多基因遺傳病-原發(fā)性高血壓課件

多基因遺傳病

—原發(fā)性高血壓遺傳機(jī)制研究進(jìn)展

一、概述二、EH的定義三、EH的遺傳模式四、EH的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展五、EH相關(guān)基因研究六、問題與展望

一、概述：原發(fā)性高血壓（essentialhypertension，EH）占高血壓病的90%—95%，是常見的心血管疾病，也是腦卒中、心肌梗死和晚期腎功能衰竭等致死性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。EH系多基因、多因素引起的高度異質(zhì)性疾病，具有遺傳遲滯性、易感基因外顯不完全及基因型和表型不相對(duì)應(yīng)等臨床特點(diǎn)。因此對(duì)EH這類“復(fù)雜性狀”疾病的遺傳學(xué)研究較單基因遺傳病難得多。二、定義：原發(fā)性高血壓（essentialhypertension）是以血壓升高為主要臨床表現(xiàn)，伴有或不伴有多種心血管危險(xiǎn)因素的綜合征。高血壓是多種心、腦血管、腎臟疾病等的重要病因和危險(xiǎn)因素。心肌肥厚腦出血腎臟損傷三、EH的遺傳模式群體中個(gè)體血壓的變異是一種質(zhì)量性狀，還是一種連續(xù)分布的數(shù)量性狀？這個(gè)問題曾在60年代引起了一場(chǎng)爭(zhēng)論，并由此提出了高血壓的兩種遺傳模式，即寡基因模式和多基因模式。前者指血壓的升高與一種或幾種主效基因的作用有關(guān)，而后者涉及許多微效基因的累積效應(yīng)。隨著分子遺傳學(xué)研究的不斷深入，迄今不僅發(fā)現(xiàn)了符合寡基因模式的單基因遺傳性高血壓，而且對(duì)高血壓病有了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，遺傳異質(zhì)性、外顯不全、表型模糊等特點(diǎn)使其更傾向于多基因遺傳模式。四、EH的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展

近年來(lái),隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展和分子生物學(xué)新技術(shù)的應(yīng)用,其遺傳機(jī)制研究取得了重要進(jìn)展。(一)EH是“基因--基因”與“基因--環(huán)境”相互作用的產(chǎn)物(二)EH遺傳機(jī)制研究的策略和方法(一)EH是“基因--基因”與“基因--環(huán)境”相互作用的產(chǎn)物1、EH具有遺傳性,因其具備以下特征：(1)家族聚集傾向:研究發(fā)現(xiàn),EH患者的一級(jí)親屬更易患高血壓;55歲前發(fā)病的EH患者中,有EH家族史者高出無(wú)家族史者3.8倍之多;(2)同卵雙生子發(fā)病一致性;(3)種族差異性:研究顯示,黑人更易患高血壓,具有高血壓的種族素質(zhì)。3、EH亦受環(huán)境因素的影響,如鈉、鉀、鈣等的攝入、精神應(yīng)激、體力活動(dòng)程度、口服避孕藥等。環(huán)境因素通過與基因的相互作用對(duì)血壓產(chǎn)生影響:(1)影響基因表達(dá):以鈉的攝入為例,有研究顯示,正常個(gè)體在高鈉攝入時(shí)腎素基因的表達(dá)相應(yīng)減弱,以使腎排鈉增加,從而防止血壓升高。而某些EH患者缺乏此保護(hù)機(jī)制;(2)作用于基因產(chǎn)物:如過量攝入甘草時(shí),甘草可直接抑制11βOHSD（11β羥固醇脫氫酶）的活性,產(chǎn)生類似于AME(11βOHSD先天性缺陷)的臨床表現(xiàn)。(二)EH遺傳機(jī)制研究的策略和方法如何“找到”EH的相關(guān)基因:多基因遺傳性疾病的相關(guān)基因研究已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)與遺傳學(xué)研究的前沿,功能克隆、候選基因策略、定位克隆和定位候選策略等是其主要的研究策略。EH的相關(guān)基因研究多采用候選基因策略。EH的遺傳分析方法:（1）連鎖分析（2）相關(guān)分析(1)連鎖分析:根據(jù)重組率來(lái)計(jì)算兩基因之間的染色體圖距稱為連鎖分析。主要包括:①家系連鎖分析:又稱Lods分析,可以提供標(biāo)記位點(diǎn)與疾病之間距離的信息。家系選擇是該方法的關(guān)鍵所在。②受累同胞對(duì)分析（ASP）:是目前較為流行的非參數(shù)分析法,為連鎖分析的一種特殊形式,屬于“等位基因共享”范疇。通過比較對(duì)子之間是否隨機(jī)地“共享”了某一點(diǎn)上相同的等位基因，推測(cè)出疾病的易感基因是否與該位點(diǎn)連鎖。其優(yōu)點(diǎn)在于不受遺傳方式的影響。（2）相關(guān)分析

是基于群體中無(wú)血緣關(guān)系的病例組與表現(xiàn)型正常的對(duì)照組在某個(gè)遺傳標(biāo)記位點(diǎn)上會(huì)出現(xiàn)不同的頻率而設(shè)計(jì)的分析方法。其優(yōu)點(diǎn)在于不僅可以檢測(cè)主效基因效應(yīng)，還可以觀察微效基因效應(yīng)，后者正是連鎖分析的缺陷所在。嚴(yán)格選擇對(duì)照是該方法的關(guān)鍵所在。五、EH的相關(guān)基因研究1、血管緊張素原（AGT基因）2、腎上腺素受體（AR基因）3、G蛋白β3亞單位（GNB3）基因4、Adducinα亞單位基因EH的相關(guān)基因研究1、血管緊張素原（AGT基因）2、腎上腺素受體（AR基因）3、G蛋白β3亞單位（GNB3）基因4、Adducinα亞單位基因

2、腎上腺素受體（AR基因）

目前已知至少5種亞型AR基因與EH發(fā)病的關(guān)系進(jìn)行了研究，包括α1A-、α2A-、α2B-、β2-和β3-AR等，其中被認(rèn)為最有意義的是β2-AR基因。人β2腎上腺素受體基因定位于5q32-34。目前認(rèn)為β2-AR基因突變可能參與鹽敏感性高血壓的發(fā)病。3、G蛋白β3亞單位（GNB3）基因人G蛋白β3亞單位基因定位于12p13。研究顯示，EH患者該基因的T825等位基因頻率明顯增高，且與EH的左心室肥厚程度有關(guān)。雖然有一些不一致的報(bào)道，但目前認(rèn)為GNB3基因突變可以解釋一部分EH的發(fā)病。

六、問題與展望盡管高血壓的遺傳機(jī)制研究取得了較大進(jìn)展,特別是克隆了一些單基因遺傳性高血壓的致病基因,但EH的相關(guān)基因研究