下呼吸道感染的抗菌藥物選擇下呼吸道感染的抗菌

下呼吸道感染的抗菌藥物選擇社區(qū)獲得性肺炎

CommunityAcquirePneumonia

CAP社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的定義：

社區(qū)獲得性肺炎是指在醫(yī)院外罹患的感染性肺實質(zhì)（含肺泡壁，即廣義上的肺間質(zhì)）炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后平均潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎。CAP的臨床診斷依據(jù)：1.新近出現(xiàn)的咳嗽，咳痰，或原有呼吸道疾病加重,并出現(xiàn)膿性痰；伴或不伴胸痛2.發(fā)熱3.肺實變體征和(或)濕性羅音4.WBC>10109/L或<4109/L，伴或不伴核左移5.胸部X線檢查顯示片狀，斑片狀浸潤陰影或間質(zhì)性改變，伴或不伴胸腔積液以上1-4項中任何一款加第5項，并除外肺結(jié)核，肺部腫瘤，非感染性肺間質(zhì)性疾病，肺水腫，肺不漲，肺栓塞，肺嗜酸性粒細胞潤浸癥，肺血管炎等，可建立臨床診斷。CAP病情嚴重程度的評價具備下列情形之一，尤其是兩種情形并存時，若條件允許建議住院治療:1.年齡>65歲。2.存在基礎(chǔ)疾病或相關(guān)因素：1)慢性阻塞性肺疾??；2)糖尿??；3)慢性心、腎功能不全；4)吸入或易致吸入因素；5)近1年內(nèi)因CAP住院史；6)精神狀態(tài)改變；7)脾切除術(shù)后狀態(tài)；8)慢性酗酒或營養(yǎng)不良;9)藥隱（吸毒）。1)呼吸頻率>30次/min2)脈搏120次/min3)血壓<90/60mmHg(1mmHg=0.133kPa)4)體溫40C或<35C5)意識障礙6)存在肺外感染病灶如敗血癥、腦膜炎3.體征異常4.實驗室和影像學(xué)異常1)WBC>20109/L，或<4109/L，或中性粒細胞計數(shù)<1109/L2)呼吸空氣時PaO2<60mmHg、PaO2/FiO2<300，或PaCO2>50mmHg3)血肌酐(Scr)>106mol/L或血尿素氮(BUN)>7.1mmol/L4)Hb<90g/L或紅細胞壓積(HCT)<30%5)血漿白蛋白<2.5g/L6)敗血癥或彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)的證據(jù)，如血培養(yǎng)陽性、代謝性酸中毒、凝血酶原時間(PT)和部分凝血活酶時間(PTT)延長、血小板減少7)X線胸片病變累及一個肺葉以上、出現(xiàn)空洞、病灶迅速擴散或出現(xiàn)胸腔積液重癥肺炎的表現(xiàn)：1.意識障礙2.呼吸頻率>30次/min3.PaO2<60mmHg、PaO2/FiO2<300，需行機械通氣治療4.血壓<90/60mmHg5.胸片顯示雙側(cè)或多肺葉受累，或入院48h內(nèi)病變擴大50%6.少尿：尿量<20ml/h，或<80ml/4h，或急性腎功能衰竭需要透析治療一、重癥肺炎的新界定和病源菌多重耐藥的危險因素

SCAP 1.呼吸頻率30次/min2.呼吸衰竭，需要MVPaO2/FIO2

2503.入院48h內(nèi)病變擴大50%4.休克：BP<90/60mmHg,需要血管加壓素>4h5.少尿,<80ml/4h或需要透析ATS關(guān)于重癥肺炎的界定(1993)ATS關(guān)于重癥肺炎的新界定(2001)

SCAP主要標(biāo)準1.需要機械通氣2.入院48h病變擴大50%3.少尿，<80ml/4h或非慢性腎衰患者血清肌酐>2mg/dl次要標(biāo)準1.呼吸頻率30次/min2.PaO2/FIO2

≤2503.病變累及雙肺或多肺葉4.收縮壓<90mmHg5.舒張壓<60mmHg診斷：符合2條次要標(biāo)準或1條主要標(biāo)準入住ICU的指征次要標(biāo)準呼吸頻率30次/分分PaO2/FIO2<250雙肺或多葉葉肺炎收縮壓90mmHg舒張壓<60mmHg主要標(biāo)準需要機械通通氣在48小時時內(nèi)肺浸潤潤增多>50%敗血性休克克急性腎衰。。(或4小小時尿量<80ml，血Cr>2mg/dl)CAP感染染的細菌主主要是：肺炎鏈球菌菌、流感嗜嗜血桿菌、、副流感嗜嗜血桿菌、、卡地莫拉拉氏球菌、、支原體、、衣原體和和其他病原原菌社區(qū)呼吸道道感染(CARTI)常見致致病菌1其他卡他10%流感25%肺鏈40%1.RussellW.Steel.InfectionsinMedicine.Vol.14(suppl.)PP9-1119972.ClydeThornsberryInfectionsinMedicineVo1.14(suppl.)pp.13-1919973.ZhanelGGetalJournalofAntimicrbialandChemotherapy,2000May;45(5):655-62社區(qū)獲得性性感染常見見病原菌社區(qū)獲得性性肺炎（CAP）的的病因?qū)W流感嗜血桿桿菌卡它莫拉菌菌3%肺炎鏈球菌菌40%其他15%病毒支原體18％AmJMed1999;106:385肺炎鏈球菌菌是不明原因CAP的首要致病病菌?國家青青霉素I+R紅霉素r法國%R92(n=169) 7.7 25.4%R01(n=165)35.8* 56.4*德國%R92(n=104) 01%R01(n=147) 2.4 7.7意大利%R92(n=70)24.9 1.4%R01(n=103) 30.235.9*英國 %R92(n=166)5.62.4%R01(n=87)20.7*11.5*美國 %R92(n=125)5.66.4%R01(n=87)20.7*28.8*1992～～2001年青霉素素、紅霉霉素耐藥的的肺炎鏈球球菌的發(fā)展展趨勢:Alexander監(jiān)測測42thICAAC,2002,9.27,SanDiego中國PNSP的發(fā)生生率作者 地區(qū)區(qū)98年(株數(shù))2000年年,IR2001年年,IR王輝北京,上海,廣州14.3％％(244)13.1%,2.3%(214)6.5%,11.8%(93)成都、沈沈陽12.1%,1.7%(471)張秀珍4地區(qū)11%,8.4%(155)汪復(fù) 上海海11%(300)26.9%,1.6%(186)楊永弘北北京9％(190)12.7%,1.9%(103)40.4%,1.9%(104)(兒童中) 上海34.7%,1.0%(10049%,6%(130)廣州54.4%,5.3%(57)40%,10%(100)肺鏈的敏感感性CAP特殊病原感感染的危險險因素PRSP（（PDRP）1.>65歲2.最近3月內(nèi)接受受β－lact治療療3.免疫抑抑制（包括括激素治療療）4.多種疾疾病并存5.日夜護護理中心完完善腸道GNB護理之家居居住基礎(chǔ)心肺疾疾病多種疾病并并存最近抗生素素治療銅綠假單胞胞菌1.結(jié)構(gòu)性性肺病（支支擴）2.激素治治療(強的的松>10mg/d）3.近一月月廣譜抗生生素治療>7d4.營養(yǎng)不不良CAP4重癥患者成人CAP患患者分類CAP3需住院(不需需ICU)治治療CAP2老年人有/無基礎(chǔ)疾疾病CAP1青壯年無基礎(chǔ)疾病CAP1的初初始經(jīng)驗性抗抗菌治療抗菌藥物選擇擇大環(huán)內(nèi)酯類青霉素復(fù)方磺胺多西環(huán)素一代頭孢新喹諾酮類（如左氧氟沙沙星、司帕沙沙星、莫西沙沙星等）常見病原體肺炎鏈球菌肺炎支原體肺炎衣原體流感嗜血桿菌菌等抗菌藥物選擇擇二代頭孢-內(nèi)酰胺類類/抑制劑或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類新喹諾酮類常見病原體肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌菌需氧革蘭陰性性桿菌金黃色葡萄球球菌卡他莫拉菌等CAP2的初初始經(jīng)驗性抗抗菌治療抗菌藥物選擇擇二代頭孢單用用，或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類頭孢噻肟或頭頭孢曲松單用，或聯(lián)合大大環(huán)內(nèi)酯類新喹諾酮類或或新大環(huán)內(nèi)酯類青霉素或一代代頭孢聯(lián)合喹諾酮類或氨氨基糖甙類常見病原體肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌菌復(fù)合菌(包括括厭氧菌)需氧革蘭陰性性桿菌金黃色葡萄球球菌肺炎衣原體呼吸道病毒等等CAP3的初初始經(jīng)驗性抗抗菌治療抗菌藥物選擇擇頭孢噻肟或頭頭孢曲松聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類類具有抗假單胞胞菌活性的廣譜青霉素/酶抑制劑或或頭孢菌素類，，或二者之一聯(lián)合大環(huán)環(huán)內(nèi)酯類碳青霉烯類新喹諾酮聯(lián)合合氨基糖甙類(青霉素過過敏)常見病原體肺炎鏈球菌需氧革蘭陰性性桿菌嗜肺軍團菌肺炎支原體呼吸道病毒流感嗜血桿菌菌等CAP4的初初始經(jīng)驗性抗抗菌治療IDSA(InfectiousDiseasesSocietyofAmerica)2003年指指南門診治療1.無合并癥癥最近未用AB：大環(huán)內(nèi)酯類類；多西環(huán)素素最近用過AB：呼吸氟喹諾酮(Moxifloxacin,gatifloxacin,levofloxacin,orgemifloxacin);新大環(huán)內(nèi)酯＋＋高劑量阿莫莫西林/阿莫莫西林－克拉拉維酸2.有合并癥癥（COPD、糖尿病、、腎衰、心衰衰、腫瘤）最近未用AB：新大環(huán)內(nèi)酯酯，呼吸氟喹諾酮最近用過AB：呼吸氟喹諾酮，新新大環(huán)內(nèi)酯＋＋-內(nèi)酰胺3.疑有吸入入：阿莫西林林-克拉維酸酸，克林霉素素4.流感伴細細菌性二重感感染：-內(nèi)酰胺類類(高劑量阿阿莫西林或聯(lián)聯(lián)合克拉維酸酸、頭孢泊肟肟、頭孢丙稀稀、頭孢呋辛辛)或呼吸氟喹諾酮住院治療普通內(nèi)科病房房最近未用AB：呼吸氟喹諾酮酮，新大環(huán)內(nèi)內(nèi)酯＋-內(nèi)酰胺最近用過AB：新大環(huán)內(nèi)酯類類＋-內(nèi)內(nèi)酰胺，呼呼吸吸氟喹諾酮ICU1.不考慮PA：：-內(nèi)酰胺＋＋新大環(huán)/呼呼吸喹諾酮不考慮PA，，但對-內(nèi)內(nèi)酰胺過敏：：呼吸氟喹諾酮±克林霉素2.考慮PA：①抗假單胞AB（Pip,Pip/TAZ,IMP,MEP,CFP）+CIP②抗假單胞AB＋AG＋＋呼吸氟喹諾酮/大環(huán)環(huán)內(nèi)酯3.考慮PA，但但對-內(nèi)酰酰胺過敏：①氨曲南＋LEV②氨曲南＋莫莫西沙星/加加替沙星±AG護理之家在護理家治療療：呼吸氟喹諾酮，阿阿莫西林/克克拉維酸＋新新大環(huán)住院：同內(nèi)科病房或或ICU方案案(CID.2003;37:1045)治療發(fā)病8小時內(nèi)內(nèi)開始治療減減少30天內(nèi)內(nèi)的死亡率根據(jù)指南合理理使用抗生素素足療程使用抗抗生素阿奇霉素7~10天、抗抗肺炎鏈球菌菌的氟喹諾酮酮類7天；肺炎鏈球菌感感染治療7~10天，肺肺炎支原體/肺炎衣原體體治療10~14天；長期使用激素素者療程要大大于14天。。（2004開開始美國ATS強調(diào)CAP在就診4小時內(nèi)必須須開始應(yīng)用抗抗生素治療）療效評價發(fā)病24~72小時，疾疾病是否穩(wěn)定定。發(fā)病第三天，，有無臨床好好轉(zhuǎn)。異常指標(biāo)恢復(fù)復(fù)時間。臨床病程高齡、基礎(chǔ)病病、酗酒、多多葉肺炎在3天內(nèi)惡化。。健康人發(fā)熱可可持續(xù)2~4天，WBC升高可持續(xù)續(xù)達4天。20~40%的患者在第第七天仍聞及及羅音。50歲以下健健康人感染肺肺炎鏈球菌時時，僅有60%的患者在在4周時X線線表現(xiàn)可吸收收。肺炎支原原體吸收快，，軍團菌更慢慢。治療初期，即即使臨床好轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)，X線也可可有進展，在在72小時內(nèi)內(nèi)不要更換抗抗生素。重癥癥肺炎，如X線進展則預(yù)預(yù)后差，死亡亡率高?？诜股卦谂R床病情穩(wěn)穩(wěn)定時，可更更改為口服抗抗生素。序貫治療靜脈治療和口口服治療血藥藥濃度相似多西環(huán)素、多多數(shù)氟喹諾酮酮類降級治療靜脈治療改口口服治療后血血藥濃度降低低-內(nèi)酰胺類大大環(huán)內(nèi)酯類選擇標(biāo)準類型一致，副副作用小，一一天用藥1~2次。避免藥物間的的相互作用。。初始治療無效效的處理在初始治療3天患者的病病情無改善或或惡化，如果果與宿主基礎(chǔ)礎(chǔ)條件有關(guān)應(yīng)應(yīng)繼續(xù)用藥；；如果7天內(nèi)還還無反應(yīng)或病病情在24小小時內(nèi)惡化應(yīng)考慮以下4種原因：抗菌藥物選擇擇不當(dāng)非通常細菌感感染肺外并發(fā)癥非感染性疾病病醫(yī)院獲獲得性性肺炎炎HospitalAcquirePneumonia(HAP)醫(yī)院獲獲得性性肺炎炎定義HAP定義義患者住住院48小時或或以上上出現(xiàn)現(xiàn)肺的的浸潤潤，符符合細細菌性性肺炎炎的表表現(xiàn),并排除除非感感染性性原因因如肺肺栓塞塞、心心力衰衰竭、、肺水水腫、、肺癌癌等。。發(fā)熱、、白細細胞增增高，，伴有有或不不伴有有核左左移——并不不是診診斷所所必需需臨床診診斷各各項指指標(biāo)均均無特特異性性依臨床床標(biāo)準準診斷斷HAP的符合合率約約2/3左左右CunhaBA..MedClinNortAm,2001美國NP(HAP)概況2%住院患患者并并發(fā)NP，，67.2萬/1997年機械通通氣者者20%發(fā)生NP粗死亡亡率40~70%，，歸因死死亡率率33~50%致病性性強的的病原原體感感染70%患者死死亡使住院院時間間延長長7.9天，年年費用用增加加20.5億美元元導(dǎo)致威威脅生生命的的感染染，如如院內(nèi)內(nèi)菌血血癥Hospitalstatistics,1999;AmRespirCritCareMed,1996,153:1711-25InfectDisClinPract,1998,7:211HAP和嚴嚴重全全身性性感染染的高高病死死率HAP和嚴嚴重全全身性性感染染是加加強醫(yī)醫(yī)療病病房(ICU)中兩兩種最最常見見、最最嚴重重的疾疾病HAP和嚴嚴重全全身性性感染染病死死率很很高HAP和嚴嚴重全全身性性感染染的抗抗生素素治療療如不不充分分，可可以增增加病病死率率KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.RichardsMJetal.CritCareMed1999;27:887-892.IbrahimEHetal.Chest2000;118:146-155.VanderPollT.LancetInfectiousDiseases2001;1:165-174.BernardGRetal.NEnglJMed2001;344:699-709.Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.HAP的病病原學(xué)學(xué)發(fā)病時時間醫(yī)院獲獲得性性肺炎炎發(fā)病病時間間的早早晚，，對可可能的的致病病菌有有一定定影響響:早發(fā)性性HAP指入院院后<5d發(fā)生生肺炎炎，致致病菌菌可能能部分分與社社區(qū)獲獲得性性肺炎炎相仿仿;遲發(fā)性性HAP指入院院后>5d發(fā)生生肺炎炎，致致病菌菌以各各種革革蘭陰陰性桿桿菌多多見，，且耐耐藥菌菌感染染機會會增多多。接受機機械通通氣治治療7d以以內(nèi)發(fā)發(fā)生呼呼吸機機相關(guān)關(guān)肺炎炎為“早發(fā)VAP”;7d以上上發(fā)病病者作作為“遲發(fā)發(fā)VAP”。醫(yī)院內(nèi)內(nèi)肺炎炎病原原早期中期晚期135101520肺炎鏈鏈球菌菌流感嗜嗜血桿桿菌金黃色色葡萄萄球菌菌MRSA腸桿菌菌肺克，，大腸腸桿菌菌銅綠假假單胞胞菌不動桿菌嗜麥芽窄食食單胞菌入院天數(shù)中國NPRS(NosocomialPathogenResistanceSurveillance醫(yī)醫(yī)院內(nèi)病原原菌耐藥性性監(jiān)測)系統(tǒng)年份城市數(shù)醫(yī)院數(shù)19943419957819965919986151999713200071320017141994～～2001年共有32家教學(xué)醫(yī)院院進行64次監(jiān)測。G-致病菌標(biāo)本本來源分布布1994～2001年共監(jiān)測10,279株菌呼吸道58%泌尿道12%傷口6%血液5%膽汁4%各種膿液3%其他12%7年間最常常見的革蘭蘭氏陰性菌菌（株數(shù)））銅綠假單胞菌大腸埃希菌克雷伯菌屬不動桿菌屬腸桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌變形桿菌屬沙雷菌屬其它假單胞菌屬枸櫞酸桿菌屬時間：1994年～～2001年醫(yī)院：4～～14家菌株：554～1949株呼吸道常見見G-致病菌廣州地區(qū)常常見病原菌菌分離比率率大腸桿菌928（（18.4%）不不動桿菌菌304（6.0%））綠膿桿菌729（（14.4%）嗜嗜麥芽135（2.6%）克雷伯菌614（（12.2%）其其他腸180（3.6%）金葡569（（11.3%）腸球菌506（10.0%）凝固陰葡422（（8.4%）腸桿菌屬421（（8.4%）大腸埃希菌菌及肺炎克克雷伯病菌菌產(chǎn)ESBL酶情況況產(chǎn)ESBL酶菌株％％對產(chǎn)ESBL和頭孢孢菌素酶的的腸桿菌科科致病菌高高度穩(wěn)定定的抗菌素素敏感率研研究對腸桿菌科科敏感菌的的比例%廣州地區(qū)MRS發(fā)生生率(%)MRSAMRSCN1998448119995386200051792001657420037182常見病原菌菌的分布(%)2001年年2002年2003年年金黃色葡萄萄球菌20.013.815.7凝固酶陰性性葡萄球菌菌12.813.714.4銅綠假單胞胞菌14.312.511.0真菌12.014.4大腸埃希氏氏菌10.910.710.4腸球菌屬10.910.29.6克雷伯菌屬屬不動桿菌嗜血桿菌1.43.02.2痰標(biāo)本常見見病原菌(%)2002年年2003年銅綠假單胞胞菌17.815.2金黃色葡萄萄球菌17.816.7真菌15.814.7凝固酶陰性性葡萄球菌菌10.312.2克雷伯菌屬屬6.85.7嗜血桿菌屬屬5.93.5嗜麥芽窄食食單胞菌1.72.4大腸桿菌耐耐藥率（%）亞胺培南阿米卡星頭孢他啶頭孢西丁特治星頭孢吡肟舒普深氨曲南頭孢曲松環(huán)丙沙星氨滅菌頭孢呋辛克雷伯菌屬屬耐藥率（（%）亞胺培南頭孢吡肟頭孢西丁頭孢他啶阿米卡星環(huán)丙沙星舒普深特治星氨曲南頭孢噻肟頭孢呋辛氨滅菌不動桿菌屬屬耐藥率（（%）亞胺培南舒普深阿米卡星頭孢吡肟頭孢他啶環(huán)丙沙星哌拉西林特治星頭孢噻肟氨曲南銅綠假單胞胞菌耐藥率率（%）阿米卡星頭孢吡肟頭孢他啶哌拉西林特治星亞胺培南舒普深環(huán)丙沙星氨曲南細菌耐藥的的主要機制制滅活酶產(chǎn)生生孔蛋白改變變，細胞壁壁/膜通通透性改改變抗生素靶位位點改變由質(zhì)粒介導(dǎo)導(dǎo)的2be類-內(nèi)酰胺胺酶除了能水解解青霉素類類和一二代代頭孢菌素素外，還能能水解三代代頭孢菌素素及單環(huán)-內(nèi)酰胺胺類氨曲南南被-內(nèi)酰酰胺酶抑制制劑如克拉拉維酸(CA)所抑制產(chǎn)ESBLs細菌是是院內(nèi)感染染的主要致致病菌之一一超廣譜-內(nèi)酰胺胺酶extended-spectrum-lactamases,ESBLsESBLs編碼基因在在質(zhì)粒上，，易造成在在不同菌株株中的播散散。ESBLs主要要由肺炎克克雷伯菌和和大腸桿菌菌產(chǎn)生，也也可由其他他腸桿菌科科細菌如枸枸櫞酸桿菌菌屬、沙雷雷菌屬、變變形桿菌屬屬、沙門菌菌屬和腸桿桿菌屬細菌菌產(chǎn)生產(chǎn)ESBLs細菌往往往多重耐耐藥。其質(zhì)質(zhì)粒上不僅僅帶有ESBLs編編碼基因，，也常帶有有氨基糖苷苷類、氯霉霉素或TMP-SMZ抗性基基因ESBLs的分類根據(jù)基因同同源性和水水解底物的的不同TEM系列列SHV系列列CTX-M系列OXA系列列其它亞型ESBL發(fā)發(fā)生率20022003大腸埃希氏氏菌3139克雷伯菌屬屬3641MRS定義：耐甲甲氧西林、、苯唑西林林、頭孢西西丁且多重重耐藥的葡葡萄球菌（（MRS））包括：MRSA、MRSCNMRSA的的發(fā)生率MRSA感感染的發(fā)生生率高，特特別在院內(nèi)內(nèi)感染、ICU病房房等檢出率率高達50-70%，且國國內(nèi)外報道道發(fā)生率在在增加。除院內(nèi)感染染MRSA外，美國國也報道了了社區(qū)MRSA感染染的發(fā)生率率、死亡率率均在增加加。只對極極少數(shù)抗生生素有效。。MRSA的的耐藥機制制金黃色葡萄萄球菌有4種青霉素素結(jié)合蛋白白（PBP）PBP1，PBP2，，PBP3，PBP4MRSA的的產(chǎn)生是因為為除上述4種種PBP外產(chǎn)產(chǎn)生了變異的的PBP2’’（PBP2a），PBP2’與與青霉素等??-內(nèi)酰胺類類親和力低，，不能與之有有效結(jié)合PBP2’的的編碼的基基因稱mecA基因，包包括mecA基因的mec序列是大大約52Kb的巨大基因因群，該基因因不是金葡菌菌本身攜帶的的而是外部傳傳入的。mec基因序序列全部都是是可移動的基基因，以基因因盒的方式從從染色體向染染色體轉(zhuǎn)移，，因此被稱為為StaphylococcalcassettChromosome(SCCmec)解釋性的報告告MRS對所有β-內(nèi)內(nèi)酰胺類不不管體外實實驗MIC值或抑菌圈圈的大小均報報告為耐藥。。通常對氨基糖糖甙類、大環(huán)環(huán)內(nèi)酯類、克克林霉素和四四環(huán)素多重耐耐藥，在報告告中加以提示示。MRSA的治治療對MRSA感感染公認的治治療是使用萬萬古霉素，臨臨床上長期、、大量使用萬萬古霉素，會會造成敏感性性下降和耐藥藥：MRSA↑→VAN使用↑→→VRE↑，，甚至出現(xiàn)VISA/VRSA。壁霉素（替考考拉寧)、夫夫西地酸（立立思?。┒I腎毒性低雖然在長期以以來并未發(fā)現(xiàn)現(xiàn)真正的耐萬萬古霉素的MRSA，我我國經(jīng)全國調(diào)調(diào)查也未發(fā)現(xiàn)現(xiàn)耐萬古霉素素的MRSA，但已發(fā)現(xiàn)現(xiàn)了對萬古霉霉素耐藥的腸腸球菌，其耐耐藥基因有可可能轉(zhuǎn)至MRSA這是人們一直直擔(dān)心的問題題。對碳青霉烯類類抗生素耐藥藥機制外膜孔蛋白減減少或丟失碳青霉烯酶的的產(chǎn)生主動泵出系統(tǒng)統(tǒng)過度表達青霉素結(jié)合蛋蛋白的改變耐藥機制:假單胞菌和外排泵AdaptedwithpermissionfromLivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.外排泵系統(tǒng)(MexB)亞胺培南和美羅培南在此進入美羅培南被外排泵排出，，而亞胺培南未被排出外排泵系統(tǒng)排出通道(OprM)外膜外周胞質(zhì)連接體脂蛋白(MexA)細胞質(zhì)膜膜孔蛋白對ＨＡＰ，如如何進行恰當(dāng)當(dāng)?shù)闹委煟窟x擇何種抗生生素進行經(jīng)驗驗性治療?廣譜抗生素碳青霉烯:亞亞胺培南,美羅培南南(不包括厄厄他培南)抗菌譜:GPC,GNB,銅銅綠假單胞菌菌,厭氧菌菌缺點:MRSA,李李斯特氏菌,腸球菌,軍團菌頭孢他啶:抗菌譜:GPC,GNB,銅銅綠假單胞菌菌,腸桿菌菌,缺點:MRSA,李李斯特氏菌菌,腸球菌菌,軍團菌菌,擬桿菌菌,ESBL哌拉西林/他他唑巴坦抗菌譜:GPC,GNB,銅銅綠假單胞菌菌,厭氧菌菌,腸球菌菌(?)缺點:MRSA,李李斯特氏菌,軍團菌頭孢哌酮/舒舒巴坦抗菌譜:GPC,GNB,銅銅綠假單胞菌菌,厭氧菌菌缺點:MRSA,李李斯特氏菌,腸球菌,軍團菌評論:因出出血副作用在在美國很少使使用(維生生素K介導(dǎo))廣譜抗生素喹諾酮:環(huán)環(huán)丙沙星,左左旋氧氟沙沙星,加替替沙星,莫莫西沙星抗菌譜:金金黃色葡萄球球菌,GNB,銅綠綠假單胞菌缺點(環(huán)丙沙沙星):肺肺炎鏈球菌,李斯特氏氏菌,腸球球菌,厭氧氧菌,MRSA(很很多菌株)缺點(左旋氧氧氟沙星,加加替沙星,莫西沙星星):李斯斯特氏菌,腸腸球菌,MRSA(很多菌株株),厭氧氧菌第四代頭孢菌菌素抗菌譜:GPC,GNB,銅銅綠假單胞菌菌,腸桿菌菌,ESBL(?)缺點:MRSA,李李斯特氏菌,腸球菌,軍團菌,擬桿菌重癥肺炎(VAP)最初經(jīng)驗性治治療必須到位位最初經(jīng)驗性抗抗菌治療不足足(覆蓋面不不夠)組病死死率明顯高于于治療足夠組組如果最初經(jīng)驗驗性抗菌治療療不足，即即使后來根據(jù)據(jù)培養(yǎng)和藥敏敏調(diào)整抗生素素，其病死死率仍有增加加的危險選擇起始適當(dāng)當(dāng)抗生素治療療的原則參考當(dāng)?shù)氐目箍咕V以及關(guān)關(guān)于起始適當(dāng)當(dāng)治療方案選選擇的大規(guī)模模研究結(jié)果某類抗生素可可能促進對其其他種類抗生生素的耐藥:選擇減少耐藥藥發(fā)生的抗生生素注意門診抗生生素治療對于于院內(nèi)抗生素素耐藥的影響響在適當(dāng)情況下下選擇聯(lián)合治治療.KollefMH.Drugs2003;63;2157-2168.KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.最初經(jīng)驗性抗抗菌治療不足足VAP/NP的病原體金黃色葡萄球球菌(MRSA10%-63%)綠膿桿菌(55%-？)不動桿菌(50%-？？)適當(dāng)抗生素治治療的重要問問題藥物動力學(xué)/藥效學(xué)藥物穿透性聯(lián)合治療的作作用當(dāng)?shù)啬退幠Ｊ绞降闹匾躁P(guān)于抗生素劑劑量PK/PD相相互關(guān)系劑量方案血清藥物濃度度vs.時時間吸收分布清除-代代謝-排排泄感染部部位的的藥物物濃度度vs.時時間組織和和其他他體液液中的的藥物物濃度度vs.時時間藥物動動力學(xué)學(xué)(PK)抗微生生物效效應(yīng)vs.時時間間藥理學(xué)學(xué)或毒毒理學(xué)學(xué)作用用藥效學(xué)學(xué)(PD)AdaptedfromCraigWA.ClinInfectDis1998;26:1-12.這類抗抗生素素的劑劑量方方案目目標(biāo)是是獲得得藥物物的最最大濃濃度AUC和Cmax與MIC的的比值值是主主要的的PK/PD參參數(shù)濃度越越高，，殺菌菌速度度越快快、殺殺菌效效果越越廣泛泛療效持持續(xù)允允許大大劑量量用藥藥、延延長給給藥間間隔，，同時時保證證療效效關(guān)于抗抗生素素劑量量濃度依依賴殺殺菌作作用CraigWA.ClinInfectDis1998;26:1-12.舉例:氨基糖糖甙類類氟喹喏喏酮類類這類抗抗生素素的劑劑量方方案目目標(biāo)是是優(yōu)化化病原原體暴暴露于于抗生生素的的時間間在低倍倍MIC(4-5倍倍MIC)藥物物濃度度下就就可達達到最最大殺殺菌率率高于MIC時間間是主主要的的PK/PD參參數(shù)血清藥藥物濃濃度低低于MIC后不不久，，大部部分微微生物物就會會再生生長關(guān)于抗抗生素素劑量量時間依依賴殺殺菌作作用舉例:?-內(nèi)內(nèi)酰胺胺(青青霉素素,頭頭孢孢菌素素,氨氨曲曲南,碳碳青霉霉烯)萬古霉霉素CraigWA.ClinInfectDis1998;26:1-12.*所有有患者者機械械通氣氣時間間7天，，并在在研究究前接接受過過抗生生素治治療。。TrouilletJ-L.AmJRespirCritCareMed1998;157:531-539.重癥VAP患者者的聯(lián)聯(lián)合治治療明確當(dāng)當(dāng)?shù)乜箍股厮孛舾懈行郧榍闆r對對于優(yōu)優(yōu)化治治療是是至關(guān)關(guān)重要要的。。在下下面這這項單單中心心研究究中，，對亞亞胺培培南＋＋阿米米卡星星＋萬萬古霉霉素保保持敏敏感的的病原原體比比例最最高*050607080氨曲南＋阿米卡星＋萬古霉素哌拉西林-他佐巴坦＋阿米卡星＋萬古霉素頭孢他啶＋阿米卡星＋萬古霉素亞胺培南＋阿米卡星＋萬古霉素%敏感率90100抗生素素治療療與耐耐藥發(fā)生耐藥的比例(%)治療24hAUC/MIC比值所有患者環(huán)丙沙星治療-內(nèi)酰胺治療單藥治療<10014/17(82)12/14(86)2/3(67)單藥治療10017/84(20)4/44(9)13/40(31)聯(lián)合治療1001/27(4)0/16(0)1/27(4)ThomasJK,ForrestA,BhavnaniSM,etal.Pharmacodynamicevaluationoffactorsassociatedwiththedevelopmentofbacterialresistanceinacutelyillpatientsduringtherapy.AntimicrobAgentsChemother1998;42:521––7抗生素素聯(lián)合合治療療vs.單單藥治治療單藥治治療早發(fā)VAP既往未未應(yīng)用用抗生生素住院日日短較機械械通氣氣時間間更重重要免疫功功能近期長長期應(yīng)應(yīng)用糖糖皮質(zhì)質(zhì)激素素營養(yǎng)不不良COPD聯(lián)合治治療遲發(fā)VAPMV>7天天銅綠假假單胞胞菌不動桿桿菌腸桿菌菌克雷白白菌屬屬重癥HAP患者者的治治療建建議*MRSA所致致1.AmericanThoracicSociety.AJRCCM1996;153:1711-1725.2.WunderinkRGetal.Chest2003;1789-1797.HAP(重癥癥)1,2*氨基糖甙甙或環(huán)丙丙沙星+抗抗假單胞胞菌藥物物±抗MRSA的萬古古霉素或或linezolid(力奈唑烷烷)建議抗生素使使用原則則開始抗生生素治療療的決策策應(yīng)當(dāng)以以患者為為基礎(chǔ)且且具有治治療機構(gòu)構(gòu)的特異異性.起始抗抗生素素的選選擇應(yīng)應(yīng)當(dāng)避避免近近期使使用過過的藥藥物.RelloJetal.CritCareMed2003;31:2544-2551.SandiumengeAetal.IntensiveCareMed2003;29:876-83.慢性支支氣管管炎急急性發(fā)發(fā)作AECB病病原原學(xué)Sethietal.Chest2000;117:380s-385s80%感染20%非感染染細菌病病原體體40-50%病毒感感染30-40%非典型型致病病菌5-10%環(huán)境因因素服藥的的依從從性差差BacterialEtiologyofAECOPDH.influenzae49%S.pneumoniae19%Southard.AmJManagCare.1999;5:S677;AdamsSG&AnzuetoA.SeminRespirInfect.2000;15:234-237;ReynoldsHY.InMandellGL,BennettJE,DolinR,eds.PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases,5thed.Philadelphia,Pa:ChurchillLivingstone;2000:706.M.catarrhalis14%Other18%治療參參考老老年人人CAP免疫功功能低低下患患者的的肺部部感染染正常人人具有有物理理的和和化學(xué)學(xué)的屏屏障、、非特特異性性免疫疫和特特異性性免疫疫功能能以防防御各各種病病原體體的入入侵。。任何何影響響和損損傷這這些免免疫功功能的的因素素，皆皆可使使人易易于發(fā)發(fā)生感感染，，稱為免免疫缺缺陷者者感染染。免疫疫缺陷陷者有有原發(fā)發(fā)性(先天天性)和繼繼發(fā)性性(獲獲得性性)之之分，，獲得得性免免疫缺缺陷者者感染染，即即由創(chuàng)創(chuàng)傷、、異物物、營營養(yǎng)不不良、、腫瘤瘤、脾脾切除除、藥藥物和和某些些病原原體等等所致致免疫疫缺陷陷而產(chǎn)產(chǎn)生的的感染染。免疫缺缺陷者者感染染的定定義免疫缺陷者感感染的類型皮膚粘膜的完完整性受損創(chuàng)傷、燒傷、、各種導(dǎo)管放放置、心瓣膜膜置換術(shù)等皆皆可引起局部部防御屏障損損害，導(dǎo)致其其鄰近部位寄寄殖病原微生生物(如寄殖殖于皮膚的葡葡萄球菌屬)或醫(yī)院內(nèi)耐耐藥菌(如綠綠膿桿菌、大大腸桿菌)入入侵形成感染染。各種實體體瘤所致的空空腔器官阻塞塞也可損傷局局部防御功能能，使感染易易于發(fā)生，如如支氣管肺癌癌患者易致肺肺部感染。（一）細胞免疫缺陷陷淋巴瘤患者、、腫瘤病人接接受放療或化化療者，器官官移植及應(yīng)用用免疫抑制劑劑者等，亦包包括結(jié)核、獲獲得性免疫缺缺陷綜合癥(AIDS)。免疫缺陷者感感染的類型（三）體液免疫缺陷陷免疫缺陷者感感染的類型（四）主要為免疫球球蛋白和補體體缺乏。體液液免疫缺陷者者因而易發(fā)生生肺炎球菌、、流感桿菌、、腦膜菌等所所致肺炎、腦腦膜炎以及某某些病毒感染染。感染已成為免免疫力低下患患者的一個首首要問題1，2感染是癌癥患患者最常見的的合并癥和主主要死亡原因因。60%～75%的白血病病病人或淋巴巴瘤患者和40%～50%的實體瘤瘤患者死亡原原因是感染。。病人血中粒細細胞數(shù)低于500/mm3者，感染的危危險明顯增高高?；加芯G膿桿菌菌膿毒癥中性性粒細胞低下下的病人能在在48小時內(nèi)內(nèi)死亡。參考文獻：1.湯釗猷主編，，現(xiàn)代腫瘤學(xué)學(xué).上海：上上海醫(yī)科大學(xué)學(xué)出版社出版版.第一版.2003：：438-444.2.SpencerRC.PublicHealthLaboratory.An8YearMicrobeBaseSurveyoftheEpidemiology,FrequencyandAntibioticSusceptibilityofPseudomonasAeruginosaHospitalIsolatesintheUnitedKingdom.JournalofAntimicrobialChemotherapy1996;37:295-301.GNB是引起起免疫力低下下患者的主要要致病菌之一一1，2目前引起腫瘤瘤病人感染的的主要病原菌菌是革蘭陰性性細菌，特別別是大腸桿菌菌、綠膿桿菌菌和克雷白桿桿菌，約占所所有病原微生生物的60%～80%。。在ICU病房房中，綠膿桿桿菌的發(fā)生率率可達29%，而患有敗敗血癥新生兒兒中達25%。參考文獻：1.湯釗猷主編，，現(xiàn)代腫瘤學(xué)學(xué).上海：上上海醫(yī)科大學(xué)學(xué)出版社出版版.第一版.2003：：438-444.2.SpencerRC.PublicHealthLaboratory.An8YearMicrobeBaseSurveyoftheEpidemiology,FrequencyandAntibioticSusceptibilityofPseudomonasAeruginosaHospitalIsolatesintheUnitedKingdom.JournalofAntimicrobialChemotherapy1996;37:295-301.免疫缺陷者出出現(xiàn)發(fā)熱，應(yīng)應(yīng)首先考慮感感染的可能免疫力低下患患者抗生素治治療的基本要要素3廣譜高效安全性高參考文獻：3.戴自英主編，，實用抗菌藥藥物學(xué).上海：上?？瓶茖W(xué)技術(shù)出版版社.第三版2000：98-101肺部真菌感染染肺部真菌感染染發(fā)病高危因因素惡性腫瘤（尤尤其是血液惡惡性腫瘤）靜脈插管放、化療廣譜抗生素的的長期應(yīng)用遷延的粒細胞胞減少期愛滋病器官移植不明原因的精精神或神志障障礙。應(yīng)用皮質(zhì)類固固醇激素（>1mg/kg/dx21d）糖尿病免疫功能低下下組織損傷或壞壞死全胃腸外營養(yǎng)養(yǎng)入住ICU≥≥4天機械通氣>48小時APACHE*II評評分>10腹部手術(shù)念珠菌定植≥≥2處念珠菌尿（>105/ml支氣管肺部真真菌的診斷確診：經(jīng)活體組織檢檢查證實有真菌侵入性性感染的組織織學(xué)證據(jù)。臨床診斷(1)原有肺肺部疾病,經(jīng)經(jīng)足量抗生素素或正規(guī)抗癆癆治療無效,病情惡化,尤其是長期期應(yīng)用激素、、廣譜抗生素素或免疫功能能低下者;(2)X線檢檢查出現(xiàn)新的的病灶,尤其其是彌漫性斑斑片或網(wǎng)格狀狀陰影,不能能用細菌性或或病毒性肺炎炎解釋;(3)經(jīng)支氣氣管封閉毛刷刷或支氣管肺肺泡灌洗培養(yǎng)養(yǎng)到真菌(1)+(3)或(2)+(3)可臨床診斷（肺部真菌病病亦見于無基基礎(chǔ)疾病的健健康人,如肺肺曲霉?。┛赡芨腥境霈F(xiàn)器官功能能障礙，并發(fā)現(xiàn)有真菌菌定殖的證據(jù)據(jù)（例如：在痰痰液、尿液、、膽汁等培養(yǎng)養(yǎng)時）醫(yī)師需要根據(jù)據(jù)患者臨床表表現(xiàn)對可能發(fā)發(fā)生的真菌感感染進行抗真真菌治療。RobertK.CraigW.etal..Double-blindplacebo-controlledtrialoffluconazoletopreventcandidalinfectionsincriticallyillsurgicalpatients.ANNALSOFSURGERYVol233No.4.April2001.P:542-547.菌名株株數(shù)％％白念珠菌228 61熱帶念珠菌7921光滑念珠菌226近平滑念珠菌菌216季也蒙念珠菌菌 72克柔念珠菌51其它123Jul1998-May2000中國國前6位的酵酵母菌開始經(jīng)驗性治治療的條件1、具備有發(fā)發(fā)生真菌感染染的危險因素素2、具備臨床床表現(xiàn)、體征征3、具備真菌菌定殖的證據(jù)據(jù)4、達到早期期經(jīng)驗性治療療的標(biāo)準經(jīng)驗性治療的的合理性1、念珠菌在在高危病人中中發(fā)病率高2、定殖在預(yù)預(yù)測侵襲性感感染方面很重重要3、真菌菌感染的的診斷（（確診））有一定定困難4、延遲遲治療可可明顯增增加死亡亡率5、經(jīng)驗驗性應(yīng)用用的抗真真菌藥物物（氟康康唑）安全性相相對較高高ICU患患者開始始抗真菌菌治療的的臨床標(biāo)標(biāo)準抗細菌治治療無反反應(yīng)MOF或或DIC、發(fā)熱熱或低體體溫或不不明原因因的持續(xù)續(xù)低血壓壓對容量量復(fù)蘇無無反應(yīng)高危病人人同時在在≥2個部位位、2次次以上找找到真菌菌、菌絲絲血、無菌菌體液培培養(yǎng)真菌菌陽性高危病人人發(fā)現(xiàn)眼眼內(nèi)炎（（眼底有有白色毛毛狀滲出出物白念念病人發(fā)發(fā)生率9-22%）（二）抗抗真菌藥藥物的應(yīng)應(yīng)用目前高效效且使用用安全的的抗真茵茵藥仍缺缺乏。兩性霉素素B仍為為最有效效藥物，，然毒性性亦大；；氟胞嘧啶啶較其毒毒性低，，但抗真真菌譜較較窄，且且真菌易易對其產(chǎn)產(chǎn)生耐藥藥性，故故常需與與兩性霉霉素B聯(lián)聯(lián)合治療療深部真真菌病。。吡咯類抗抗真菌藥藥近年來來進展較較為迅速速，除口口服制劑劑外，尚尚有注射射用藥,如新新品種氟氟康唑等等具有較較廣的抗抗菌譜，，臨床應(yīng)應(yīng)用較沿沿用品種種酮康唑唑等安全全性提高高，但其其抗菌活活性較兩兩性霉素素B明明顯為低低，因此此繼續(xù)開開發(fā)高效效、低毒毒的抗真真菌藥仍仍是今后后的努力力方向。。近年來制制成的兩兩性霉素素B脂脂質(zhì)體既既保留了了高度抗抗菌活性性，又降降低了毒毒性，是是一類有有臨床發(fā)發(fā)展前途途的抗真真菌藥新新制劑。。兩性霉素素B兩性霉素素B（AmphotericinB））屬多多烯類抗抗生素，，包括A和B兩兩組分分。B組組分有抗抗菌活性性，即即為目前前臨床上上所用者者。兩性性霉素B幾乎對對所有有真菌均均有抗菌菌活性。。對本品呈呈現(xiàn)敏感感的真菌菌有新形隱球球菌、皮皮炎芽生生菌、組組織胞漿漿菌屬、、球抱子子菌屬、、孢子絲絲菌屬、、念珠菌菌屬等，部分分曲菌屬屬對本品品耐藥；；皮膚和和毛發(fā)癬癬菌則大大多呈呈現(xiàn)耐藥藥；作用機制制為與真真菌細胞胞膜上的的甾醇結(jié)結(jié)合，損損傷膜的的通透性性。副作用:腎腎毒性明明顯，其其他不良良應(yīng)有低低血鉀、、肝壞死死、心室室顫動和和寒戰(zhàn)高高熱、惡惡心嘔吐吐等。。為提高兩兩性霉素素B的抗抗真菌作作用及減減少毒副副作用。。近年來來有了3種含脂脂類兩性性霉素B供臨床床使用：：①兩性霉霉素B脂脂質(zhì)體劑劑型，是是用脂質(zhì)質(zhì)體將兩兩性霉素素B包裹裹而成②兩性霉霉素B含含脂復(fù)合合物，是是脂類與與兩性霉霉素B交交織而成成；③兩性霉霉素B膠膠體分散散劑，是是用硫酸酸膽固醇醇與等量量的兩性性霉素B制備而而成。（三）吡吡咯類抗抗真菌藥藥包括咪唑組（（imidazoles）和三唑組（（trizoles））咪唑組常用的有有酮康唑唑（Ketoconazole）、、克霉唑唑（Clotrimazole）、、咪康唑唑（Miconazole））和益康康唑（Enconazole），后后三種口口服吸收收差，主主要作局局部用藥藥。三唑組有氟康唑唑（Fluconazole)和伊伊曲康唑唑（Itraconazole)。。吡咯類抗抗真菌藥藥具有有廣譜抗抗真菌作作用，對對深、淺淺部真菌菌感染均均具有抗抗真菌活活性，其其作用機機制為直直接損傷傷真菌的的細胞膜膜，改變變其通透透性而使使真菌死死亡。伊曲康唑唑（Itraconazole)屬廣譜抗抗真菌藥藥，對淺淺部、深深部真菌菌感染的的病原菌菌均有抗抗菌作用用。伊曲康唑唑為高度度脂溶性性化合物物，與食食物同服服可增加加藥物吸吸收。腎腎功能不不全時對對藥物代代謝無明明顯影響響，血液液和腹膜膜透析不不能清除除該藥。。伊曲康唑唑治療地地區(qū)流行行性真菌菌病，如如芽生菌菌病、組組織胞漿漿菌病、、球孢子子菌病等等（不包包括感染染重危危者及病病變累及及腦膜者者）具有有良好療療效，其其有效率率可達80％以以上。治治療上述述感染的的劑量量為每日日200～400mg，療程程需長至