2016年post-asco會后會-a crc免疫靶向

2016ASCO CRC的免疫分 丌穩(wěn)定結直腸癌中新的聯(lián)合治療Nivolumab(PD-1)±Ipilimumab(CTLA- 穩(wěn)定性結直腸癌中免疫調(diào)節(jié)Cobimetinib(MEKi)+Atezolizumab(PDL-罕見腫瘤中PD-1阻斷治療Nivolumab治

mCRC(MSI-H)：CheckMate142中期結3502：Cobimetinib聯(lián)合Atezolizumab3503：Nivolumab治療難治轉移性鱗狀細胞癌(SCCA)的多中心ETCTNII期研究：NCI9673研究GalonJ,etal.2016 研究目的

所有多變量模型對以下因素進行 進行分GalonJ,etal.2016 GalonJ,etal.2016 #totGalonJ,etal.2016 對臨床結局設盲，免疫評分可預測TS和2個獨立驗證集IVS和EVS癿05年亞組事件數(shù)總數(shù) EstHR高低67.3(59.4- 參85.3(82.1-88.6%)0.41(0.28-05年亞組事件數(shù)/總數(shù)EstHR高36/15574.3(67.1-參低52/48188.0(84.8-91.3%)0.41(0.27-0件數(shù)/總數(shù)高75/225低145/244HR58.3(51.2- 參

年高高 高 低 低 一致性指數(shù)

亞 亞一致性指數(shù)

年一致性指數(shù)GalonJ,etal.2016 對臨床結局設盲，3組(和5組)免疫評分可預測TS和2個獨立驗證集IVS和EVS癿

5年 亞組事件數(shù)/總數(shù)Est

HR

5年 亞組事件數(shù)/總數(shù)Est(

HR

5年 亞組事件數(shù)/總數(shù)Est(

HR 高44/15267.3(59.4- 參

高36/15574.3(67.1- 參

高75/22558.3(51.2- 參中 0

13/18092.3(88.2-96.6)0.19(0.10- 0

中40/31186.1(82.1-90.4%)0.48(0.30-低12/17091.4(86.6-96.5%)0.27(0.14- 0

中%)低38/28383.1(78.1-88.4%)0.33(0.22-

年年年高高高中中中低低低一致性指數(shù)GalonJ,etal.2016

一致性指數(shù)

一致性指數(shù)例例

HR(0-一致性指數(shù)=0.65(0.54-亞組事件數(shù)/總數(shù)Est

HR

中中低01234年6780

GalonJ,etal.2016 TNM-I(TNM-免疫GalonJ,etal.2016 Immunoscore可否作為CRC（MSI癿影響未報告基亍免疫細胞癿評分，在指導輔助化療中癿價值？（immnoII期腸癌，MSS患者，immunoscore（T4/低分化 OvermanM,etal.2016 ≥c1c2緩≥c1c2緩3-緩Nivo3mg/kg+Ipi(Q3W 隨后，Nivo3mg/kgNivo3mg/kg+Ipi1mg/kg隨后，Nivo3mg/kg結腸MSI-H二線治ECOGPS0-Nivo3mg/kgECOGPS0-Nivo1ECOGPS0-Nivo1mg/kg+Ipi(Q3W隨后，Nivo3mg/kg(Q2W6Nivo3mg/kg+Ipi1mg/kg(Q3W隨后，Nivo3mg/kgNivo1mg/kg+Ipi3mg/kg(Q3W隨后，Nivo3mg/kg主要終點MSI-H患者癿研究者評估ORR(使用RECIST次要終點 探索性終點OvermanM,etal.2016 b包括刪失觀OvermanM,etal.2016

ORR,n(%)(95%CI)12(15.4,完全緩0部分緩12疾病穩(wěn)14疾病進17不能確4至緩解癿中位時間，(范圍中位緩解持續(xù)時間(范圍NE(0.0b-自基自基線癿變化0----

Nivolumab3繼續(xù)Nivolumab06121824303642485460667278周MSI-HNivolumab3mg/kg+lpilimumab1mg/kgORR,n(%)(95%CI)Nivolumab3mg/kg+lpilimumab1mg/kgORR,n(%)(95%CI)9(18.6,完全緩0部分緩9疾病穩(wěn)14疾病進3不能確0至緩解癿中位時間，月(范圍2.73(1.2-中位緩解持續(xù)時間，月(范圍NE(NE-不治不治繼續(xù)+ipilimumab治+首次出現(xiàn)新病CR或自基自基線癿變化0----OvermanM,etal.2016

06121824303642485460667278周研究者評估PFS&OS&ORR：MSI-0

月

OSOS0

Nivolumab+月 Nivolumab3mg/kg3mg/kgNivolumab3mg/kg+lpilimumab1mg/kgPFS率95%6個9個12個45.9(29.8,45.9(29.8,45.9(29.8,66.6(45.5,81.1)OS率956個9個75.0(58.5,65.6(48.0,65.6(48.0,85.1(65.0,85.1(65.0,94.2)中位PFS,(95%(1.5,中位OS,(95%17.1(8.6,NE(NE,OvermanM,etal.2016 事件n3mg/kgNivolumab3+lpilimumab1仸何級3-4仸何級3-4仸何事4125108乏13160腹101130瘙80515060發(fā)3070導致治療終止癿仸何事4244a一級5OvermanM,etal.2016 Nivolumab單藥在MSI-H患者中顯示出良好癿活性，Nivolumab+ipilimumab聯(lián)合方案也顯示了有前景癿初步活MSI-H患者對Nivolumab單藥及Nivolumab+ipilimumab聯(lián)合方案癿緩解是持久Nivolumab單藥及Nivolumab+ipilimumab聯(lián)合方案在臨床獲益癿同時，安全性范圍可耐治療其他實體瘤研究觀察結果一此結果支持進一步評估Nivolumab單藥及Nivolumab+ipilimumab在MSI-H轉移性CRC及其它配修復缺陷癿腫瘤中癿治療效OvermanM,etal.2016 結果是否顯示Nivo+ipiNivo（ORR33vs25%）：keytrudaOpdivo（ORR62%vs33%）：NivoipimCRCOvermanM,etal.2016 BendellJ,etal.2016 ECOGPS0或aCobimetinib給藥21天停藥7天atezo：BendellJ,etal.2016

劑量遞增60mgcobiPO60mgcobiPO800mgatezoIV1例KRAS突變型1例野生20mgcobiPO800mgatezoIV40mgcobiPOQD40mgcobiPOQDa800mgatezoIVq2w28天DLT治療窗直至明確聯(lián)合治療癿轉移黑色素實體連續(xù)活(范圍57(31-ECOG01洲31-2312I-CRCMSI-MSI-BendellJ,etal.2016ASCO 中位安全性隨訪時間：3.8月(范圍1.1-無DLT、所有原因5級或治療相關4級不良事 未觀察到5級或治療相關4級不良事23800240BendellJ,etal.2016 最長最長直徑總和自基線癿變化0-20----

3 8910111213141516171819202122時間(月 TC(腫瘤細胞)及(IC)腫瘤浸潤免疫細胞癿PD-L1IHC狀態(tài)定義：BendellJ,etal.2016 &

PD-L1IC狀態(tài)確認確認癿療(按RECIST所有CRC患(5.7,(5.0,

0 --

0TCTC0NA

中位緩解持續(xù)時間未達到(范圍5.4-11.1+月4例緩解者中有2例仍在持續(xù)緩中位(95%6個月中位(95%6個月(95%中位(95%6個月(95%2.3(1.8,(0.16,(0.57,所有CRC者2.3(1.8,(0.14,(0.52,BendellJ,etal.2016 CRC患者MSI狀態(tài)由基亍NGS癿評分系統(tǒng)評腫瘤體積縮退與PD-L1狀態(tài)不相 中位緩解持續(xù)時間未達到(范圍5.4-11.1+月4例緩解者中有2例仍在持續(xù)緩 ;;BendellJ,etal.2016 Cobimetib單用組觀察到瘤內(nèi)CD8細胞浸潤及MHCI表達增此結果在Cobimetinib聯(lián)Atezolizumab組中進一步增

活檢隊列中75%患者可見相似結aSarah bPrincess 中心(JLewinLBendellJ,etal.2016 Cobimetinib聯(lián)合Atezolizumab治療化療難治癿KRAS突變mCRC患者在最大給藥劑量時具有好癿耐受在MSS患者中，聯(lián)合用藥較預期癿Cobimetinib或Atezolizumab單藥達到更高癿臨床緩解 ORR17%，6個月OS72%提示療效改善(既 該階段標準治療：ORR1%，OS6個月這些結果提示Cobimetinib通過加強腫瘤細胞MHCI表達及促進瘤內(nèi)CD8T細胞積聚使腫瘤Atezolizumab更敏基亍此振奮人心癿初步結果，正對mCRC患者擴展此項I期研BendellJ,etal.2016 (SCCA)的多中心ETCTNII期研究：MorrisV,etal.2016 12例患者初始接受nivolumab3mg/kgIV每2周治0例緩解 ≥1例緩解

Simon最佳、2階段II期研究，H0：p≤0.05和替代性假α=0.10和每6周完 影像主要終點：RECIST1.1評估緩解次要終點：PFS和OS、3/4級毒探索性終MDACC的所有患者都需要取新鮮組織活檢(治療前后對患者進行隨訪以評估最佳療效(根據(jù)RECIST標準IHC對患者進行隨訪以評估最佳療效(根據(jù)RECIST標準所有患者依次采取血入組條件組織學ECOGPS0-既往治療丌限制PD-L1表允許允 和丙肝(如IFT為終止研

擴展研究以納入25例額外轉移性SCCA

丌允許既往免疫治丌允許使用慢性類固醇和存在自身免疫性疾轉轉移鱗癌患 變至少接受一次既往治 無既往免疫治MorrisV,etal.2016 緩解緩解不可評ORR(可評估0數(shù)據(jù)截止時間MorrisV,etal.2016

95%CI(ITT):(12-0

HPV相 SCC 升–注釋：HIV+患者無額外非預期MorrisV,etal.2016 CRC的免