圍手術(shù)期肝功能的保護(hù)作用-思美泰43張版本課件

腺苷蛋氨酸在圍手術(shù)期中應(yīng)用肝臟篇2目錄2.圍手術(shù)期膽紅素升高的管理1.

肝臟手術(shù)概述3.腺苷蛋氨酸在肝臟手術(shù)圍手術(shù)期管理的優(yōu)勢3目錄2.圍手術(shù)期膽紅素升高的管理1.

肝臟手術(shù)概述3.腺苷蛋氨酸在肝臟手術(shù)圍手術(shù)期管理的優(yōu)勢錄常見肝臟手術(shù)圍手術(shù)期并發(fā)癥SatoM.Journalofgastroenterology2012Oct;47(10):1125-33錄肝臟手術(shù)后死亡率WeiAC1,Tung-PingPoonR,FanST,Riskfactorsforperioperativemorbidityandmortaiityafterextendedhepatectomyforhepactoceiiuiarcarcinoma，BrJSurg.2003Jan;90(1):33-41.錢葉本陳規(guī)劃黃潔夫，肝移植患者術(shù)后早期死亡原因分析，中華器官移植雜志，2002，23（3）盡管醫(yī)療環(huán)境與手術(shù)的技術(shù)在不斷進(jìn)步，但目前肝切除術(shù)后圍手術(shù)期死亡率仍高達(dá)8.4%，肝移植術(shù)后早期死亡率甚至高達(dá)27%。應(yīng)通過合理的圍手術(shù)期評估、監(jiān)測和處理，應(yīng)用一系列涵蓋手術(shù)治療全過程的優(yōu)化措施，降低肝切除術(shù)造成的全身、局部和心理等創(chuàng)傷效應(yīng)。中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會，肝切除術(shù)圍手術(shù)期過度炎癥反應(yīng)調(diào)控的多學(xué)科專家共識，中華消化外科雜志2014,13（10）：751-755

肝切除術(shù)圍手術(shù)期過度炎癥反應(yīng)調(diào)控的多學(xué)科專家共識肝臟手術(shù)的圍手術(shù)期管理肝臟手術(shù)后易發(fā)生出血、感染、肝腎功能衰竭等多種并發(fā)癥，死亡率高。董家鴻,鄭樹森,陳孝平.肝切除術(shù)前肝臟儲備功能評估的專家共識(2011版),中華消化外科雜志.2011;10(1):20-25術(shù)前評估——肝臟儲備功能評估Child-Pugh分級指數(shù)分?jǐn)?shù)123白蛋白（g/L)>3528-35<28膽紅素（μmol/L)<3434-51>51凝血酶原時間延長（秒）1-34-6>6或凝血酶原時間（秒）<1.31.3-1.5>1.5腹腔積液無輕度中重度肝性腦病無1-23-4總分：A級≤6;B級7-9分；C級≥10分術(shù)前精確評估肝臟儲備功能肝臟外科疾患多合并肝實質(zhì)損害，肝臟儲備功能不同程度降低。既往肝病史或老年患者即使各項肝功能檢查正常時，也可能存在儲備功能降低，因此術(shù)前精準(zhǔn)評估肝臟儲備功能，對于選擇合理的治療方法，從而降低患者術(shù)后肝臟功能衰竭的發(fā)生率具有重要意義。術(shù)前膽紅素升高的危害RiedigerC,MuellerMW,HapfelmeierA,etal.PreoperativeSerumBilirubinandLactateLevelsPredictPostoperativeMorbidityandMortalityinLiverSurgery:ASingle-CenterEvaluation.術(shù)后死亡風(fēng)險（%）膽紅素水平死亡風(fēng)險（%）膽紅素水平（mg/dl）P=0.014不同事件與膽紅素水平的單因素分析P=0.024P=0.004注：膽紅素水平采用中位數(shù)，取值范圍5%-95%術(shù)前膽紅素升高增加術(shù)后肝功能不全風(fēng)險D組（術(shù)前血清膽紅素＞342umol/l）的肝功能不全比例是A組（術(shù)前血清膽紅素＜171umol/l）的10倍金光華，季德剛，楊永生等，梗阻性黃疸術(shù)前血清膽紅素水平與術(shù)后并發(fā)癥關(guān)系的探討，中國實驗診斷學(xué)，2006，8（10）按膽紅素水平分組A（n=98）≤171umol/LB(n=18)

171—200umol/LC(n=94)200—342umol/LD(n=102)組≥342umol/L不同術(shù)前膽紅素水平，術(shù)后發(fā)生肝功能不全的比例D組肝功能不全比例接近A組10倍p<0.01膽紅素升高是肝切除術(shù)預(yù)后的獨(dú)立危險因素董家鴻，等，肝切除術(shù)前肝臟儲備功能評估的專家共識(2011版)，中華消化外科雜志，2011；10（1）：20-25肝實質(zhì)嚴(yán)重?fù)p害和膽汁淤滯均可導(dǎo)致血漿總膽紅素水平升高，這是與肝切除手術(shù)預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立危險因素。膽紅素是血紅蛋白代謝的主要降解產(chǎn)物，其血漿濃度反映了肝細(xì)胞通過肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對膽紅素進(jìn)行攝取、結(jié)合和排泄的過程。15目錄2.圍手術(shù)期膽紅素升高的管理1.

肝臟手術(shù)概述3.腺苷蛋氨酸在肝臟手術(shù)圍手術(shù)期管理的優(yōu)勢錄膽紅素升高的發(fā)生機(jī)制毛一雷等炎癥應(yīng)激反應(yīng)與肝切除、肝損傷《基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床》2005年3月第25卷第3期膽紅素升高手術(shù)創(chuàng)傷缺血再灌注損傷急性期應(yīng)答肝組織量銳減中性白細(xì)胞介導(dǎo)炎癥紊亂氧化應(yīng)激急性期反應(yīng)蛋白TNF-αIL-6各種酶氧自由基肝臟功能紊亂破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)損傷線粒體肝細(xì)胞損傷錄膽紅素升高的發(fā)生機(jī)制PFIC:家族性進(jìn)展性肝內(nèi)膽汁淤積BRIC:良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積ICP:妊娠肝內(nèi)膽汁淤積PBC：原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化PSC：原發(fā)性硬化性膽管炎膽總管右肝管肝段膽管區(qū)膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管肝細(xì)胞Hering管膽小管炎癥,藥物酒精,膽酸激素…PBC,PFICBRIC,ICP囊性纖維化PSC各種疾病造成肝內(nèi)膽汁淤積膽紅素SuzanneSargent.LiverDiseases:AnEssentialGuideforNursesandHealthCareProfessionals.伴肝內(nèi)膽汁淤積的各種病因的發(fā)生率BortoliniMetal.DrugInvesMulticentreSurveyofthePrevalenceofIntrahepaticCholestasisin2520ConsecutivePatientswithNewlyDiagnosedChronicLiverDiseaset1992;4:83-89.IHC發(fā)生率％02040608043

54肝硬化

67

53

35

55原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性硬化性膽管炎藥物相關(guān)性自身免疫性肝炎酒精性肝炎慢性病毒性肝炎n＝2520

49肝內(nèi)膽汁淤積程度越重Child-Pugh肝功能分級越嚴(yán)重ALP、GGT均異常的患者Child評分更高（P<0.0001）Jun

cheng,et

al,2015.EASL.P0592;EASLClinicalPracticeGuidelines:Managementofcholestaticliverdiseases,JournalofHepatology51(2009)237–267肝內(nèi)膽汁淤積增加感染、出血、骨折風(fēng)險EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;51(2):237-267.KulieT.JABFM2009;22(6):698-706EliasE.Sherlock'sDiseasesoftheLiverandBiliarySystem.2011:234-256.HeyE.ArchDisChildFetalNeonatal2003;88:F80–F83Chenetal.ChineseHepatology2009;15:430-431膽紅素水平是肝臟手術(shù)預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立危險因素，預(yù)測手術(shù)危險性的重要指標(biāo)之一，膽紅素水平的增高影響術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率及死亡率應(yīng)通過合理的圍手術(shù)期管理，應(yīng)用涵蓋手術(shù)治療全過程的優(yōu)化措施降低膽紅素水平，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，降低術(shù)后死亡率24目錄2.圍手術(shù)期膽紅素升高的管理1.

肝臟手術(shù)概述3.腺苷蛋氨酸在肝臟手術(shù)圍手術(shù)期管理的優(yōu)勢思美泰?有效解毒，抗氧自由基TeodoroBottiglieri.S-Adenosyl-L-methionine(SAMe):fromthebenchtothebedside--molecularbasisofapleiotrophicmolecule.AmJClinNutr,2002;76(suppl):1151s-7s.解毒，抗氧化腺苷蛋氨酸腺苷同型半胱氨酸同型半胱氨酸CH3谷胱甘肽DNA甲基化與自由基和重金屬結(jié)合半胱氨酸轉(zhuǎn)化為無毒物質(zhì)，排出體外轉(zhuǎn)硫基作用轉(zhuǎn)硫基作用腺苷蛋氨酸，修復(fù)肝細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)源性谷胱甘肽的生成，持續(xù)解毒抗氧化。思美泰?有效改善細(xì)胞膜的流動性

腺苷蛋氨酸激素神經(jīng)遞質(zhì)核酸蛋白

改善細(xì)胞膜的流動性磷脂酰膽堿的合成膜磷脂的甲基化維持Na+－K+ATP酶活性腺苷蛋氨酸CH3細(xì)胞膜磷脂BelliDC,FournierLA

,LepageG,etal.S-adenosylmethioninepreventstotalparenteralnutrition-inducedcholestasisintherat.journalofHepatology1994;21:18-23思美泰?改善膜流動性，提高Na+－K+-ATP酶活性三組大鼠對照組：結(jié)晶氨基酸組：結(jié)晶氨基酸+思美泰組：結(jié)果：結(jié)晶氨基酸溶液顯著降低大鼠肝細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶活性，而加入思美泰后大鼠肝細(xì)胞膜差異顯著Na+-K+-ATP酶活性顯著升高，甚至超過對照組（***P＜0.005）表明思美泰可顯著改善膜流動性。S-adenosylmethioninepreventstotalparenteralnutrition-inducedcholestasisintherat,journalofHepatology1994;21:18-23思美泰?有效保護(hù)細(xì)胞骨架——微管2h亞砷酸鈉10uMSAMe17nM對照SAMe亞砷酸鈉亞砷酸鈉+SAMe亞砷酸鈉處理的細(xì)胞微管形態(tài)紊亂；同時用腺苷蛋氨酸處理的細(xì)胞則保留有正常的微管形態(tài)，同正常對照組成纖維細(xì)胞蔡司熒光顯微鏡RamírezT,

García-MontalvoV,

WiseC,etal.S-Adenosyl-L-Methionineisabletoreversemicronucleus

formation

induced

by

sodium

arsenite

and

other

cytoskleton

disrupting

agents

in

cultured

human

cells.J

MutatRes.2003Jul25;528(1-2):61-74人體細(xì)胞實驗中腺苷蛋氨酸逆轉(zhuǎn)亞砷酸鈉和其他細(xì)胞骨架損傷物質(zhì)引起的微核形成。MilanHolecˇeka,FrantisˇekSkopeca,LudeˇkSˇpronglb.InfluenceofButhionineSulfoximine,S-AdenosylmethionineandGlutathioneonLiverRegenerationFollowingPartialHepatectomy.Arzneim.-Forsch./DrugRes.2000;50(II):1093-1098***Δ*ΔΔ***Δ#ΔΔΔSAMe在早期即顯著增加肝細(xì)胞有絲分裂活性，

而外源性GSH反而抑制肝細(xì)胞再生PH：部分肝切；B：緩沖液;SAM：腺苷蛋氨酸;GSH,：谷胱甘肽;BSO：丁硫氨酸亞砜胺*P<0.05，

vs.剖腹手術(shù)ΔP<0.05，vsPH+B#P<0.05，PH+BSO+GSH或PH+BSO+SAMevsPH+BSO*思美泰?促進(jìn)肝細(xì)胞再生分類代表藥物解毒保肝類還原型谷胱甘肽，N-乙酰半胱氨酸（NAC），L-門冬氨酸L-鳥氨酸（LOLA）等降酶保肝類雙環(huán)醇，聯(lián)苯雙酯，五味子，促進(jìn)能量代謝類維生素類，輔酶類促進(jìn)蛋白質(zhì)合成類氨基酸制劑抗炎保肝藥復(fù)方甘草酸苷利膽保肝藥熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸圍手術(shù)期保肝治療的應(yīng)用常用保肝藥分類腺苷蛋氨酸兼具多種特性，有效保護(hù)肝功能磷脂酰膽堿谷胱甘肽甘草酸制劑解毒、抗氧自由基抗纖維化提高Na+-K+-ATP酶活性抗炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子腺苷蛋氨酸增加膜的流動性10.TeodoroBottiglieri.S-Adenosyl-L-methionine(SAMe):fromthebenchtothebedside--molecularbasisofapleiotrophicmolecule.AmJClinNutr,2002;76(suppl):1151s-7s.11.楊靜,王旻,韋平和.S-腺苷甲硫氨酸的臨床及藥理研究進(jìn)展.藥學(xué)進(jìn)展.2001;25(3):164-16712.MatoJM,LuSC.RoleofS-adenosyl-L-methionineinliverhealthandinjury.Hepatology.2007;45(5):1306-12.13.HolecekM,SkopecF,SpronglL.etal.Influenceofbuthioninesulfoximine,S-adenosylmethionineandglutathioneonliverregenerationfollowingpartialhepatectomy.Arzneim-Forsch/DrugRes.2000;50(II):1093-109814.TsuruokaN,AbeK,WakeK,etal.HepaticprotectionbyglycyrrhizinandinhibitionofiNOSexpressioninconcanavalinA-inducedliverinjuryinmice.InflammRes.2009;58(9):593-9.促進(jìn)肝細(xì)胞再生思美泰?全面保護(hù)肝功能TeodoroBottiglieri.S-Adenosyl-L-methionine(SAMe):fromthebenchtothebedside--molecularbasisofapleiotrophicmolecule.AmJClinNutr,2002;76(suppl):1151s-7s.楊靜,王旻,韋平和.S-腺苷甲硫氨酸的臨床及藥理研究進(jìn)展.藥學(xué)進(jìn)展.2001;25(3):164-1673.MatoJM,LuSC.RoleofS-adenosyl-L-methionineinliverhealthandinjury.Hepatology.2007;45(5):1306-12.4.HolecekM,SkopecF,SpronglL.etal.Influenceofbuthioninesulfoximine,S-adenosylmethionineandglutathioneonliverregenerationfollowingpartialhepatectomy.Arzneim-Forsch/DrugRes.2000;50(II):1093-10985.TsuruokaN,AbeK,WakeK,etal.HepaticprotectionbyglycyrrhizinandinhibitionofiNOSexpressioninconcanavalinA-inducedliverinjuryinmice.InflammRes.2009;58(9):593-9.磷脂酰膽堿增加膜的流動性谷胱甘肽解毒、抗氧自由基甘草酸制劑抗炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子腺苷蛋氨酸思美泰更適用于圍手術(shù)期患者作用機(jī)理：用藥禁忌圍手術(shù)期用藥腺苷蛋氨酸轉(zhuǎn)硫基、轉(zhuǎn)甲基、轉(zhuǎn)丙胺基等多重機(jī)制全面保護(hù)肝功能無特使禁忌人群術(shù)前準(zhǔn)備及術(shù)后禁食期間可靜脈滴注熊去氧膽酸促進(jìn)內(nèi)源性膽汁分泌，從而起到利膽保肝作用禁用于急性膽系感染、膽道梗阻、孕婦及哺乳期婦女。僅口服用藥，無靜脈用藥劑型。思美泰藥品說明書優(yōu)思弗藥品說明書FrezzaM.SurrentiC,ManzilloG.etal.OralS-adenosylmethionineinthesymptomatictreatmentofintrahepaticcholestasis.Adouble-blind,placebo-controlledstudy.Gastroenterology.1990;99(1):211-5.思美泰?治療第1周即顯著改善肝功能血清總膽紅素顯著下降*p<0.05，**p<0.01vs安慰劑組一項前瞻、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗中，220例肝內(nèi)膽汁淤積患者，分別給予口服腺苷蛋氨酸1600mg/天或安慰劑，為期2周。血清ALT顯著下降血清AKP顯著下降血清ALT（uKat/L）9080706050403020100血清總膽紅素（μmol/L)基線第1周第2周***0血清AKP（μKat/L)基線第1周第2周*123450基線第1周第2周0.511.52.53.523****腺苷蛋氨酸

安慰劑組腺苷蛋氨酸

安慰劑組腺苷蛋氨酸

安慰劑組思美泰?迅速降低肝移植后TB及ALT治療組56例：思美泰+常規(guī)治療；對照組50例：僅予常規(guī)治療，比較2組患者術(shù)前及術(shù)后1、4、7和14d的TBiL、ALT。結(jié)果：所有肝移植術(shù)后患者的肝功能均有所改善,其中,治療組患者的肝功能改善程度明顯優(yōu)于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05）血清ALT（U/L）血清TB（umol/l）呂少誠,史憲杰,梁雨榮.丁二磺酸腺苷蛋氨酸再肝移植術(shù)后早期的療效觀察,中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測.2012;9(1):15-17

與對照組比較,*P<0.05與對照組比較,*P<0.05*****思美泰?快速顯著降低肝硬化肝癌術(shù)后ALT/AST思美泰?組肝癌合并肝硬化病例49例，A組（n=26）：術(shù)后給予腺苷蛋氨酸靜脈滴注(0．5g2次／日)B組（n=23），為對照組，術(shù)后1、3、6天抽取外周靜脈血檢測ALT、AST、TBiL、DBiL，結(jié)果發(fā)現(xiàn)思美泰?組術(shù)后第3、6天肝功能指標(biāo)較對照組明顯好轉(zhuǎn)（P＜0.05）。

王峻峰，王彥坤，莫一我.腺苷蛋氨酸在肝硬化肝癌手術(shù)后的臨床應(yīng)用.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué).2003;11(2):122-123腺苷蛋氨酸組200150100500術(shù)前術(shù)后第一天術(shù)后第三天術(shù)后第六天術(shù)前術(shù)后第一天術(shù)后第三天術(shù)后第六天ALTAST*P<0.05****對照組*ALT/AST(μ/L)思美泰?有效保護(hù)肝癌患者TACE術(shù)后肝功能肝癌TACE術(shù)后S-腺苷蛋氨酸組（n=40）：術(shù)后給予腺苷蛋氨酸靜脈滴注(1000mg/d)+甘草酸二胺（30ml/d）靜脈滴注；對照組（n=43）：術(shù)后僅給予甘草酸二胺血清TB（umol/L）血清ALT（U/l）*P<0.05****結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組術(shù)前術(shù)后TBiL、ALT、AST無明顯變化(P>0.05)，表明未發(fā)生明顯肝功能損害，而對照組出現(xiàn)肝功能嚴(yán)重?fù)p害（p＜0.05）。駱訓(xùn)武,藍(lán)琳,張亞力.腺苷蛋氨酸在肝動脈插管栓塞化療術(shù)后的護(hù)肝作用.中華消化雜志2002;22(11):680G.Manzillo,F,Piccinino,C.Surrenti,etal.MulticentreDouble-BlindPlacebo-controlledStudyofIntravenousandOralS-Adenosyl-L-Methionine(SAMe)inCholestaticPatientswithliverdisease.DrugInvestigation.1992;4(Suppl.4):90-100TBiL(μmol/L)正常值1745%

p<0.01I期試驗中對靜脈注射思美泰?治療有應(yīng)答的68例患者進(jìn)入II期研究，隨機(jī)接受思美泰片劑或安慰劑治療。II期結(jié)束時，思美泰片劑組的TBiL進(jìn)一步顯著下降(p<0.01)，而安慰劑組顯著上升(p<0.01)。全程獲益——思美泰?片劑序貫療法持續(xù)降低TB24.3013.