譜譜-內(nèi)內(nèi)酰酰胺胺酶酶（（ESBLs））對-內(nèi)內(nèi)酰酰胺胺酶酶抑抑制制劑劑敏敏感感性性下下降降的的-內(nèi)內(nèi)酰酰胺胺酶酶（（IRTs））質(zhì)粒粒介介導(dǎo)導(dǎo)的的AmpC-內(nèi)內(nèi)酰酰胺胺酶酶水解解碳碳青青霉霉烯烯的的-內(nèi)內(nèi)酰酰胺胺酶酶腸桿桿菌菌科科的的耐耐藥藥性性：：主要要菌菌主主要要酶酶類類次次主主要要酶酶肺炎炎克克雷雷伯伯菌菌,大大腸腸桿桿菌菌ESBLsBushI型型酶酶腸桿桿菌菌，，枸枸櫞櫞酸酸桿桿菌菌BushI型型酶酶ESBLs經(jīng)典典超超廣廣譜譜-內(nèi)內(nèi)酰酰胺胺酶酶:最早早由由克克雷雷伯伯菌菌屬屬和和大大腸腸埃埃希希菌菌等等腸腸桿桿菌菌科科細(xì)細(xì)菌菌產(chǎn)產(chǎn)生生。。由質(zhì)質(zhì)粒粒介介導(dǎo)導(dǎo)，，從從TEM-1、、TEM-2、、和和SHV-1突突變變而而來來（（1~5個個位位點點））。。臨床床對對ββ-內(nèi)內(nèi)酰酰胺胺類類藥藥物物耐耐藥藥（（包包括括青青霉霉素素類類、、第第三三、、第第四四代代頭頭孢孢菌菌素素和和氨氨曲曲南南））,但但對對碳碳青青霉霉烯烯類類和和頭頭霉霉烯烯類類藥藥物物敏敏感感。。ESBLs耐藥藥質(zhì)質(zhì)粒粒的的播播散散從腸腸桿桿菌菌科科其其他他菌菌如如摩摩根根摩摩根根菌菌、、粘粘質(zhì)質(zhì)沙沙雷雷菌菌、、痢痢疾疾志志賀賀菌菌及及腸腸桿桿菌菌、、沙沙門門菌菌、、變變形形桿桿菌菌和和枸枸櫞櫞酸酸桿桿菌菌的的某某些些菌菌種種中中也也可可分分離離到到ESBL。。二、、其其他他超超廣廣譜譜-內(nèi)內(nèi)酰酰胺胺酶酶是指指TEM-和和SHV-以以外外，，由由質(zhì)質(zhì)粒粒介介導(dǎo)導(dǎo)的的ESBLs，，屬屬于于AmblerA類類酶酶。。有有K1-Like、、PER、、OXA型型包括CTX-M-，Toho-和其其他型，，可在大腸腸埃希菌菌、肺炎炎克雷伯伯菌、奇奇異變形形桿菌、、粘質(zhì)沙沙雷菌、、沙門菌菌和弗勞勞地枸櫞櫞酸桿菌菌中出現(xiàn)現(xiàn)。對頭孢噻噻肟耐藥藥、頭孢孢他啶敏敏感，對對酶抑制制劑敏感感，可用用頭孢噻噻肟加克克拉維酸酸雙紙片片法確認(rèn)認(rèn)為ESBLs，但其其中CTX-M-4、、Toho-1和Toho-2對某某些酶抑抑制劑的的敏感性性較低。。抑制劑：：克拉維酸酸、舒巴巴坦、他他唑巴坦坦TEM型型三三種均均有抑制制作用，，作用相相仿SHV型型他他唑巴巴坦、克克拉維酸酸強于舒舒巴坦產(chǎn)酶細(xì)菌菌對酶抑抑制劑不不敏感的的原因1）TEM-1產(chǎn)量過過多4））1、2型酶并并存2）外膜膜蛋白改改變5））2br（IRTs））3）1型型酶（AmpC）6）2d（OXA-11））ESBLs細(xì)菌的耐耐藥性:一旦產(chǎn)生生，臨床床對所有有的青霉霉素類、、頭孢類類和氨曲曲南耐藥藥對碳青酶酶稀類（（IPM98.9~99.0%））和頭霉霉烯類（（先鋒美美他醇CMZ,79.3~82.4%)敏感感治療時應(yīng)應(yīng)選擇碳碳青酶稀稀類，或或AMK和β內(nèi)內(nèi)酰胺/酶抑制制劑復(fù)合合類抗生生素。陰溝腸桿桿菌：此類細(xì)菌菌（包括括腸桿菌菌屬、枸枸櫞酸桿桿菌屬、、沙雷菌菌屬和普普通變形形桿菌等等）的耐耐藥機制制主要是是產(chǎn)BushI型（（AmpC）ββ內(nèi)酰胺胺酶在抗生素素（特別別是三代代頭孢菌菌素）治治療過程程中產(chǎn)生生誘導(dǎo)型型耐藥，，并有可可能選擇擇出多重重耐藥的的菌株，，導(dǎo)致抗抗感染治治療失敗敗。AmpC酶與陰溝腸腸桿菌：：第三代頭頭孢菌素素是AmpC酶酶的弱弱誘導(dǎo)劑劑，并具具有選擇擇去阻遏遏突變株株的作用用。突變株不不僅對第第三代頭頭孢菌素素耐藥，，而且對對β-內(nèi)內(nèi)酰胺類類抗生素素/酶抑抑制劑復(fù)復(fù)合物也也耐藥。。碳青霉烯烯是潛在在的AmpC酶酶誘導(dǎo)劑劑，但對對AmpC酶高高度穩(wěn)定定，可快快速殺死死產(chǎn)AmpC酶酶的細(xì)菌菌，故沒沒有選擇擇去阻遏遏突變株株的作用用。陰溝腸桿桿菌：對此類細(xì)細(xì)菌須限限制使用用三代頭頭孢菌素素，對酶酶抑制劑劑也不敏敏感。對其敏感感率較高高的是碳碳青酶稀稀類,其其次是是四代頭頭孢菌素素（頭孢孢匹肟）），AMK和環(huán)環(huán)丙沙星星。鮑曼不動動桿菌：：鮑曼不動動桿菌的的總體耐耐藥菌性性較強，，對大多多數(shù)抗生生素的敏敏感率均均低于70%對碳青酶酶稀類（（IPM,96.3%;MEM,95.1%;PAN,89.7%）和和加有舒舒巴坦的的復(fù)合抗抗生素：：氨芐芐西林/舒巴坦坦（AMS,72.8）和和頭孢哌哌酮/舒舒巴坦（（CSL,73.7%）的的抗生素素敏感率率明顯較較高。嗜麥芽窄窄食單胞胞菌：耐藥性也也很強，，對青霉霉素類、、頭孢類類及碳青青霉稀類類的耐藥藥率均很很高，須須注意該該菌對IPM不不敏感。。對其敏感感率相對對較高的的抗生素素有復(fù)方方磺胺（（87.1%））,替替卡西林林/克拉拉維酸（（69.0%）），頭孢孢哌酮/舒巴坦坦（65.7%）和環(huán)環(huán)丙沙星星（64.5%）。MRS一旦確認(rèn)認(rèn)為耐甲甲氧西林林葡萄球球菌（MRS）），臨床床治療上上僅有VAN是是唯一的的選擇而對甲氧氧西林敏敏感的葡葡萄球菌菌（MSS）而而言，AMK、、阿莫西西林/克克拉維酸酸（AMC）和和一、二二代頭孢孢菌素仍仍然有效效。革蘭陽性性菌的耐耐藥性：：革蘭陽性性菌中耐耐藥性最最強的是是屎腸球球菌對其最為為有效的的是VAN，但但敏感率率僅為85.4%對其余抗抗生素的的敏感率率均≤50%。。VRE/VIE：：1.5%~2.1%腸腸球菌對對萬古霉霉素耐藥藥(VRE)34.8%~12.5%腸球球菌對萬萬古霉素素中介的的腸球菌菌（VIE）對此類細(xì)細(xì)菌的抗抗生素治治療方案案是VAN、氨氨基糖苷苷類和ββ內(nèi)酰胺胺類抗聯(lián)聯(lián)合應(yīng)用用。ICU細(xì)細(xì)菌耐藥藥對策：：合理應(yīng)用用抗生素素；控制ICU內(nèi)的的交叉感感染發(fā)生生率。不合理用用藥:ICU院內(nèi)感染染的多數(shù)數(shù)不合理理用藥與與細(xì)菌耐耐藥有關(guān)關(guān)：根據(jù)經(jīng)驗驗使用對對病原菌菌本該有有效的抗抗菌藥，，但因為為細(xì)菌耐耐藥這種種常規(guī)用用藥就是是不合理理的例如：耐甲氧西西林金黃黃色葡萄萄球菌感感染應(yīng)用用苯唑西西林為不不合理用用藥“抗生素素壓力”指抗生素素使用的的強度與與選擇耐耐藥菌株株之間的的宏觀關(guān)關(guān)系使用大大量的的抗生生素很很容易易選擇擇出耐耐藥菌菌株，并促進(jìn)進(jìn)耐藥藥菌的的生長長抗生素素濃度度低于于MIC時時的誘誘導(dǎo)耐耐藥誘導(dǎo)作作用排排序序最高高碳碳青青霉烯烯類和和頭霉霉素類類氨芐西西林羧芐西西林酰脲類類青霉霉素老頭孢孢類(1,2,3代代)克拉維維酸新頭孢孢類(4代代)磺胺類類最低低單單酰酰胺類類開始不不合理理用藥藥，即即使后后來根根據(jù)培培養(yǎng)和和藥敏敏結(jié)果果更換換正確確的抗抗生素素仍不不能降降低住住院期期間的的額外外的死死亡危危險性性?？股厮厥褂糜玫幕驹瓌t：：應(yīng)用敏敏感的的抗生生素足夠的的劑量量最佳療療程合適的的給藥藥間期期血藥濃濃度：：抗生素素的組組織濃濃度過過低，，則增增加抗抗生素素耐藥藥的機機會,過高高則增增加毒毒性監(jiān)護(hù)室室內(nèi)的的病人人應(yīng)用用抗生生素應(yīng)應(yīng)給予予安全全范圍圍內(nèi)的的較大大劑量量為了維維持有有效而而安全全的血血藥濃濃度，，應(yīng)盡盡可能能予靜靜脈給給藥。?？股厮貞?yīng)用用指南南和方方案：：是避免免濫用用抗生生素，，提高高抗生生素處處方合合理性性的重重要措措施最理想想的指指南需需要將將醫(yī)學(xué)學(xué)知識識、臨臨床經(jīng)經(jīng)驗、、病人人的喜喜好以以及良良好的的組織織管理理相結(jié)結(jié)合。。執(zhí)行指指南：：抗生素素使用用的多多樣性性可以以穩(wěn)定定革蘭蘭陰性性菌和和革蘭蘭陽性性菌的的藥敏敏譜抗菌藥藥指南南的目目的是是為了了減少少抗生生素應(yīng)應(yīng)用的的整體體水平平，限限制抗抗生素素的不不合理理應(yīng)用用。特定的的疾病病或特特定的的抗生生素：：產(chǎn)ESBL的克雷雷伯菌菌屬：：限制頭頭孢菌菌素的的使用用，亞胺培培南使使用增增加，，多重耐耐藥革革蘭陰陰性菌菌減少少，對IPM耐耐藥的的綠膿膿桿菌菌、嗜嗜麥芽芽假單單胞菌菌、真真菌感感染發(fā)發(fā)生率率升高高。特定的的疾病病或特特定的的抗生生素：：克林霉霉素耐耐藥的的艱難難梭菌菌：限制克克林霉霉素使使用；；克林霉霉素使使用總總量下下降，，該抗生生素耐耐藥率率相應(yīng)應(yīng)降低低。特定的的疾病病或特特定的的抗生生素：：耐萬古古霉素素腸球球菌：：限制萬萬古霉霉素使使用，，聯(lián)合使使用?內(nèi)酰胺胺酶抑抑制劑劑(氨卡西西林-舒巴坦坦,哌拉西西林-三唑巴巴坦)，頭孢菌菌素使使用降降低，，耐萬古古霉素素腸球球菌大大便寄寄殖的的發(fā)生生率降降低。。策略性性替代代用藥藥頭孢吡吡肟替替代頭頭孢第第三代代抗菌菌素臨床療效效和細(xì)細(xì)菌學(xué)療療效良好好或更好好耐藥監(jiān)測測顯示對對頭孢第第三代抗抗菌素的的耐藥率率下降，，而對頭頭孢吡肟肟并無增增加（二）控控制ICU內(nèi)的的交叉感感染發(fā)生生率1．減少少或消除除口咽部部和胃腸腸道病原原菌的定定植與誤誤吸2．切斷斷(外源源性)傳傳播途徑徑：1．減少或或消除口口咽部和和胃腸道道病原原菌的定定植與誤誤吸1）改進(jìn)進(jìn)營養(yǎng)支支持療法法2）控制制胃內(nèi)容容物反流流3）推廣廣應(yīng)用硫硫糖鋁防防治消化化道應(yīng)激激性潰瘍瘍4）聲門門下分泌泌物引流流5）選擇擇性消化化道脫污污染1）改進(jìn)進(jìn)營養(yǎng)支支持療法法：應(yīng)盡可能能采用胃胃腸營養(yǎng)養(yǎng)：小腸腸喂養(yǎng)可可最大限限度少細(xì)細(xì)菌通過過腸粘膜膜向外移移行，并并維持正正常腸道道菌群平平衡喂養(yǎng)過程程中盡量量減少誤誤吸危險險：（1）提倡倡半臥位位；(2)用胃胃管小量量持續(xù)喂喂養(yǎng)；(3)用十二二指腸導(dǎo)導(dǎo)管喂養(yǎng)養(yǎng)可減少少反流及及以免對對胃液的的堿化作作用。2）控制制胃內(nèi)容容物反流流:令患者采采取半臥臥位，特特別是在在行機械械通氣的的者適當(dāng)應(yīng)用用促進(jìn)胃胃腸動力力的藥物物喂食以小小量多餐餐，降低低胃張力力3）推廣廣應(yīng)用硫硫糖鋁防防治消化化道應(yīng)激激性潰瘍瘍：應(yīng)用抗酸酸劑和H2受體體阻滯劑劑防治消消化道應(yīng)應(yīng)激性潰潰瘍出血血,可使使胃腸PH增加加，導(dǎo)致致胃腸道道菌群失失調(diào)，從從而增加加內(nèi)源性性院內(nèi)感感染的危危險性。。國外許多多研究及及Meta分析析提示，，硫糖鋁鋁對防治治應(yīng)激性性潰瘍具具有相同同療效，，而并發(fā)發(fā)下呼吸吸道惑染染的發(fā)生生率明顯顯降低。。4）聲門門下分泌泌物引流流：超過50%的氣氣管插管管病者，，其氣囊囊上方存存在積液液，其中中細(xì)菌濃濃度可達(dá)達(dá)1000cfu/ml近年巳研研制出一一種新型型氣管導(dǎo)導(dǎo)管,在在氣囊上上方有一一橢園形形開口,并以一一根嵌在在導(dǎo)管壁壁內(nèi)的引引流管引引向體外外，供持持續(xù)或間間斷抽吸吸研究均證證明：應(yīng)應(yīng)用此種種可吸引引氣管導(dǎo)導(dǎo)管,可可顯著降降低原發(fā)發(fā)內(nèi)源性性菌群所所致吸入入性肺炎炎的發(fā)生生率,并并推遲肺肺炎的發(fā)發(fā)生時間間。5）選擇擇性消化化道脫污污染：通過應(yīng)用用胃腸道道不吸