多發(fā)性硬化灰質(zhì)病變的研究進(jìn)展課件

多發(fā)性硬化灰質(zhì)病變的研究進(jìn)展

蔣艷2006.9概述Brownell&Hughes早在1962年就對(duì)22例MS病人的病灶進(jìn)行分析，總共找到1,594個(gè)病灶，26％在灰質(zhì)中。（17%位于皮層白質(zhì)交界處，5％位于皮層，4％位于深部灰質(zhì)）Lumsden等也在1970年報(bào)道60例MS病人中有93%灰質(zhì)受累。多發(fā)性硬化既往長(zhǎng)期被認(rèn)為是一種腦白質(zhì)疾病，近些年對(duì)于腦灰質(zhì)的研究增多，原因在于越來(lái)越多的證據(jù)顯示灰質(zhì)的病變與多發(fā)性硬化者的軀體癥狀，認(rèn)知功能，情感，記憶等等的相關(guān)性大?；屹|(zhì)病變尸檢的結(jié)果顯示，除了軸索外，神經(jīng)元同樣是多發(fā)性硬化的靶目標(biāo)，并且它們的功能缺失是引起臨床上功能殘疾的重要原因?？煞譃槠踊屹|(zhì)及深部灰質(zhì)病變。皮層灰質(zhì)病變特點(diǎn)：大腦皮層脫髓鞘的位置以齒狀回，顳葉，島葉較為多見。軟腦膜下皮層區(qū)域的脫髓鞘病變，這種類型被稱為“全面性軟腦膜下皮層脫髓鞘”（generalcorticalsubpialdemyelination，GSD），包括了Ⅲ型和Ⅳ型，在早發(fā)的和重型的MS病人中可見。皮層灰質(zhì)病變特點(diǎn)：

皮層脫隨鞘與疾病的進(jìn)展關(guān)系：少許的脫髓鞘在復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化中相當(dāng)常見長(zhǎng)期病程的患者和繼發(fā)進(jìn)展型的多發(fā)性硬化患者皮層脫髓鞘的程度相對(duì)比較重皮層脫隨鞘與腦萎縮的關(guān)系：皮層的病變以額顳皮層的萎縮為主，在病程長(zhǎng)的病人中，還可以發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)皮層的萎縮，但是，并未發(fā)現(xiàn)這些皮層灰質(zhì)的減少與EDSS、疾病病程或病變負(fù)荷之間的相關(guān)性Chen等2004年報(bào)道皮層灰質(zhì)的厚度（特別是前中央及頂葉皮層）和病程長(zhǎng)于1年的病人的殘疾進(jìn)展程度成顯著相關(guān)這種萎縮性的程度并不反映脫髓鞘的程度。皮層灰質(zhì)可能機(jī)制：免疫組化結(jié)果顯示，多發(fā)性硬化患者皮層神經(jīng)元凋亡明顯，特別是第3到5層的大錐體細(xì)胞多見。機(jī)制：繼發(fā)于白質(zhì)軸索的損傷既往認(rèn)為，多發(fā)性硬化病人灰質(zhì)的減少可能的機(jī)制主要為華勒變性和逆行性神經(jīng)軸突變性。這種觀點(diǎn)不能夠解釋多發(fā)性硬化病人中視神經(jīng)通路病變常見，但臨床上卻很少看到繼發(fā)的枕葉皮層的灰質(zhì)減少。Dutta等在2006年報(bào)道認(rèn)為多發(fā)性硬化皮層非脫髓鞘神經(jīng)元內(nèi)線粒體功能的減退可能是白質(zhì)脫髓鞘性病變的繼發(fā)反應(yīng)。caspase-3在凋亡過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。直接的炎癥損害這些炎癥往往來(lái)源于靠近皮層的多發(fā)性發(fā)硬化病灶及灰質(zhì)內(nèi)部的已知多發(fā)性硬化病灶。深部灰質(zhì)病變特點(diǎn)：尾狀核的萎縮在多發(fā)性硬化病人中另一個(gè)重要的灰質(zhì)減少部位，它往往導(dǎo)致了側(cè)腦室的擴(kuò)大，與LL相關(guān)。Wylezinska等通過(guò)彌散張量成像和MRS發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)緩解型MS中丘腦結(jié)構(gòu)的萎縮與LL之間并沒(méi)有這種關(guān)聯(lián)。這種選擇性的相關(guān)提示基底節(jié)與皮層相比有不同的機(jī)制，基底節(jié)與皮層的廣泛區(qū)域有聯(lián)系，特別是基底節(jié)-丘腦-皮層環(huán)路，它可能與疾病進(jìn)展過(guò)程的累計(jì)效應(yīng)相聯(lián)系。目前，神經(jīng)毒性因子對(duì)于易感區(qū)域的直接選擇靶向性和/或選擇敏感性的假說(shuō)還沒(méi)有得到證實(shí)。灰質(zhì)與白質(zhì)微觀病變的比較

炎癥細(xì)胞：灰質(zhì)病變相對(duì)炎癥性較輕，淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的浸潤(rùn)比較少抗原遞呈在灰質(zhì)中主要是激活的小膠質(zhì)細(xì)胞，而在白質(zhì)中，主要是吞噬型巨噬細(xì)胞。補(bǔ)體的激活：在單純性皮層型多發(fā)性硬化中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)白質(zhì)中常見的補(bǔ)體的激活，提示補(bǔ)體的激活在多發(fā)性硬化的脫髓鞘中不一定是必須的。NAGM特點(diǎn)細(xì)胞外水增多，擴(kuò)散不受限，Cho，tNAA和Glx都減低。NAGM的病變?cè)谄踊屹|(zhì)比深部灰質(zhì)更明顯。原發(fā)或繼發(fā)進(jìn)展型MS中，NAGM損害更常見，在復(fù)發(fā)緩解型MS中也存在，甚至CIS（Clinicalisolatedsyndrome）中也有，提示疾病早期就開始有NAGM病變，它們與疾病的進(jìn)展相關(guān)。復(fù)發(fā)緩解型MS病人中發(fā)現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)的萎縮與NAGM病變有關(guān)，特別是病程短的病人中更是如此。在復(fù)發(fā)緩解型和原發(fā)進(jìn)展型MS中，MTR值在NAWM和NAGM中都有有衰減，多元回歸分析顯示NAGM改變盡管非常輕微，但是它比斑塊和NAWM的改變對(duì)功能殘疾（EDSS評(píng)分）的影響更大?；屹|(zhì)T2低信號(hào)（BlackT2，BT2）近來(lái)發(fā)現(xiàn)，T2WI上灰質(zhì)低信號(hào)（BlackT2，BT2）可能提示鐵的沉積，它與皮層和皮層下灰質(zhì)的病變相關(guān)。最常見的出現(xiàn)BT2的部位是丘腦，其次為殼核，尾狀核，有時(shí)小腦皮層也有。在114例MS病人中，丘腦出現(xiàn)BT2的占57%，殼核出現(xiàn)BT2的占42%，尾狀核出現(xiàn)BT2的占24%，中央回附近皮層的占8％。

（R.Bakshietal.JournaloftheNeurologicalSciences2001）灰質(zhì)T2低信號(hào)（BlackT2，BT2）BT2和殘疾的程度，疾病病程，臨床過(guò)程相關(guān),BT2和MS的重要標(biāo)志——白質(zhì)斑塊及腦萎縮有關(guān)。BT2與萎縮的相關(guān)性比T1或者T2斑塊與之的相關(guān)性更大。萎縮的原因可能與組織破壞引起的神經(jīng)元的丟失和異常的鐵聚集有關(guān)。鐵的沉積通過(guò)可能通過(guò)自由基發(fā)揮損傷細(xì)胞膜的作用，這在MS病理生理過(guò)程中發(fā)揮的作用若能夠進(jìn)一步明確，則可以在MS治療通過(guò)自由基清除基，鐵獒合劑，神經(jīng)保護(hù)藥物發(fā)揮作用。MRS和PETChard等在2002年通過(guò)一項(xiàng)MRS分析研究提出：與正常對(duì)照相比較，皮層灰質(zhì)的Cho，tNAA和Glx都減低，且這種變化與病灶大小無(wú)關(guān)。Cho的減少往往提示細(xì)胞密度和代謝活躍程度的減少tNAA的減少也提示了重要的神經(jīng)元功能改變，包括細(xì)胞的丟失和/或代謝的紊亂Glx的減少標(biāo)志著代謝的紊亂和神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)的缺失。Ins的水平?jīng)]有顯著減少提示神經(jīng)膠質(zhì)的丟失并不是一個(gè)主要的改變。PET的運(yùn)用有利于在活體的情況下通過(guò)腦血流或葡萄糖代謝的方式來(lái)研究。功能影像學(xué)的方法顯示在海馬，扣狀回，視皮層，前額葉皮層和后枕葉皮層代謝的低下。近來(lái)有人提出一個(gè)新的概念——“皮層型多發(fā)性硬化”，其特征就是顯著的或者廣泛的皮層病理表現(xiàn)伴隨著神經(jīng)行為癥狀，例如抑郁，遺忘或者直接的皮層癥狀。它是多發(fā)性硬化的一種變異類型，符合McDonald的診斷標(biāo)準(zhǔn)，涵蓋了典型的多發(fā)性硬化的所有臨床類型：原發(fā)進(jìn)展型、繼發(fā)進(jìn)展型和復(fù)發(fā)緩解型。皮層型多發(fā)性硬化的診斷基于神經(jīng)行為學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。皮層型多發(fā)性硬化發(fā)作的定義：(I)見于MS患者的不同類型的神經(jīng)功能缺損；(2)主觀敘述或者客觀觀察發(fā)現(xiàn)；(3)至少持續(xù)24h；(4)排除假性發(fā)作或者單次發(fā)作性表現(xiàn)；(5)兩次發(fā)作開始時(shí)間的間隔至少30d；MRI空間多發(fā)性的解釋(下列中至少具備3項(xiàng))：(1)1個(gè)Gd強(qiáng)化病灶或9個(gè)長(zhǎng)T2信號(hào)病灶(腦部病灶)；(2)1個(gè)或更多幕下病灶；(3)1個(gè)或更多接近皮質(zhì)的病灶；(4)3個(gè)或更多側(cè)腦室旁病灶(1個(gè)脊髓病灶等同于1個(gè)腦部病灶)；MRI在時(shí)間上多發(fā)性的解釋：在臨床發(fā)作后至少第3個(gè)月行MRI檢查，在不同的部位出現(xiàn)Gd強(qiáng)化病灶或如果前3個(gè)月無(wú)Gd強(qiáng)化病灶出現(xiàn)，再過(guò)3個(gè)月行MRI檢查出現(xiàn)Gd強(qiáng)化病灶或者新發(fā)T2病灶；腦脊液檢查結(jié)果陽(yáng)性指寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性或IgG24h合成率增高；皮層型多發(fā)性硬化MS灰質(zhì)病變往往與認(rèn)知功能和行為缺陷密切相關(guān)，主要包括：抑郁：可為首發(fā)癥狀，MS病人約25％有抑郁。記憶缺損：轉(zhuǎn)換癥狀：其他的直接的皮層癥狀：例如共濟(jì)失調(diào)、失語(yǔ)、局灶起源的癲癇等等。82％的皮層型多發(fā)性硬化病人視覺誘發(fā)電位表現(xiàn)出顯著的延遲。腦電圖表現(xiàn)為彌漫的慢波。與MS疲勞癥狀密切相關(guān)記憶缺損

MS最常見的記憶缺損是注意力的缺損有相當(dāng)多的病人最后發(fā)展成為皮層下癡呆，其癥狀包括近記憶、注意力、信息處理進(jìn)程、視覺空間能力的缺損，而其它高級(jí)功能如語(yǔ)言功能往往保存。很小一部分比例的病人發(fā)展為類似AD的皮層型癡呆，這些病人表現(xiàn)為顯著的詞語(yǔ)記憶功能缺損。不同MS類型記憶缺損也各有側(cè)重，如原發(fā)和繼發(fā)進(jìn)展型的MS主要是語(yǔ)言記憶的缺損，而復(fù)發(fā)緩解型MS主要是視覺空間的記憶缺損。所以對(duì)MS病人記憶功能的評(píng)估相當(dāng)重要，有一部分病人可以早期用藥如多奈哌齊或者早期認(rèn)知功能康復(fù)治療。轉(zhuǎn)換癥狀多發(fā)性硬化病人有一部分表現(xiàn)為癔癥的轉(zhuǎn)換癥狀，如不典型的感覺和運(yùn)動(dòng)癥狀，這些表現(xiàn)特別在早期的多發(fā)性硬化患者中非常容易誤診，功能影像學(xué)的研究有時(shí)能夠發(fā)現(xiàn)皮層－皮層下的異常。

OnlyathirdofcorticallesionsextendsintothejuxtacorticalregionandthereforebecomesvisiblewithconventionalMRI.Juxtacorticallesionsareshownbyarrows.

a–fareexamplesofbrainMRIscanofsixpatientsthattheauthorhaspersonallyseenanddiagnosedashavingmultiplesclerosis.cshowsseverecorticalatrophyinapatientwithseveralyearsofneurobehaviouralimpairment.Diagnosisinthesepatientswerebasedonhistory,clinicalexamination,existenceofoligoclonalbandsinCSF,delayedVEPsandexclusionofanyothercauseforthefindings(suchascerebralvasculitis).

MRIJournaloftheNeurologicalSciences，2006，53–58實(shí)驗(yàn)室檢查在目前報(bào)道的皮層型MS病例中82%在MRI上有異常，其中半數(shù)表現(xiàn)為白質(zhì)的異常，其他一半表現(xiàn)為腦萎縮。83%病例CSF寡克隆帶陽(yáng)性（一般報(bào)道的MS病人OB陽(yáng)性率為83-94％），實(shí)際的皮層型MS病人陽(yáng)性率可能更低，因?yàn)槲墨I(xiàn)報(bào)道的可能都是比較重的病例。82％皮層型MS病例有視覺誘發(fā)電位的延遲。實(shí)驗(yàn)室檢查主要參考文獻(xiàn)：1. Zarei.M.Clinicalcharacteristicsofcorticalmultiplesclerosis.JNeurolSci.2006;245(1-2):53-58.

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