免疫病理學課件

免疫病理學免疫增生病免疫細胞在分化、發(fā)育過程中所出現(xiàn)的失控性增殖及惡性變即稱為免疫增生病（immuno-proliferativedisorder）。淋巴細胞的惡性變可發(fā)生在細胞分化、成熟的任何一個階段，惡變細胞不斷增殖并停留在惡變的發(fā)育階段，不再分化、成熟。由于淋巴細胞的種類、分化和發(fā)育十分復雜，各種類型細胞和各分化階段均可發(fā)生惡性變，同一疾病也可以是不同類型的細胞，因此，分類較為困難和復雜，但由于這些惡變細胞攜帶有與正常淋巴細胞到達該發(fā)育階段時所攜帶的相同表面標志，因此，人們可以利用這一特點，對疾病進行分類。一般可將免疫增生病分為：①漿細胞惡病質(zhì)；②白血病；③淋巴瘤（霍奇金與非霍奇金淋巴瘤）。第一節(jié)漿細胞惡病質(zhì)單克隆丙種球蛋白病常由于單克隆漿細胞失控增生，表現(xiàn)為單一類型Ig增高，此種蛋白為單克隆蛋白即M-蛋白（M-protein）或副蛋白(paraprotein)。由于單克隆漿細胞增生可抑制其他B細胞克隆，故正常Ig水平降低。多克隆丙種球蛋白病為多株漿細胞增生，引起兩種或兩種以上Ig產(chǎn)生增多，常繼發(fā)于炎癥或感染。一、多發(fā)性骨髓瘤漿細胞的增生和浸潤，能侵蝕骨髓和骨質(zhì)，90%的多發(fā)性骨髓瘤病人有廣泛性骨骼破壞，表現(xiàn)為多發(fā)性溶骨病灶，并伴有高鈣血癥。臨床表現(xiàn)：骨骼疼痛，病理性骨折，貧血，出血，腎功能損害，反復感染及免疫球蛋白異常等一系列表現(xiàn)。病程晚期可累及肝、脾、淋巴結(jié)、腎等臟器。X線檢查：可見骨松質(zhì)呈斑狀溶骨性破壞，其間有骨硬化性密度增加影，骨皮質(zhì)從內(nèi)向外有鼠咬狀缺損，顱骨被腫瘤破壞呈霰彈射傷樣損傷。骨髓涂片：見骨髓增生活躍，骨髓瘤細胞明顯增多，常為76%，最多可達95%，瘤細胞具有漿細胞的基本特點，且兼有瘤細胞的一般特征。細胞大小不一，成群聚集。分化好者與成熟漿細胞十分相似，但多數(shù)瘤細胞則類似幼稚漿細胞。常見有巨型或多核瘤細胞。瘤細胞胞體常不規(guī)則，核染色質(zhì)細致，可見1-2個核仁，胞漿嗜堿性可見有Russell小體。骨髓切片：常見瘤細胞彌漫、松散排列，少數(shù)緊密聚集或形成團塊、條索狀，骨小梁多被破壞，殘存的造血細胞混雜在瘤細胞之中。在分化差的骨髓瘤，瘤細胞大小不一，其分化程度亦呈明顯差異，雖然多數(shù)瘤細胞仍呈成熟漿細胞特征，但形態(tài)十分不規(guī)則的瘤巨細胞亦可常見，該種瘤細胞核仁明顯，多見核分裂。雙核及多核者則偶見。瘤細胞內(nèi)常見有Russell小體，呈嗜酸性紅染，部分小體呈PAS陽性，并常伴有淀粉樣變。間質(zhì)中網(wǎng)狀纖維被浸潤的瘤細胞破壞，動脈毛細血管增多，血竇擴張。骨髓外浸潤灶多見于肝、脾及淋巴結(jié)，其次見于腎、肺、心、甲狀腺、睪丸、卵巢、消化道以及神經(jīng)系統(tǒng)等處，組織學特征與骨髓內(nèi)病灶相似。λ輕鏈分子小，且具有腎毒性，直接造成對腎小管細胞的損害。在腎結(jié)締組織中，可見有淀粉樣物質(zhì)沉積。淀粉樣物質(zhì)含有骨髓瘤輕鏈的可變區(qū)。這些可變區(qū)聚合而成學分樣原纖維并沉積在結(jié)締組織中，引起腎臟淀粉樣變性，淀粉樣變性及高鈣血癥均可造成腎臟的損害，嚴重時可致急、慢性腎功能衰竭。胃腸道病變：胃腸道出血，大量單克隆免疫球蛋白干擾凝血機制，血小板減少，血液粘滯度增高，引起循環(huán)不良而損害毛細血管，加之胃腸道的淀粉樣變，結(jié)果可發(fā)生胃腸道出血。肺臟病變：肺臟常有炎癥。由于異常單克隆免疫球蛋白缺乏免疫活性，正常免疫球蛋白常明顯減少，易發(fā)生反復感染，其中肺炎最為常見。神經(jīng)系統(tǒng)病變：多發(fā)性骨髓瘤還可累及腦、脊髓及外周神經(jīng)，瘤細胞包圍脊髓，引起脊髓血液供應不足，從而造成脊髓橫斷性病變，淀粉樣物質(zhì)亦可在腦組織中沉積，引起腦的損害。實驗室檢查：患者免疫球蛋白增多，通常為單克隆漿細胞惡性增生，所以也稱單克隆丙種球蛋白病，最常見的為IgG(50%),其次為IgA、IgM及輕鏈（κ或λ），IgE增多者極為罕見；也有雙克隆或多克隆者，但十分少見。實驗室檢查：患者血清或/和尿中常可檢出BJ蛋白，加熱至50-60℃時，發(fā)生沉淀，繼續(xù)加熱至90-95℃，又重新溶解，該蛋白能與抗κ或抗λ鏈抗血清起反應，但不能與抗重鏈或抗Ig的抗血清起反應。BJ蛋白可在患者血清中檢出，這對多發(fā)性骨髓瘤有重要的診斷意義。實驗室檢查：20%的多發(fā)性骨髓瘤患者只從尿中排出BJ蛋白；約1%的患者血清和尿中均無M蛋白檢出，稱非分泌型骨髓瘤，后者可用免疫熒光技術(shù)對漿細胞Ig類型分析，來進行診斷。實驗室檢查：副蛋白：多發(fā)性骨髓瘤患者血清中出現(xiàn)的高濃度副蛋白亦可作為診斷該病的標志，但是由于副蛋白血癥還可出現(xiàn)在許多其他造血系統(tǒng)的惡性腫瘤如B細胞非霍奇金淋巴瘤等，故單一的血清中出現(xiàn)高濃度副蛋白不能作為多發(fā)性骨髓瘤的依據(jù)。實驗室檢查：神經(jīng)細胞粘附分子（NCAM，CD56）：可以用來鑒別骨髓正常漿細胞和惡性漿細胞。NCAM是一種糖蛋白，可被膜包繞或呈可溶狀態(tài)。它們在惡性漿細胞中均有表達，而且血清NCAM還可作為多發(fā)性骨髓瘤的預后標志，即高濃度血清NCAM值的出現(xiàn)，提示病程進展，患者存活時間短。因此有人認為，血清中副蛋白及NCAM共同出現(xiàn)，且濃度升高即可作為多發(fā)性骨髓瘤診斷和預后的可靠指標，即使沒有骨髓和X線的檢查也能與其他非骨髓瘤疾病相區(qū)別?；颊呙庖吖δ軤顟B(tài)：多發(fā)性骨髓瘤患者由于單克隆漿細胞過度增生，其他B細胞受抑制，因此，造成其余類型的免疫球蛋白減少或缺乏，同時，這種異常病理性漿細胞惡性增生，抑制正常漿細胞的抗體合成，Ig分解增加?；颊呙庖吖δ軤顟B(tài)：骨髓瘤細胞還可分泌一種蛋白刺激巨噬細胞抑制正常正常Ig的合成，這種體液免疫缺陷，最終導致病人對細菌感染的易感性增高。但患者細胞免疫正常，故對真菌及大多數(shù)病毒感染有抵抗力，皮膚遲發(fā)性超敏反應亦正常。多發(fā)性骨髓瘤患者有體液免疫缺陷，免疫調(diào)節(jié)異常。CD8+/CD57+T淋巴細胞參與了多發(fā)性骨髓瘤免疫調(diào)節(jié)異常的病理發(fā)生，因為對多發(fā)性骨髓瘤患者外周血淋巴細胞的流式細胞儀分析結(jié)果表明：CD8+/CD57+細胞與CD4/CD8數(shù)量百分比呈相反的關系。如果從多發(fā)性骨髓瘤患者外周血淋巴細胞中除掉CD8+/CD57+細胞，即出現(xiàn)明顯的細胞增殖及有絲促分裂原（pokeweedmitogen，PWM）誘導的多克隆Ig產(chǎn)生；當將患者的CD8+/CD57+細胞培養(yǎng)上清液加入到正常人外周血淋巴細胞培養(yǎng)中，則由PWM誘導的Ig合成和刺激的細胞增殖均受到抑制。這一觀察支持一個論點：CD8+/CD57+細胞在體外釋放一種抑制因子，直接參與T細胞調(diào)節(jié)功能。所以CD8+/CD57+細胞的免疫抑制將就參與了多發(fā)性骨髓瘤免疫缺陷的病理發(fā)生。事實上，多發(fā)性骨髓瘤患者外周血淋巴細胞對凋亡的敏感性是增高的，實驗證明：通過PWM，特別是通過植物凝集素刺激后，這種敏感性明顯增高，但當分析CD57抗原在凋亡或存活細胞中的表達時，發(fā)現(xiàn)CD8+/CD57+群存在凋亡物質(zhì)缺損，因此認為，患者外周血淋巴細胞凋亡的敏感性也參與了多發(fā)性骨髓瘤免疫缺陷的病理發(fā)生。對骨髓瘤細胞的來源及瘤細胞前級細胞的性質(zhì)，是造血干細胞、前B細胞、生發(fā)中心(GC)B細胞、循環(huán)記憶細胞或者是漿母細胞，仍存在著爭論?，F(xiàn)已知分泌免疫球蛋白D的骨髓瘤細胞顯示兩種獨特的免疫球蛋白，一為表達λ輕鏈，一為C&mgr;-Cdelta同型開關。而表面IgM-IgD+CD38(+)GCB細胞在IgV基因有明顯體細胞突變，這種GCB細胞群顯示分泌IgD骨髓瘤細胞的兩個分子特性，即表達λ輕鏈和C&mgr;-Cdelta同型開關。所以認為由這種獨特的GCB細胞而不是記憶B細胞分化為分泌IgD的漿細胞，分泌IgD的漿細胞和骨髓瘤細胞均來源于GCs。二、巨球蛋白血癥Waldenstrom巨球蛋白血癥（WM）簡稱巨球蛋白血癥，亦為一種惡性漿細胞增生性疾病，臨床較少見，該病的免疫學特征是異常的單克隆IgM在循環(huán)血漿中大量積累及骨髓中出現(xiàn)明顯增多的漿細胞樣淋巴細胞。三、重鏈病重鏈病是骨髓瘤的變型，是指患者血清中惡性增生的漿細胞分泌的Ig只有重鏈而無輕鏈。第五章移植免疫器官（組織）移植如今已成為治療某器官因嚴重病損而致功能衰竭的重要手段，近年來進展較快，并已由單器官移植發(fā)展為多器官移植。但移植成敗的關鍵，仍然是取自供體的移植物能否適應新的受體環(huán)境而為受體所容納和接受的問題，本質(zhì)上也就是移植免疫的問題。每一個體的細胞和組織都具有嚴格特異性的、由遺傳決定的抗原組合，該個體本身對其具有先天的耐受性。但別的個體則視之為“異己”刺激，并對其產(chǎn)生防御性的免疫應答反應，而以不同的速度和強度將這種異己的移植物加以破壞和排斥，即針對移植物的排斥反應。故移植免疫實為移植的核心問題。第一節(jié)

移植免疫概念及免疫學基礎機體的某種細胞、組織或整個器官因某些病變或疾病的損傷而招致不可復性結(jié)構(gòu)及功能損害，以致嚴重影響機體的生命活動，威脅機體的健康甚至生命時，臨床上常用相應的健康細胞、組織或完整的器官植入機體而加以治療的過程，謂之細胞、組織或器官移植，統(tǒng)稱之為移植(transplantation)。被移植的細胞、組織或器官統(tǒng)稱之為移植物(transplant，graft)，提供移植物的個體稱為供體(doner)，接受移植物的個體稱為受體(recipient)。但是，在實際操作上，移植是一個十分復雜的過程，并不是輕易可以獲得成功的。這主要是因為每個個體都具有與生俱來的免疫特異性。具體說就是每個個體的各種細胞和組織都具有嚴格特異的、由遺傳決定的抗原組合，對于這些抗原，個體自身具有相應的耐受性，即視之為“自己”，而其他個體則視之為“異己”。當“異己”(異體)的細胞、組織或器官被移植到機體的體內(nèi)時，就會成為一種刺激而誘發(fā)機體的免疫反應，即根據(jù)受體與供體之間的遺傳基因關系狀態(tài)，針對該移植物啟動防御機制，以不同速度和強度將這種“異己”的移植物加以破壞和排斥，即移植排斥反應。從免疫生物學角度看，這種反應歸根到底是為了維護和保持生物機體的個體特異性。機體之所以能區(qū)別“自己”和“異己”是由于在幾乎所有細胞的表面均具有其特異性的標志即表面抗原(surfaceantigen)，亦稱為移植抗原或組織相容性抗原或人白細胞抗原(HLA)，具有調(diào)節(jié)免疫應答質(zhì)量的功能，在移植免疫中占有重要地位。一、組織相容性抗原系統(tǒng)

(HLA系統(tǒng))組織相容性抗原當初是首先在人類白細胞上發(fā)現(xiàn)的，故又有人白細胞抗原(HLA)之稱，是細胞表面的一些特殊結(jié)構(gòu)，當機體接受“異己”組織時，所發(fā)生的排斥反應就是針對這些結(jié)構(gòu)進行的。HLA系統(tǒng)不僅在移植免疫中具有關鍵性作用，還對免疫應答的調(diào)節(jié)具有重要意義。HLAⅠ類為經(jīng)典的組織相容性抗原，是在組織分型中發(fā)現(xiàn)的。它們存在于除紅細胞外的所有細胞并由長、短2個蛋白鏈組成。其中的長鏈定位于細胞膜上，并在其可變部位載有抗原決定簇，后者的氨基酸序列的不同決定著各個個體抗原性的差異。相反，其短鏈(也稱為β2微球蛋白，)則具有遠為恒定的結(jié)構(gòu)。Ⅰ類HLA又可分為HLA-A，HLA-B及HLA-C等亞類。I類HLA抗原在移植中可引起特別強烈的排斥反應，故可稱為主要移植抗原。此外，Ⅰ類HLA抗原對于細胞毒性T淋巴細胞的效應器功能還具有重要作用，例如只有當I類抗原與靶細胞和細胞毒性T細胞相符合時，相應致敏了的T效應器細胞才能將病毒性或腫瘤性轉(zhuǎn)化的細胞加以溶解。與I類HLA抗原相反，Ⅱ類HLA抗原則只在一定類型的細胞上表達，主要是B淋巴細胞、單核細胞(巨噬細胞)、樹突狀細胞及活化的T細胞。Ⅱ類抗原由2種膜結(jié)合的糖蛋白鏈構(gòu)成．并也可區(qū)分為若干不同的亞類(HLA-D，HLA-DR，HLA-IR)。Ⅱ類抗原在誘導免疫應答中發(fā)揮決定性的作用。但只有當T輔助細胞不僅擁有相應的抗原受體，而且同時能識別適合的、抗原表達巨噬細胞上的Ⅱ類抗原時，才能誘導這種免疫應答。此外，T輔助細胞對B細胞的激活也是與這種Ⅱ類抗原有關的?；冖蝾惪乖谡{(diào)節(jié)免疫應答中的作用和意義，人們也將這種Ⅱ類HLA抗原稱為“免疫反應相關抗原”即la抗原(immuneresponseassociatedantigen)。Ⅲ類HLA基因位點上有補體因子C2，C4及因子B，這些補體因子在免疫應答中可以C3轉(zhuǎn)化酶的形式激活補體系統(tǒng)。HLA抗原由遺傳基因加以編碼。在人類，這些基因位于第6號染色體的短臂上。在I類和Ⅱ類抗原的基因區(qū)之間尚有編碼補體因子C4與C2的基因位點。對于每一HLA基因位點還存在著許多密切相關的等位基因，從而形成了基因的多態(tài)性。這就說明何以實際上每個個體(除最密切的親緣關系者外)都各自具有個體特異的HLA狀態(tài)。每個人都從上代為其所有位點各繼承2個等位基因，其中一個來自母親的、另一個來自父親的第6號染色體。由于HLA的基因位點彼此密切相傍，故通常都是一起遺傳給后代的，因而一個家庭中的子女一般在父和母的單型之間僅有4種組合狀態(tài)，所以兄弟姐妹之間的HLA表現(xiàn)型相同的只有1/4的機率。二、HLA系統(tǒng)與臨床器官移植根據(jù)上述HLA基因遺傳的基本狀態(tài)，只有在遺傳物質(zhì)完全相同的情況下，即只有在一卵雙胎之間才能任意地進行器官移植，否則移植的成功與否將決定于同種(異體)的供體與受體之間HLA抗原的相符程度。由于最強烈的防御反應系由Ⅰ類不相容性HLA抗原引起，故也稱其為主要組織相容性抗原。不相容的Ⅱ類HLA抗原則進一步促進移植物的排斥。除了主要組織相容性抗原外，還存在著迄今尚未能徹底掌握的所謂次要組織相容性抗原，后者可能是細胞膜上不同的表面分子即不同的等位基因的表現(xiàn)。這些次要組織相容性抗原也可能在不同的個體以不同的程度誘發(fā)排斥反應。因此，在HLA完全相同的同種異體移植中，也可能發(fā)生針對移植物的排斥反應。故最好的情況是在HLA相同的兄弟姐妹之間進行移植，因為此時約有半數(shù)供、受體的次要組織相容性抗原是一致的。除了上述組織相容性抗原外，還有一些其他因素也能影響移植的效果。例如某些患者的血中因含有先期形成的細胞毒性抗體，可以縮短移植物的存活期。這種細胞毒性抗體的形成，可能是血液透析患者由于輸血而造成的后果。但是，奇怪的是先期曾接受過輸血的移植受體，其移植效果有時卻反而比未曾接受過輸血者要好得多?？傊?，輸血對于移植物存活時間的影響機制尚不甚清楚。在當今腎移植已經(jīng)廣泛開展的同時，用以治療諸如重癥聯(lián)合免疫缺陷病、再生障礙性貧血、急性白血病等的骨髓移植也日益受到臨床上的青睞。作為骨髓移植的供體，主要應考慮與患者HLA相同的同胞兄弟姐妹。因為在骨髓移植時，不可避免地要輸入免疫活性淋巴細胞，這將可能導致嚴重的、甚至致命性的移植物抗宿主反應，值得注意。此外，在器官移植時不僅要充分注意主要及次要組織相容性抗原，還須考慮到人類ABO血型抗原，因為ABO血型抗原不僅存在于紅細胞表面，也分布在肝、腎等組織細胞的表面，故供體和受體的ABO血型不合也可引起移植排斥反應。三、移植的類型根據(jù)以上所述，可見提供移植物的供體可有不同的遺傳背景和不同的基因及抗原模式。據(jù)此，可將移植分為以下的不同類型。(一)自體移植自體移植是指將采自個體自身的組織(器官)移植到同一個體的身體其他部位，例如自身的皮膚移植。當患者身體某部位因燒傷或其他創(chuàng)傷造成大面積皮膚缺損而難以通過皮膚再生自然愈復時，即可采取該患者本身其他部位的健康皮片，移植于患部皮膚缺損處予以治療。這種移植在無感染等合并癥的情況下通常都能成功。這種移植物稱為自體移植物。(二)同系移植同系移植(isologoustransplantation)是指遺傳基因型相同的不同個體之間的移植，例如一卵性雙胎個體間的移植或同系近親血族動物間的移植。這種移植物稱為同系移植物。(三)同種移植同種移植是指同種而遺傳基因型不同的個體間的移植，為人體間最常見的移植類型，例如不同人體之間的皮膚移植及腎移植等。這種移植通常伴有排斥反應，其反應強度則決定于供體與受體間遺傳基因型差異的程度，差異愈大則反應愈強。這種移植物稱為同種移植物。(四)異種移植異種移植乃指不同種屬個體間的移植，例如將動物器官移植于人體，以及在不同種動物間(如大鼠與小鼠間)進行移植。這種移植物稱為異種移植物，但這種移植物通常均引起強烈的排斥反應，難以長期存活。第二節(jié)移植排斥反應病理學在遺傳基因不同的個體間進行細胞、組織或器官移植時，移植物中的個體特異性組織抗原(組織不相容性抗原)將在接受移植的機體內(nèi)引起相應的免疫應答，從而招致移植物的破壞和被排斥。移植物在受體內(nèi)的存活時間則視供體與受體間不相容性抗原的數(shù)量(或稱供體和受體間遺傳基因差異的程度)而定。不相容性抗原愈多則移植物存活的時間就愈短，排斥反應發(fā)生得愈早。但是，盡管同一供體的不同組織、器官的抗原模式基本上是相同的，而其免疫原性則可以互不相同，因而同種(異體)的皮膚移植所引起的排斥反應通常卻比同種(異體)腎移植來得強烈。究其原因，可能是：①不同組織、器官的抗原有量的差異；②移植物組織抗原的釋出方式和釋出量有差異；①受體通過淋巴道或血道對抗原的吸收有某種差異所致。排斥反應發(fā)生的速度和強度則視來自同一供體的移植物系第一次或第二次植入同一受體而有所不同。當來自同一供體的移植物首次植入該受體時所發(fā)生的免疫反應稱為第一次移植反應，發(fā)生得較慢，例如皮膚移植時約發(fā)生在移植后第10-14天，因為第一次移植物的受體此時并未經(jīng)供體組織抗原的致敏。這時的移植反應通常表現(xiàn)為三個階段：①移植物長入受體，直到受體的血管長入移植物；②移植物中出現(xiàn)顯著的淋巴細胞與單核巨噬細胞浸潤，排斥反應開始；③移植物破壞及被排斥。當經(jīng)過一段時間后來自同一供體的移植物第二次又植入同一受體時，則排斥反應發(fā)生得較早、也較強烈，通常約在移植后第6-8天移植物即已壞死并被排斥，這稱為第二次移植反應。這是由于該受體在第一次移植后已被同一供體的移植物抗原所致敏的緣故。此外，由于每—個體的所有體細胞的抗原模式是一致的，故同一供體的其他組織或細胞(如淋巴細胞)即使不同于第二次植入的移植物(如皮膚)，也可使受體致敏。至于致敏所需時間的長短則常不相同，這將同樣取決于組織相容性抗原的強度和抗原釋出的情況，以及致敏的方式。一、移植排斥反應的機制(一)細胞介導的免疫反應機制移植排斥反應主要是由遲發(fā)型超敏反應，亦即細胞介導的免疫反應所引起。這是因為：移植免疫只能通過輸入特異性致敏的淋巴細胞轉(zhuǎn)移給另一正常個體(所謂繼承性轉(zhuǎn)移)，而不能通過輸入無細胞的血清進行轉(zhuǎn)移。當移植物植入受體后，具有引起轉(zhuǎn)移繼承性能的細胞首先進入局部淋巴結(jié)，然后也可進入胸導管和外周血液。由移植物釋出的組織相容性抗原到達局部淋巴結(jié)，由T輔助細胞予以識別(識別期)，并在該處引起淋巴細胞的增生和轉(zhuǎn)化(增生轉(zhuǎn)化期)，當移植物被淋巴細胞浸潤時乃進入效應期(破壞期)，此時進入移植物的效應細胞(主要為細胞毒性T淋巴細胞)乃與活化了的巨噬細胞一起造成移植物組織的破壞。以上情況說明，由細胞介導的免疫反應在移植排斥反應中起著主導的作用。但這并不意味著體液免疫在移植排斥反應中全然無所作為。(二)體液免疫反應機制在移植過程中，體液內(nèi)也有抗體形成。在某些情況下，體液免疫甚至能決定性地影響移植物的命運。例如當移植物已存活了較長時間或在第二次移植時，抗體可通過激活補體系統(tǒng)以及一系列的后續(xù)反應(例如介質(zhì)的釋放，局部血管內(nèi)凝血，血管壁纖維素樣壞死及白細胞浸潤等)促成移植物的破壞。先期存在的針對ABO抗原或HLA抗原的抗體(因先前的輸血、器官移植或妊娠等原因形成)可導致超急性排斥反應(例如腎移植時)。但是，在某些情況下，抗體也可保護移植物，使其免遭細胞免疫反應的損害：所謂免疫促進作用，即移植物的抗原決定簇可被其未結(jié)合補體的抗體所掩蓋，這樣，移植物就可受到保護而不致被細胞毒性宿主細胞所損傷。實驗研究也已證明，這種非細胞毒性的抗體有助于移植物的存活。(三)避免或防止移植排斥反應的可能性根據(jù)上述移植免疫的基本機制，移植物得以存活的前提條件是，供體與受體的主要組織相容性抗原必須高度一致，故首先必須妥選供體。但是由于實際上存在著組織相容性抗原的復雜的多態(tài)性，故供體和受體間移植抗原的完全一致是比較罕見的。因此，如欲保證移植物的存活或盡可能延長其存活期，則必須采取一些相應的措施以阻抑免疫應答(首先也要對抗次要組織相容性抗原)的發(fā)生。為此，目前已有了一系列的免疫抑制劑可供利用。但是這類免疫抑制劑不僅能阻抑排斥反應的免疫學過程，同時也具有對骨髓的抑制效應，從而抑制了其他抗感染細胞的增生，損害了整個機體的抗感染免疫過程，使機體的抵抗力下降。這在臨床器官移植中常成為令人煩惱的副作用。在移植物被植入受體較長時間后，移植物與受體之間逐漸適應，即來自異體的移植物組織的免疫原性作用逐漸下降，受體則逐漸產(chǎn)生了相應的免疫耐受性，而不再對該移植物發(fā)生免疫反應。這種免疫耐受性以其具有特異性(即僅對某移植物的特異性抗原)而與通常使用免疫抑制治療造成的免疫應答減弱或消失，以及先天性或獲得性免疫缺陷是不同的。尚須指出的是，器官移植的受體在經(jīng)免疫抑制治療后，發(fā)生腫瘤的危險性明顯升高，其中特別是惡性非霍奇金淋巴瘤，常在移植后較短時間內(nèi)(平均27個月)出現(xiàn)，并常好發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。惡性淋巴瘤在移植受體發(fā)生率較高的原因，可能在于全身免疫防御的受損、致瘤病毒的活化，以及淋巴組織受移植物抗原持續(xù)刺激等不同因素的綜合作用。此外，已知身體的某些部位容易接受同種的甚至異種的細胞、組織和器官的移植，而不對之發(fā)生排斥反應。這種部位稱為免疫赦免區(qū)，如眼角膜、眼前房、軟骨、腦、胎盤滋養(yǎng)層、內(nèi)分泌腺等。其原因可能是：①角膜中缺乏血管和淋巴管，故循環(huán)中的淋巴細胞不易進入角膜，因而不易發(fā)生免疫反應；②腦及睪丸等組織內(nèi)有屏障結(jié)構(gòu)存在(如血腦屏障，血房水屏障，血睪屏障等)，能阻斷有關抗體和免疫活性細胞與這些組織的接觸，防止排斥反應的發(fā)生；③某些組織(如軟骨)本身的免疫原性較弱，故移植后一般不引起強烈的排斥反應。二、移植排斥反應的類型

和基本病變綜上所述，移植排斥反應的基本機制乃細胞(T細胞)介導的免疫反應和杭體介導的免疫反應。根據(jù)排斥反應發(fā)生的速度，又可將其分為以下類型：(一)超急性排斥反應當供體所提供的器官血管與受體的血管接通后，受體的血液流過移植物而立即發(fā)生的移植物的不可復性免疫性損傷反應稱為超急性排斥反應。這種反應在移植后數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)，有時甚至在移植手術(shù)進行中(當移植物和受體血管接通后)即可發(fā)生，故稱為超急性排斥反應。這種排斥反應的發(fā)生乃主要由于受體在接受移植之前，血液中業(yè)已存在針對該移植物的循環(huán)抗體所致，其性質(zhì)乃體液中抗體介導的Ⅲ型免疫反應。此型排斥反應的基本病變?yōu)槊庖叻磻鸬膭用}炎和小動脈炎并常伴有血栓形成(移植物血管病)，從而導致血管腔的阻塞和移植物的缺血性壞死。受體血中循環(huán)抗體的存在乃由于該個體過去曾多次接受過輸血、妊娠或曾接受過同一供體的移植物，有時甚至由于接受過細菌抗原(交叉反應)，從而在血中形成了抗供體白細胞(白細胞上含有所有的HLA抗原)、血小板以及血管內(nèi)皮細胞等抗原的抗體。這些抗體如與移植物的HLA抗原或血型抗原相結(jié)合，形成免疫復合物，激活補體系統(tǒng)，從而產(chǎn)生多種生物活性物質(zhì)，引起血管通透性升高和中性粒細胞聚集，導致血管內(nèi)皮細胞損傷和纖維蛋白沉積于血管壁及結(jié)締組織(纖維素樣壞死)，引起血小板聚集及血栓形成和組織損傷。據(jù)此，為預防超急性排斥反應的發(fā)生，在確定供體時，應進行供體淋巴細胞與受體血清的交叉細胞毒性試驗及ABO血型的交叉配血試驗，以策安全。這種超急性排斥反應現(xiàn)已較少見。(二)急性排斥反應急性排斥反應出現(xiàn)得較超急性排斥反應為遲，通常在移植后數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)，持續(xù)也僅數(shù)天。此型排斥反應時可出現(xiàn)特異性地針對移植抗原的一切免疫反應現(xiàn)象，為最常見的一種移植排斥反應，性質(zhì)上為一種細胞介導的Ⅳ型免疫反應。如采取免疫抑制措施使反應延續(xù)達數(shù)周時，則由于抗體的逐漸形成，致體液免疫也愈來愈多地參與這一排斥反應過程。急性排斥反應的病變乃由細胞免疫反應及體液免疫反應所引起。前者主要表現(xiàn)為移植物間質(zhì)內(nèi)的淋巴細胞浸潤，即淋巴細胞由毛細血管游出，進入間質(zhì)組織，引起間質(zhì)及附近實質(zhì)細胞的變性壞死；體液免疫反應則主要表現(xiàn)為動脈炎(即移植物血管病)，可引起血管壁損傷及血栓形成，導致移植物組織的變性壞死。如若不發(fā)生移植物血管病，則免疫抑制治療對細胞性排斥反應的療效較好。(三)慢性排斥反應慢性排斥反應乃由臨床上表現(xiàn)明顯或不明顯的(亞臨床的)未痊愈的急性排斥反應延續(xù)發(fā)展而成，常表現(xiàn)為慢性進行性的移植器官(如腎、肝)損害，導致該器官的一定程度的功能障礙。慢性排斥反應的病變主要表現(xiàn)為血管和間質(zhì)的改變。1.血管改變:主要是內(nèi)皮細胞腫脹和內(nèi)膜水腫以及纖維化，造成動脈管腔狹窄。這種病變可能是由于移植物抗原與宿主抗體形成的免疫復合物不斷地損傷血管壁細胞所致。2.間質(zhì)改變:主要表現(xiàn)為局灶性，有時也可為廣泛的間質(zhì)纖維化，還有淋巴細胞和漿細胞構(gòu)成的圓形細胞浸潤。與血管病變和間質(zhì)病變的同時，還可見到因此所致的實質(zhì)組織的損傷和壞死。(四)移植物抗宿主反應在通常情況下，移植排斥反應一般為宿主對移植物所表現(xiàn)的免疫性防御反應，即宿主抗移植物反應。但在一定條件下，存在于移植物中的供體免疫活性淋巴細胞也能針對受體的抗原(被供體淋巴細胞識別為“異己”)誘發(fā)免疫反應，稱為移植物抗宿主反應。這在某種程度上表現(xiàn)為通常排斥反應的顛倒：移植物損害宿主。發(fā)生這種移植物抗宿主反應的前提條件是受體的免疫防御系統(tǒng)被削弱或未能充分發(fā)育，即無免疫活性。雖然移植物抗宿主反應在通常的臨床器官移植中并無重要意義，但有時也并不僅是一個理論上的問題。據(jù)近年來的臨床觀察，有時母體的淋巴細胞卻能通過胎盤途徑而進入胎兒機體，形成母胎淋巴細胞嵌合體，從而與上述侏儒癥的發(fā)病機制一樣，引起胎兒機體免疫活性的慢性持續(xù)性崩潰，導致胎兒出生后的免疫缺陷綜合征。移植物抗宿主反應的現(xiàn)實意義還表現(xiàn)在對具有先天性及獲得性免疫缺陷的患者進行骨髓移植治療或反復輸血后。此時，具有免疫活性的淋巴細胞進入宿主機體，引起免疫攻擊及移植物抗宿主反應，表現(xiàn)為皮疹、皮炎、腹瀉、黃疸、體重下降及感染傾向等。這種現(xiàn)象可在移植后的不同時間出現(xiàn)。移植物抗宿主反應可分為急性和慢性二種。關于慢性移植物抗宿主反應的詳細機制，至今尚未徹底查明，急性移植物抗宿主反應則為主要由同種免疫反應性細胞毒性T淋巴細胞參與的細胞免疫過程。病理變化主要表現(xiàn)為皮膚和粘膜的淋巴細胞和組織細胞浸潤，以及宿主組織的變性性改變。特別是表皮、腸道粘膜上皮以及肝臟的膽管上皮細胞易受侵犯。

這個病人的皮膚上除黃疸以外(黃色的,黃疸),還有明顯的鱗屑.這個病人進行了骨髓移植,其中6個抗原有5個相配。這是一個移植物抗宿主的例子,在這個例子中供者淋巴細胞攻擊了宿主組織.

在顯微鏡下,移植物抗宿主疾病是說明“程序性細胞死亡”或單個細胞壞死過程的最好例子.在基底層有表皮細胞的空泡形成或溶解,并伴有淋巴細胞的出現(xiàn).箭頭所示是一個粉紅色的凋亡小體.

移植物抗宿主疾病也能導致明顯的肝內(nèi)膽汁郁積.這里可見大量的黃色膽汁淤積在膽小管內(nèi).

這里移植物抗宿主疾病反映的是膽小管內(nèi)黃棕色的膽汁淤積,連同肝實質(zhì)內(nèi)慢性炎性細胞的浸潤.第三節(jié)常見移植器官的排斥反應細胞、組織和器官移植自從在世界許多國家和地區(qū)開展以來，已取得很多令人振奮的成就，有的已由單器官移植發(fā)展到雙器官乃至多器官聯(lián)合移植，挽救了許多患者的生命。截至目前為止，國內(nèi)外開展得最多的還是腎移植和肝移植，近十余年來心移植也取得很大進展?，F(xiàn)僅就移植腎和移植肝以及移植心和胰腺的排斥反應病理變化簡述如下。一、移植腎的排斥反應病理在各種原因引起的慢性腎功能衰竭時，除持續(xù)性血液透析外，腎移植是首選的治療方法。如前所述，由于要求供體與受體之間遺傳基因盡可能相一致，故通常所進行者多為同種異體腎移植。移植腎被植入受體之后，或早或晚會發(fā)生一系列的病理改變，不同程度地影響移植腎的功能和存活。移植腎在移植于受體后每出現(xiàn)不同程度的功能障礙，這通常是由于腎實質(zhì)的缺血性損傷，或由于手術(shù)中的血管吻合問題．或由于移植腎中新出現(xiàn)的腎疾病，或由于受體對移植腎的排斥反應而引起的。(一)危急性腎損害危急性腎損害又稱保存性損害，僅見于移植的尸體腎，多表現(xiàn)為一過性泌尿障礙，但一般并非由于免疫反應引起，而主要是因保存及運送過程中的缺血所致。此外，也與供體本身的疾病、死亡原因、循環(huán)呼吸停止后至腎摘除之間所經(jīng)過的時間，以及熱缺血與冷缺血持續(xù)時間的長短等有關。危急性腎損害的形態(tài)學改變主要表現(xiàn)為腎小管的病變。危急性腎損害的病變?nèi)庋塾^：腎臟腫大，包膜緊張，表面色澤不一，或蒼白，或暗紅，視造成損害的原因而定。光學顯微鏡下，病變一般同于急性腎功能衰竭。早期時腎小管上皮細胞腫脹，繼之以漸進性壞死和壞死。在較晚期時?？梢娔I小管上皮再生現(xiàn)象并伴有核分裂像。腎小管腔內(nèi)常見有均質(zhì)的PAS陽性物質(zhì)，在管腔和周圍間質(zhì)中可見散在的個別粒細胞。腎內(nèi)小動脈的內(nèi)皮細胞可出現(xiàn)空泡變。危急性腎損害的病變電鏡下，腎小管上皮細胞溶酶體和線粒體顯著腫脹，胞漿內(nèi)含玻璃樣小滴(所謂玻璃樣小滴變性)，上皮基底褶顯著擴張。偶見壞死脫落的小管上皮細胞，腎小球血管系膜基質(zhì)水腫，小動脈管壁常呈明顯損傷，內(nèi)皮細胞空泡變。危急性腎損害的病變(二)超急性排斥反應的腎病變超急性排斥反應特別多見于第二次腎移植，以及當受體內(nèi)原已存在大量針對移植腎的抗體時。在此情況下，腎功能大多在短時間內(nèi)完全喪失，同時在許多病例當移植已經(jīng)完成后，移植腎的血流灌注也不足。此型排斥反應通常甚至在移植手術(shù)進行中即已發(fā)生，有時則見于移植后數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)，在少數(shù)病例也偶可發(fā)生于移植后數(shù)周。超急性排斥反應的腎病變?nèi)庋塾^：移植腎質(zhì)地變弛軟，表面呈貧血性蒼白斑塊狀。鏡下觀：此時的突出表現(xiàn)為腎小球毛細血管內(nèi)有許多粒細胞聚集，看來這是腎小球毛細血管中抗原抗體結(jié)合的免疫反應所引起(有人報告，當移植后半小時若每個腎小球中的粒細胞數(shù)達到4個或更多時，則預示著預后不良)。此外，尚常見腎小球毛細血管以及有時在小動脈內(nèi)有血小板凝集乃至血栓形成，此乃血管內(nèi)皮細胞損傷所致。小動脈壁常出現(xiàn)壞死，毛細血管袢擴張并充盈紅細胞(血液淤滯)。超急性排斥反應的腎病變通常在移植后24~48小時，超急性排斥反應的腎病變已充分表露，此時可見腎皮質(zhì)及部分腎髓質(zhì)壞死并伴相當廣泛的間質(zhì)內(nèi)出血和富于粒細胞的間質(zhì)內(nèi)炎性細胞浸潤。在腎小球毛細血管及部分球前血管內(nèi)尚可見纖維蛋白及抗原抗體復合物沉積。超急性排斥反應的腎病變(三)急性排斥反應的腎病變急性排斥反應常在腎移植后數(shù)天內(nèi)即已出現(xiàn)。據(jù)Zollinger等131例統(tǒng)計，急性排斥反應的發(fā)生率占同種異體腎移植的26.7％，其臨床癥狀一般出現(xiàn)在移植后第3至第7天，有時也可在數(shù)周甚至數(shù)月以后。但在移植后第4個月之后出現(xiàn)的通常大多已為慢性排斥反應。急性排斥反應的臨床表現(xiàn)主要是程度不等的腎功能減退：尿量減少，尿鈉濃度下降，體重及(或)血壓升高，觸診時移植腎腫大變硬；化驗室檢查尿中小淋巴細胞及嗜派洛寧淋巴細胞增多，血中嗜酸性粒細胞增多。但臨床癥狀往往并非與腎的病理形態(tài)學改變同步，而血清中高滴度的HLA抗原則常能準確地預示或提示排斥反應的發(fā)生。急性排斥反應的發(fā)病機制：移植腎的急性排斥反應主要是細胞介導的免疫反應。此時，T淋巴細胞引發(fā)T和B細胞系統(tǒng)的效應器機制，導致移植腎的損傷，受體的殺傷淋巴細胞可通過直接接觸，破壞移植腎的細胞。此外，被T輔助細胞所激活的B淋巴細胞也能直接或通過形成抗體，促進移植腎的排斥反應；被激活的巨噬細胞也能通過細胞毒性作用破壞移植腎的細胞。血管壁包括血管內(nèi)皮的免疫反應性損傷，對于移植腎的排斥也起著重要的乃至決定性的作用。血管壁的損傷使管壁的通透性增高，導致免疫球蛋白(主要是IgM，IgG，C3和纖維蛋白原)滲出和免疫母細胞外逸。此外，局部血管痙攣也與急性腎功能衰竭有關。病理改變移植腎急性排斥反應的組織病變主要表現(xiàn)為腎間質(zhì)的水腫和炎性細胞浸潤(所謂急性間質(zhì)性排斥反應)以及腎血管損害及其繼發(fā)改變(所謂急性血管性排斥反應)。移植腎間質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)較密集的灶性淋巴細胞、免疫母細胞、漿細胞及巨噬細胞浸潤，并有輕度水腫和出血。這些改變在早期主要出現(xiàn)于腎皮質(zhì)和髓質(zhì)交界區(qū)，往后可逐漸擴展。淋巴細胞等炎性細胞系來自間質(zhì)毛細血管并逐漸浸潤腎小管上皮細胞與基底膜間的間隙。⒈急性間質(zhì)性排斥反應

此外，間質(zhì)內(nèi)細動脈與小動脈腔內(nèi)常有紅細胞以及血小板堆積和纖維蛋白凝集，也可見個別散在的腎小管上皮細胞壞死。⒈急性間質(zhì)性排斥反應

由第7天開始，血管內(nèi)皮細胞下可出現(xiàn)內(nèi)含脂質(zhì)的泡沫細胞。腎小球毛細血管袢除可見內(nèi)皮細胞和足細胞腫脹外，并無其他特征性改變。⒈急性間質(zhì)性排斥反應

急性間質(zhì)性排斥反應與急性血管性排斥反應不同，?？山杳庖咭种漂煼ㄓ行У赜枰灾委煛＂奔毙蚤g質(zhì)性排斥反應

⒉急性血管性排斥反應移植腎的急性血管性排斥反應時，以血管的改變占主導地位，表現(xiàn)為血管內(nèi)膜炎、血栓形成以及后期的動脈和小動脈壞死，其內(nèi)皮細胞腫脹變性并由基底膜脫落。內(nèi)皮下可見淋巴細胞、漿細胞和巨噬細胞浸潤，繼之以內(nèi)皮細胞增生和內(nèi)皮下泡沫細胞形成。有些病例可見動脈中膜灶狀壞死和粒細胞反應。作為上述血管病變的后果，移植腎的腎小管可發(fā)生壞死，尤以尸體供腎為多見。在水腫的間質(zhì)內(nèi)可出現(xiàn)較廣泛的出血。此外，由于所有血管并非同等受損，故總有部分腎實質(zhì)得以保存，其中腎小球毛細血管內(nèi)皮細胞也常呈腫脹，有時也可見內(nèi)皮細胞增生，出現(xiàn)與局灶增生性腎小球腎炎相似的組織像，以后可發(fā)生腎小球壞死。⒉急性血管性排斥反應

這是一種急性腎移植的排斥反應,由于大多數(shù)的炎癥發(fā)生在間質(zhì),因此也稱為急性細胞的小管間質(zhì)的排斥反應.這里看到的腎小球是正常的,但是小管被右上方的許多淋巴細胞浸潤.

在高倍鏡下能看見發(fā)生急性細胞排斥反應的腎移植病人的淋巴細胞和血細胞圍繞著腎小管.這種排斥反應可發(fā)生在腎移植的任何時候,尤其當免疫抑制劑減弱的時候.這可以通過給予環(huán)胞霉素和別的免疫抑制劑.

這里顯示的是免疫熒光鏡下腎移植后急性細胞的小管間質(zhì)的排斥情況.免疫沉積物出現(xiàn)在間質(zhì)的腎小球上.II型和IV型超敏反應促進了排斥反應的發(fā)生.急性排斥反應早期的免疫組織化學檢查可見腎小球內(nèi)有顆粒狀IgG、IgM、補體及(或)纖維蛋白原的沉積。但僅根據(jù)這些改變尚難以作出對預后的判斷。此外，上述形態(tài)學改變與腎功能損害的關系迄今尚未完全闡明。看來腎功能的損害很可能是由于小球前段血管壁抗原抗體反應并伴血管痙攣所致，前述血管壁的損傷應為這一免疫反應的后果，并對移植腎的命運可能起著決定性的影響。同時還要注意不要將移植后的急性腎功能障礙與移植后數(shù)天內(nèi)的急性排斥反應相混淆，在這種腎功能障礙時并不見急性排斥反應的典型組織學改變。急性腎功能衰竭常見于腎移植后近期內(nèi)，其主要原因為供體腎缺血時間過長而引起急性腎小管壞死所致，臨床上經(jīng)透析及環(huán)孢素A（CsA）治療后大多可以恢復。但有的作者對用環(huán)孢素A治療持異議，認為CsA對腎有毒性作用，故不宜使用，而其他一些作者的研究則證明CsA的毒性與腎缺血在造成腎小管損傷中并無協(xié)同作用。(四)慢性排斥反應的腎病變腎移植慢性排斥反應的腎病變可見于多達30％的移植腎，多始于移植2個月以后，最多見于2年半以后。一般乃由于臨床或亞臨床急性排斥反應未徹底治愈，以致遷延日久而來?？偟恼f，其主要病變亦為血管和間質(zhì)組織的改變，具體表現(xiàn)為血管、腎小球、腎小管以及腎間質(zhì)的各種損害。⒈血管病變此時的血管病變表現(xiàn)可稱之為慢性移植物血管病，這種病變對于移植腎的存活時間比腎小球病變遠為重要。血管病變所涉及的范圍差異很大，但其病變的嚴重程度則與移植腎的壽命長短有重要關系。在急性與慢性血管病之間無截然的界線，慢性病變乃由急性病變發(fā)展而來，但因腎內(nèi)各部位病變的發(fā)展并非同步，故急慢性病變常互相重疊，并幾乎遍及所有動脈支乃至腎動脈本身。其主要表現(xiàn)為血管壁、特別是內(nèi)膜的閉塞性纖維化、硬化，招致腎的血流灌注不足和腎實質(zhì)的萎縮和壞死。⒈血管病變鏡下，在非活動性硬化期，由于纖維組織增生使動脈內(nèi)膜極度增厚，細胞甚少，通常無炎性細胞浸潤；中膜有時萎縮并可見局灶性纖維瘢痕化；彈力膜呈雙層乃至多層，有時斷裂。成群的泡沫細胞在慢性病變中較少見。⒈血管病變當原有動脈硬化存在時，慢性移植物血管病的病變則發(fā)生在內(nèi)皮與動脈硬化斑塊之間的部位。陳舊性的移植物血管病的動脈病變還是可以與動脈硬化病變相鑒別的，其主要鑒別點在于，移植物血管病時增厚的內(nèi)膜中，纖細的結(jié)締組織纖維呈特征性的環(huán)狀排列。血栓形成罕見，內(nèi)膜纖維化主要是急性期時的血管內(nèi)膜炎的后果，并非血栓機化所致。⒈血管病變免疫熒光檢查，在約半數(shù)病例的動脈及小動脈壁可證明IgG、IgM、C3的存在，說明了病變的免疫反應性質(zhì)。⒈血管病變電鏡下，主要由于肌纖維母細胞增生，使動脈內(nèi)膜明顯增厚，其間可見淋巴細胞和巨噬細胞。內(nèi)彈力膜和中膜常無改變，但兩者之間的分界常模糊不清，其間每見成群的巨噬細胞。內(nèi)彈力膜常裂解成雙或多層、增厚和斷裂。血管內(nèi)皮可保持完整，但有時亦可受損乃至壞死，中膜平滑肌細胞亦發(fā)生溶解壞死(肌細胞溶解)。另方面，中膜平滑肌細胞亦可逐漸發(fā)生間葉性轉(zhuǎn)化并遷移到內(nèi)皮下間隙，在該處產(chǎn)生膠原原纖維，引起纖維化。⒈血管病變綜上可見，作為移植物血管病主要病變的動脈內(nèi)膜增厚，乃3種病變因素造成的后果：巨噬細胞浸潤，原位纖維母細胞增生以及中膜平滑肌細胞的轉(zhuǎn)化和遷移。⒈血管病變⒉間質(zhì)及腎小管病變隨著排斥反應的發(fā)生，腎間質(zhì)或無特殊變化，或發(fā)生不同程度的纖維性硬化，但間質(zhì)病變的范圍大小與移植腎的壽命長短之間并無明顯的聯(lián)系。鏡下，間質(zhì)呈致密纖維化結(jié)構(gòu)并有玻璃樣變，細胞成分稀少，結(jié)締組織纖維粗大，基質(zhì)增多。當慢性排斥反應時，間質(zhì)中可見大及小淋巴細胞、漿細胞、免疫母細胞和組織細胞浸潤，其出現(xiàn)率彼此相仿。與急性排斥反應不同的是，急性排斥反應時，間質(zhì)的細胞浸潤以免疫母細胞和大淋巴細胞為主，明顯多于小淋巴細胞和漿細胞。⒉間質(zhì)及腎小管病變慢性排斥反應時，腎小管的改變?yōu)榉翘禺愋缘模憩F(xiàn)為小管萎陷，相關腎小球萎縮，基底膜增厚。有時可見近曲小管出現(xiàn)多核巨細胞，乃小管上皮損傷后細胞再生的現(xiàn)象。與此同時也可見到因缺氧而致的小管上皮細胞壞死。此外，特別是在動脈閉塞或狹窄以及有高血壓癥狀的患者，尚?？梢娊蜓b置的增大。⒉間質(zhì)及腎小管病變⒊腎小球病變慢性排斥反應時的腎小球病變綜稱之為慢性移植物腎小球病，主要表現(xiàn)為腎小球系膜的增寬但細胞并不增多，以及毛細血管袢血管壁的增厚。在輕度損傷時，毛細血管基底膜增厚；在中度及重度損傷時基底膜呈雙層，間隙增寬；在極重度損傷時毛細血管袢顯著增大，甚至可達正常大小的10倍，管腔中空。這些改變?yōu)橐浦材I腎小球病的特征性病變，其程度與移植腎血管病的程度相互關聯(lián)。⒊腎小球病變毛細血管內(nèi)皮細胞常呈肥大，隆起于管腔，偶見泡沫細胞形成(來自內(nèi)皮細胞或系膜細胞)。足細胞的最常見改變?yōu)樽阃坏木衷钚匀诤稀４送猓谐？梢娒氀荞鹊纳贁?shù)毛細血管衰變荒廢，此時泡沫細胞常較明顯。⒊腎小球病變

免疫疾病往往是實質(zhì)臟器的移植變得復雜.這里顯示的是對一個慢性血管排斥的病人行腎組織活檢所見的間質(zhì)纖維化.

在高倍鏡下,慢性血管排斥反應引起腎動脈變厚和纖維化.這里是間質(zhì)纖維化和慢性炎癥,這樣的慢性排斥反應通常在移植后數(shù)月到數(shù)年緩慢發(fā)生,這種疾病不象急性排斥反應,是難于治療的.預后及合并癥移植腎血管病對腎移植的預后起著決定性的作用，其原因在于血管病能導致腎實質(zhì)的損傷破壞、高血壓或最終導致移植腎的衰竭。相反，移植腎的腎小球病看來并不影響其預后。ABO血型抗原和HLA抗原的符合程度與移植腎血管病的嚴重程度也無關系。在合并癥中值得特別注意的有下列諸項：(1)移植腎中腎小球腎炎復發(fā):約見于5％~18％病例，主要見于同系移植或免疫抑制情況下，但也可見于同種移植腎，特別是在受體原有抗基底膜型腎小球腎炎后，以及膜增生型或膜內(nèi)型腎小球腎炎時。新形成的腎小球腎炎也可發(fā)生，約見于移植腎的l％~5％。(2)移植腎的自發(fā)性破裂:約見于3％~6％的移植腎，有的報告發(fā)生率更高，在我國也先后有多篇報道。移植腎自發(fā)性破裂的原因多種多樣，歸納起來不外乎移植排斥反應、移植前灌洗過度、腎靜脈血栓形成等所致的腎腫脹、出血傾向增高、手術(shù)處理上的失當、腎實質(zhì)損傷、以及在某些情況下由腎穿刺活檢造成的損傷等。移植腎的自發(fā)性破裂大多是可以針對其發(fā)生原因加以預防或加以治療的，只有在不得巳時(如不能控制的大出血等)才予以摘除。(3)腎動脈吻合處血栓形成或由于瘢痕形成造成的腎動脈狹窄，有時可引起腎梗死或高血壓。(4)在較陳舊的移植腎內(nèi)，有時因患者臨床上有重度血鈣過多癥而常出現(xiàn)腎鈣化伴腎血管壁的鈣鹽沉積。這種情況主要見于甲狀旁腺功能亢進時。(5)感染亦為移植腎的較常見合并癥之一，其原因常為免疫抑制治療所致的抵抗力低下情況下的革蘭陰性菌感染，其他如真菌(較常見者如新型隱球菌)、原蟲(如卡氏肺囊蟲)及病毒(主要為皰疹病毒中的巨細胞病毒)?；颊咧心蚵犯腥倦m頗多見(女：83％，男：43％)，但腎盂腎炎在移植腎感染中卻幾乎可不予考慮。(6)腫瘤特別是惡性腫瘤在移植腎受體內(nèi)的發(fā)病率約為5％~6％，比在整個人群的發(fā)生率幾乎高100倍。其中多為癌瘤并大多為皮膚、口唇、子宮頸癌，以及惡性淋巴瘤，后者的發(fā)病率約高于一般人群的35倍；此外，網(wǎng)狀細胞肉瘤甚至高于一般人群的350倍；若供體為惡性腫瘤患者，則受體中約有35％也同樣會患惡性腫瘤。受體的惡性腫瘤高發(fā)率看來也與免疫抑制治療有關。免疫抑制治療的影響鑒于排斥反應是器官移植成敗的關鍵，免疫抑制治療便成為防止和控制排斥反應的重要措施，但往往也會帶來難以完全避免的負面影響，諸如上述的種種感染和惡性腫瘤發(fā)病率的上升等，常成為患者術(shù)后死亡的主要原因。據(jù)王嵐等報告，因術(shù)后并發(fā)感染引起的死亡多發(fā)生在術(shù)后1-2個月內(nèi)，死因多為敗血癥、深部真菌感染、膿毒血癥等。此外，有的免疫抑制劑如80年代以來受到廣泛重視和推廣應用的環(huán)孢素A(CsA)，雖然具有良好的免疫抑制效應，它的應用大大提高了移植器官的成活率，但其本身也具有毒副作用，可引起腎、肝等器官的損害。其中常江平報告的96例尸腎移植中即有35例發(fā)生CsA肝中毒，有的引起嚴重的肝細胞壞死，故應用CsA時必須注意監(jiān)測其在血中的濃度水平，同時對于既往有肝病史，特別是慢性肝炎及肝硬變患者尤應注意，不宜接受腎移植。腎穿刺活檢的適應征腎穿刺活檢是從病理形態(tài)學上直接監(jiān)控各種腎疾病各時期病變狀態(tài)的重要手段。在腎移植時可借以明確了解移植腎的實際情況，幫助判斷排斥反應等，有利于臨床決定相應的治療措施。然而，穿刺活檢雖然損傷較小，但因取材范圍有限，有時不能反映病變的全貌，故又有其局限性。此外還須注意防止穿刺引起的合并癥，如有時可引起嚴重的出血，特別是當穿刺針通過腎皮髓質(zhì)交界處損及位于該處的弓形動脈時；對于高血壓或有出血傾向的患者也應注意，防止意外的發(fā)生。下列移植患者適應作腎穿刺：(1)移植術(shù)后出現(xiàn)無尿癥狀長達2周以上者。(2)臨床上出現(xiàn)排斥反應癥狀而加強免疫抑制治療無效者。(3)腎功能逐漸日益變壞者。(4)蛋白尿及(或)血尿加重者。(5)作為移植后定期監(jiān)控，在大多數(shù)移植中心開始時每隔0.5~1年一次，以后每年或每數(shù)年一次。二、移植肝的排斥反應病理同種異體原位肝移植乃治療各種原因引起的肝功能衰竭的有效措施。自1963年Starzl在美國進行了首例臨床人體肝移植以來，世界上許多國家都相繼開展了這項實驗研究和臨床實踐。截至目前為止，全球共進行臨床肝移植逾4000例次，患者術(shù)后存活期最長者已超過20年。我國肝移植與國際上尚有較大差距，迄今為止我國大陸共進行同種異體原位肝移植僅68例，早期中存活期最長的1例術(shù)后僅存活不足9個月(264天)。其原因是多方面的，其中主要原因之一是受體絕大多數(shù)為晚期原發(fā)性肝癌患者，術(shù)后肝癌復發(fā)和轉(zhuǎn)移常為招致患者死亡的重要原因之一。此外，根據(jù)國外文獻報道和我們的經(jīng)驗，術(shù)后感染也是肝移植最常見的并發(fā)癥和造成患者死亡的重要原因。根據(jù)世界各移植中心和各家比較一致的經(jīng)驗，排斥反應在肝移植中并不占重要地位，也不是移植失敗的主要原因。排斥反應的病變也遠不像皮膚、腎臟等移植那樣明顯，特別是免疫抑制治療后，病變更加輕微；而有時肝內(nèi)原有的病變以及可能出現(xiàn)的某些合并癥的病變，往往使移植肝內(nèi)的病變互相混雜，難以就排斥反應作出確切的診斷。但是通過動物實驗以及對某些接受肝移植后因特殊原因未經(jīng)免疫抑制治療患者的觀察，還是確認了移植肝排斥反應的病變原貌。(一)移植肝的排斥反應病變⒈移植肝的超急性排斥反應(1)機制關于移植肝的術(shù)后原發(fā)性無功能或功能障礙的討論已很充分，對此，受體的免疫因子起著決定性作用。如所周知，在人體腎和心臟移植時，由于受體內(nèi)抗體的存在所導致的超急性排斥反應常能迅速破壞移植物。但是臨床肝移植后卻未見有明確無誤的超急性排斥反應的典型范例，似可說明肝臟能抵御這種由抗體介導的免疫性損害。因此，盡管移植前所進行的細胞毒性交叉配血試驗呈陽性反應，盡管ABO血型不符，常還是進行了肝移植。(1)機制不過，雖然肝臟對體液性排斥具有抵抗力，但是體液抗體還是能導致臨床移植肝的比較嚴重的損害。(1)機制細胞毒性抗淋巴細胞抗體在招致移植肝無功能中的重要性尚不十分清楚。在腎移植超急性排斥反應中，曾認為細胞毒性抗體本身直接引起微血管內(nèi)皮的損傷，實際上這一過程遠為復雜，其中可能還有一系列介質(zhì)的作用。(1)機制總之，肝移植后超急性排斥反應雖較腎、心等為輕，但臨床和動物實驗均已證明其存在，故縱使細胞毒性抗體交叉試驗并未呈陽性反應，只要在移植肝與受體血管接通后很快出現(xiàn)進行性重度凝血病時，還是要考慮到超急性排斥反應的可能。(1)機制肝臟對于淋巴細胞毒性抗體所起超急性排斥反應的抵抗能力，看來是由多因素造成的。其中最重要的是肝臟具有肝動脈和門靜脈的雙重供血，此外還有與一般毛細血管不同的并覆有Kupffer細胞的肝竇網(wǎng)絡，能向血循環(huán)內(nèi)分泌主要組織相容性復合物(MHC)，以及Kupffer細胞能無毒吸收同種抗體或免疫復合物等。(1)機制肝臟的雙重血供可互相代償，從而可避免肝臟的缺血性損傷。肝臟的絕大部分微血管網(wǎng)乃由肝竇構(gòu)成，其內(nèi)皮為開放性的，而且無完整的基底膜。相反，心和腎的動脈血供為終末性的(終動脈)，僅具毛細血管性微血管，一旦阻塞乃導致缺血性壞死。肝臟的毛細血管性微血管來自肝動脈，并僅供應肝門部組織和膽管分支，故其阻塞僅導致移植肝的有限的損傷(膽管性)，而不致引起全肝的功能障礙。(1)機制早在1986年，Houssin等就發(fā)現(xiàn)，存在于接受了肝移植的人和動物體內(nèi)的淋巴細胞毒性抗體，在接受肝移植后的短時間內(nèi)即從血清中消失。同時并發(fā)現(xiàn)，先期進行的肝移植能防止在肝以外進行的其他（如心臟）移植器官發(fā)生超急性排斥反應。(1)機制Fung等1988也指出人體肝腎聯(lián)合移植時，同種移植肝能防止采自同一供體的移植腎的超急性排斥反應。但是，這種防御效應并非經(jīng)常出現(xiàn)的，在人體移植中就不乏肝移植后的移植腎(取自同一供體)被超急性排斥的報告。這些病例證實了抗體介導的移植肝排斥反應的存在。(1)機制有研究報道，Kupffer細胞參與對淋巴細胞毒性抗體的中和過程，如果抑制或阻斷Kupffer細胞的活性，則肝臟的上述防御效應將被抑制。(1)機制⑵病變在移植肝血流灌注恢復后數(shù)小時內(nèi)所作的穿刺活檢顯示，血內(nèi)紅細胞顯著淤滯，中性粒細胞聚集成團，肝竇內(nèi)有纖維蛋白沉積。還見竇周隙（Disse腔）內(nèi)有局灶性出血，肝細胞集聚并繼之以單個細胞的嗜酸性變及嗜酸性壞死。1~2天后可見小群肝細胞發(fā)生凝固性壞死，匯管區(qū)內(nèi)可出現(xiàn)中性粒細胞增多，門靜脈支和中央靜脈壁常見纖維素樣變性，壁上有纖維蛋白凝塊附著并呈焰狀伸向腔內(nèi)。動脈的受累程度通常輕于靜脈，內(nèi)皮細胞腫脹，纖維蛋白血栓常見，有時可動脈內(nèi)膜炎和壞死以及動脈中膜炎。⑵病變在移植后第2~3天可見小膽管增生。此時的病變往往難以與肝臟的保存損傷相區(qū)別。此后可出現(xiàn)肝臟的進行性不規(guī)則的出血性梗死。免疫熒光和免疫過氧化物酶染色常顯示彌漫性IgG、IgM、Clq、C3及有時還有C4沉積于竇、靜脈以及動脈壁。⑵病變但是必須注意，某些其他免疫性或非免疫性過程有時也能觸發(fā)肝內(nèi)血管內(nèi)凝血等改變，從而導致出血性壞死。因此，在疑似超急性排斥反應時，必須臨床與病理相結(jié)合地加以分析，以排除其他非免疫性因素所造成的移植肝功能障礙。具體言之，人體同種異體肝移植超急性排斥反應的診斷指標應為：⑵病變①早期（通常指移植后1-2周）肝功能障礙而又不能以其他臨床或病理改變加以解釋。②恒定的常規(guī)及免疫熒光顯微鏡檢查可見上述超急性排斥反應病變。③受體呈預致敏狀態(tài)（常規(guī)檢查并不一定有淋巴細胞毒性抗體存在）。④功能障礙的移植肝的洗脫物中含有供體特異性的抗體。

⑵病變⒉移植肝的急性排斥反應移植肝的急性排斥反應多發(fā)生在術(shù)后第6或7天以及6周以后，但有時也可發(fā)生在術(shù)后2~3天。2個月以后出現(xiàn)的急性排斥反應則往往是免疫抑制治療減弱的結(jié)果。急性排斥反應的臨床表現(xiàn)如發(fā)熱、昏睡、局部壓痛、白細胞增多以及膽汁的量和顏色改變等，均非特異性的。當臨床上懷疑急性排斥反應時，通常須進行移植肝的穿刺活檢來加以鑒定。⑴病變急性排斥反應病理組織學診斷的主要依據(jù)為匯管區(qū)以單個核細胞為主的炎性細胞浸潤和組織損傷。但必須強調(diào)的是，僅僅根據(jù)匯管區(qū)的炎性反應并不能診斷排斥反應，因為這種改變還可能由許多其他原因引起。在排斥反應時，單個核細胞浸潤首先出現(xiàn)在匯管區(qū)間質(zhì)內(nèi)（包括大的淋巴母細胞、小淋巴細胞、漿細胞、巨噬細胞以及嗜酸性和中性粒細胞）并可延及小葉內(nèi)，當細胞浸潤擴展到門靜脈支和膽管壁時乃出現(xiàn)移植肝的組織損傷。⑴病變膽管損傷表現(xiàn)為上皮細胞核的多形性，胞漿空泡變和細胞壞死，腔內(nèi)每有淋巴細胞聚集，有時可見小膽管和毛細膽管淤膽。中央靜脈及（或）匯管區(qū)門靜脈支內(nèi)皮細胞腫脹、核濃縮，有時可見內(nèi)皮細胞的局灶性壞死，壁上有淋巴細胞附著（所謂內(nèi)皮炎）。⑴病變這種由匯管區(qū)細胞浸潤、膽管損傷和內(nèi)皮炎組成的三聯(lián)征并不見于無排斥反應患者的穿刺活檢標本，故對于急性排斥反應有診斷意義。⑴病變在急性排斥反應時，匯管區(qū)內(nèi)肝動脈分支常難以發(fā)現(xiàn)，如能檢見，則常見的改變?yōu)閮?nèi)皮細胞腫脹和管壁肥厚，中性粒細胞浸潤和壞死罕見，少數(shù)病例可見管壁內(nèi)淋巴細胞浸潤。這種動脈炎可能也是急性排斥反應的部分表現(xiàn)，但由于這些變化最常見于肝門部的肝動脈二、三級分支，在肝穿刺時常難以達到，故動脈炎的病變在穿刺活檢中的檢出率較低。⑴病變上述急性排斥反應的病理組織學改變經(jīng)抗排斥反應治療后可減退或消失，或再次發(fā)生，或轉(zhuǎn)為慢性排斥反應。經(jīng)抗排斥治療后，急性排斥反應的病變常不明顯，或不易與其他病變（如阻塞性肝病，藥物特應性反應）相鑒別，故宜在治療前對患者進行肝穿刺檢查，以確定排斥反應的診斷。⑴病變⑵病變的組織學分級關于急性排斥反應病變的病理組織學分級意見尚不一致，過去曾有過一些分級建議，但無一能提示治療反應或預示其結(jié)局。Starzl等則按移植肝的組織病變情況，將其分為4級：1級：匯管區(qū)間質(zhì)內(nèi)有母細胞性淋巴細胞等單個核細胞浸潤，但無明顯的組織損傷。這一診斷常用于移植后3周內(nèi)當臨床和生化檢查出現(xiàn)移植肝功能障礙時，但這種組織學改變對于急性排斥反應卻并無診斷價值。⑵病變的組織學分級2級（輕度）：輕度的以單個核細胞為主的匯管區(qū)細胞浸潤，伴有膽管損害及有或無血管內(nèi)皮下炎性反應。⑵病變的組織學分級3級（中度）：以單個核細胞為主的匯管區(qū)細胞浸潤擴展并伴膽管損傷及延伸到肝小葉內(nèi)，伴有或不伴有匯管區(qū)周圍的肝細胞壞死；不見動脈炎、小葉中央壞死或橋接壞死（與排斥反應有關的缺血所致）。⑵病變的組織學分級4級（重度）：除2級或3級病變外，尚可見明顯的但不同的匯管區(qū)炎癥，伴間質(zhì)出血及（或）缺血性肝細胞壞死或動脈炎。⑵病變的組織學分級應用上述分級時的問題在于穿刺活檢標本中少見動脈炎，此外，明顯的缺血性實質(zhì)細胞改變也可能為非特異性的，或與排斥反應無關。因此，必要時作系列活檢以觀察其連續(xù)性改變，可更具說服力。⑵病變的組織學分級⒊移植肝的慢性排斥反應慢性排斥反應通常發(fā)生在移植后數(shù)周內(nèi)，或為急性排斥反應的后果。臨床上通常出現(xiàn)相對無癥狀的毛細膽管酶（堿性磷酸酶及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶）升高，有時最終出現(xiàn)黃疸。肝臟的合成功能一般正常直至晚期，但如發(fā)生血管栓塞或膽道狹窄及膽管炎時，則可迅速出現(xiàn)組織損害。臨床上如懷疑慢性排斥反應時，則應通過穿刺活檢來加以確診或排除。慢性排斥反應的主要組織病變表現(xiàn)為閉塞性動脈病和膽管消失（失膽管綜合征），是移植肝免疫性損傷的后果。動脈管腔的閉塞程度與膽管消失的嚴重程度密切相關，這是由于肝動脈支是膽管血供的唯一來源。因此可以設想，膽管消失是由于免疫反應的直接損害和缺血兩種機制造成。慢性排斥反應的病理組織學改變常比較細微復雜，如不專注地進行檢查常易被忽視。此時匯管區(qū)的炎性細胞浸潤比急性排斥反應時明顯為少，主由淋巴細胞及漿細胞和一些巨噬細胞組成，急性炎癥細胞不常見。但是，盡管匯管區(qū)炎癥相對輕微，還是隨之發(fā)生小膽管上皮細胞的核濃縮、基底膜破裂，乃至小膽管被完全破壞。這說明其中的效應機制是極其強有力的、非細胞性的或缺血性的。肝小葉內(nèi)的改變包括Kupffer細胞肥大、肝細胞輕度點狀嗜酸性壞死以及有時小葉中央?yún)^(qū)毛細膽管淤膽。此外，還可見肝細胞氣球樣變，有時還可見橋接狀纖維化，但肝硬變罕見。肝門區(qū)肝動脈的閉塞性動脈病雖較常見，但由于常規(guī)穿刺活檢取材難得采中，故多不見于活檢標本。動脈支的閉塞或狹窄乃主要由內(nèi)皮下泡沫細胞聚集所致，后者大多來源于受體的巨噬細胞。由于在內(nèi)膜、中膜以及動脈外衣周圍常見T淋巴細胞和網(wǎng)狀細胞，可見上述病變是細胞免疫反應的表現(xiàn)。⒋移植物抗宿主反應與其他器官移植相同，在肝移植中不僅有受體對供體器官的排斥反應（宿主抗移植物反應），反之，也可能出現(xiàn)移植物抗宿主反應，移植肝可對受體發(fā)起免疫攻擊。這種反應的可能機制為移植肝內(nèi)存在供體的淋巴組織，后者可產(chǎn)生抗宿主紅細胞的同族凝集素，引起溶血（例如在供體與受體的ABO血型相容但并不相同時—如供體屬O型血而受體為A型時）。此外，也有報告稱因受體自身組織中含有供體單核細胞而引起移植物抗宿主反應者。加強免疫抑制治療也可誘發(fā)受體皮疹、發(fā)熱以及其他移植抗宿主反應癥狀。故當接受移植肝的患者術(shù)后出現(xiàn)無名熱和皮疹時，應考慮到發(fā)生移植物抗宿主反應的可能，并作皮膚活檢予以澄清。（二）活檢在肝移植中

的作用和意義在國外，活組織檢查在肝移植中被廣泛應用。在移植手術(shù)前用以檢查和評價供肝的質(zhì)量，以判斷其是適用于移植和預測移植后的效果。在移植術(shù)后則常通過穿刺活檢以了解移植肝在受體內(nèi)的經(jīng)歷如排斥反應過程等。如前所述，不少單位常對移植肝進行系列穿刺活檢，以連續(xù)追蹤觀察其發(fā)展情況，隨時采取相應的臨床措施盡可能保證移植肝在受體內(nèi)平穩(wěn)存活。在我國，由于種種原因和顧慮，移植肝的術(shù)前和術(shù)后活檢開展較少，迄今尚未見有關這方面的報道。⒈移植術(shù)前供肝活檢經(jīng)過ABO血型和HLA抗原配型等血清學鑒定的供體肝臟是否適用于移植，常還需作病理學檢查以排除其他不利于移植預后的原有疾患，例如肝細胞彌漫性脂肪變甚至惡性腫瘤等被不幸忽視而移植給受體等情況，均有所報道。此外，供肝的術(shù)前保存損傷之較輕者如肝細胞氣球樣變等，移植后可逐漸恢復，如損傷較重則亦影響移植后的存活。對供肝的肉眼觀察是必須進行的，也能發(fā)現(xiàn)一些較明顯的病變，但通常尚須作冷凍切片鏡檢。據(jù)Starzl等報告，經(jīng)冷凍切片鏡檢發(fā)現(xiàn)的供肝病變有轉(zhuǎn)移癌、彌漫性再生性增生、局灶性結(jié)節(jié)性增生、小型非干酪樣壞死性肉芽腫、重度脂肪變、可能因酒精中毒引起的損傷、慢性活動性或慢性持續(xù)性及非特異性反應性肝炎，以及多發(fā)性小型包膜下梗死等。帶有癌腫的、呈彌漫性再生性增生的以及慢性活動肝炎的供肝均未予以利用；有重度脂肪變的供肝移植常失??；其他患特異性反應性肝炎、小型非干酪樣肉芽腫以及其他輕度非特異性改變的供肝則通常仍可被用于移植，并無問題。至于小型局灶性增生灶，則可在移植前予以摘除。但是，雖然并無上述任何禁忌癥，僅憑冷凍切片鏡檢也難以預測移植后的供肝能否擁有足夠的功能。然而這顯然不應否定術(shù)前活檢的作用和意義。⒉移植術(shù)后供肝活檢如前所述，移植術(shù)后的供肝活檢是具體和直接了解移植肝在受體內(nèi)存活狀態(tài)及其發(fā)展趨勢的重要手段。特別是由于受體在移植術(shù)后所表現(xiàn)的癥狀常因多種原因而錯綜復雜，以致僅憑臨床癥狀和一般化驗室檢查無法確診排斥反應時，許多作者都認為對供肝進行穿刺活檢是很有幫助的、最直接的診斷方法。此外，移植肝的命運乃至患者的預后不僅在很大程度上受排斥反應的影響，在許多情況下還決定于術(shù)后合并癥的情況。穿刺活檢常能對此提供相應的信息，有助于臨床及時采取相應的治療措施，加以控制。當然，有如前述，移植肝的病變性質(zhì)和范圍大小常因例而異，穿刺活檢取材的命中率有時難免不受影響（故在一定情況下須在影像診斷技術(shù)指引下進行），這就決定了穿刺活檢本身有其一定的局限性。此外，也還應注意移植肝穿刺活檢的適應證和禁忌癥，對內(nèi)張高而質(zhì)脆弱的移植肝、患者處于高血壓、凝血障礙以及出血傾向等情況下，要謹慎從事。國際上有關于穿刺引起肝破裂、大出血等個例報道，應引起重視，但顯然不應因噎廢食，否定穿刺活檢的作用和意義。（三）肝移植的合并癥根據(jù)長期以來國際各移植中心報告和我們自身的經(jīng)驗，肝移植后的合并癥并不罕見，而且不僅能影響移植后果，有時甚至可危及患者生命，成為患者術(shù)后死亡的重要原因。肝移植術(shù)后合并癥多因手術(shù)后感染等引起，其間可互為因果，也可互相重疊。其中尤以術(shù)后感染更為多見，也更為重要。排斥反應在肝移植中的意義和重要性雖然不如皮膚及腎、心等移植，但由于診斷上的復雜性和鑒別診斷的困難，當術(shù)后出現(xiàn)肝腫大、發(fā)熱、黃疸等等非特異性的疑似癥狀及化驗室指標時，或為一般防止排斥反應，還是經(jīng)常采用免疫抑制治療，因而降低了患者機體的抗感染能力，為各種感染提供了方便。⒈細菌與真菌感染在肝移植中如何維系免疫抑制和控制感染兩者之間的平衡，以求兩全其美的效果，是一個較之在腎、心移植更為敏感和細致的問題。這是因為移植肝既可通過膽管接受由腸道來的，也可通過內(nèi)臟靜脈系統(tǒng)接受由血道來的感染。而受到排斥反應損傷的肝臟則更易受到這類細菌的攻擊。根據(jù)我們的觀察，經(jīng)強化免疫抑制治療而并發(fā)感染致死的患者，其全身淋巴組織及腎上腺皮質(zhì)均顯著萎縮，移植肝內(nèi)及他處炎癥灶內(nèi)的細胞反應輕微。有的病例發(fā)生全身廣泛的重癥曲菌感染，形成曲菌敗血癥，招致死亡。并發(fā)的真菌感染中除曲菌（常為煙曲菌）外，尚有白色念珠菌等。⒈細菌與真菌感染⒉病毒感染肝移植后，受體的病毒感染亦頗常見。其中包括肝炎病毒以及其他病毒。供肝在移植后感染乙型病毒性肝炎者并不罕見，但主要發(fā)生在原為乙型肝炎病毒攜帶者的受體，僅少數(shù)患者系因輸血感染。在肝移植后發(fā)生乙型肝炎病毒感染的受體通常在移植后6~8周出現(xiàn)癥狀：由出現(xiàn)無癥狀性的肝損傷檢驗指標，乃至惡心、嘔吐、黃疸及肝功能衰竭等。⒉病毒感染急性乙型肝炎作為肝功能障礙的原因，在病變上表現(xiàn)為肝小葉改變，膽管、肝動脈及小靜脈內(nèi)細胞無炎性損傷。簡言之，移植肝的病毒性肝炎除炎性反應相對較輕外，與一般病毒性肝炎相似。感染的第一證據(jù)為移植后數(shù)周可在肝細胞漿內(nèi)檢見乙型肝炎病毒核心抗原(HBcAg),此時病理改變輕微，再過數(shù)周后出現(xiàn)肝小葉結(jié)構(gòu)輕度紊亂，肝細胞腫脹呈氣球樣變，還可見輕度點狀肝細胞嗜酸性壞死伴再生性改變。臨床上開始出現(xiàn)肝損傷的化驗室檢查陽性結(jié)果。此時的穿刺標本顯示一般輕度急性乙型肝炎改變，僅炎性細胞浸潤較少。經(jīng)較長時間后，病變可逐漸向慢性肝炎過渡，有的甚至可以發(fā)展為肝硬變。值得考慮的是，此時的肝功能障礙究系由肝炎引起抑或因排斥反應所致，在病理檢查中往往難以鑒別。最具鑒別價值的指標是有無淋巴細胞損傷灶出現(xiàn)。急性乙型肝炎時受損的主要是肝細胞，表現(xiàn)為肝小葉的改變；而急性排斥反應乃表現(xiàn)在匯管區(qū)組織結(jié)構(gòu)上。慢性肝炎時可見匯管區(qū)炎性改變，而小葉內(nèi)改變卻是很輕微。在此情況下則須判別究系小葉內(nèi)碎片狀壞死抑或膽管破壞為較突出的病變，因此必須仔細檢查整個活檢標本中每個匯管區(qū)。即便如此，有時可能遇到個別病例既有膽管損傷也有明顯的碎片狀壞死，這就會為鑒別診斷帶來困難。有的研究組認為，只要檢見較多的膽管壞死，則不論有無碎片狀壞死均應診斷為排斥反應。此時，臨床上宜采取免疫抑制治療措施，因為事實證明，當乙型肝炎感染時如減弱免疫抑制措施，則往往會導致暴發(fā)性肝功能衰竭。其他病毒感染：較常見者有巨細胞病毒（多見于移植后3~8周，常在免疫抑制治療后），單純皰疹病毒（移植后任何時間），EB病毒（多在移植后2個月內(nèi)，但亦可在此后任何時間），腺病毒（移植后3~4周）等感染。⒊膽道合并癥肝內(nèi)小膽管在各種免疫反應損傷中常首當其沖，在移植后的供肝內(nèi)也常有此類改變。膽管是肝移植中常易受損的結(jié)構(gòu)。移植術(shù)后膽管吻合口破裂、瘢痕形成和膽道阻塞的發(fā)生率很高，兩者均常因膽道上行性感染引起。我們